Pathologie

H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.) Pathologie Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus

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Herausgegeben von G. Klöppel · H. H. Kreipe · W. Remmele

Pathologie Begründet von W. Remmele Dritte Auflage

Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus Bandherausgeber H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe

Werkherausgeber

Bandherausgeber

Prof. em. Dr. Günter Klöppel Institut für Pathologie Konsultationszentrum für Pankreasund endokrine Tumore Technische Universität München München [email protected]

Prof. Dr. Hans Konrad Müller-Hermelink Pathologisches Institut Universität Würzburg Würzburg [email protected]

Prof. Dr. Hans H. Kreipe Institut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Hannover [email protected]

Prof. Dr. Hans H. Kreipe Institut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Hannover [email protected]

Prof. Dr. Wolfgang Remmele ehem. Direktor des Instituts für Pathologie Kliniken der Landeshauptstadt Wiesbaden [email protected]

ISBN  978-3-540-85183-7 ISBN  978-3-540-85184-4 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4 Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Springer Ursprünglich erschienen in 7 Bänden © Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung des Verlags. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Bearbeitungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Der Verlag, die Autoren und die Herausgeber gehen davon aus, dass die Angaben und Informationen in diesem Werk zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vollständig und korrekt sind. Weder der Verlag noch die Autoren oder die Herausgeber übernehmen, ausdrücklich oder implizit, Gewähr für den Inhalt des Werkes, etwaige Fehler oder Äußerungen. Umschlaggestaltung: deblik, Berlin Springer ist ein Imprint der eingetragenen Gesellschaft Springer-Verlag GmbH, DE und ist ein Teil von Springer Nature. Die Anschrift der Gesellschaft ist: Heidelberger Platz 3, 14197 Berlin, Germany

Vorwort der Band- und Werkherausgeber

Der vorliegende Band ist mehr als 30 Jahre nach Erscheinen der 1.  Auflage der „Pathologie“ ein völlig neu gestalteter Ansatz, das große Gebiet der Hämatopathologie umfassend zu behandeln. In den Zeiten des Umbruchs von der etablierten Kiel-Klassifikation zu den darauffolgenden WHO-Klassifikationen war es in der Mitte der 90er-Jahre des letzten Jahrhunderts nicht möglich gewesen, bei Erscheinen der 2.  Auflage die Pathologie der Hämatopoiese und des lymphatischen Systems in allen Facetten darzustellen. So war es, nachdem Kontroversen unter neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen sich klären und auflösen ließen, für die 3. Auflage eine Chance und ein Auftrag, das gesamte Gebiet wissenschaftlich und diagnostisch aktuell zu erfassen. Hierfür mussten die Grenzen der traditionellen Or­ ganpathologie als grundsätzliches Ordnungsprinzip in mehrfacher Hinsicht überschritten werden. E ­ inerseits betrifft die diagnostische Hämatopathologie nicht nur die anatomischen Bildungs- und Reaktionsorte des hämatopoetischen und lymphatischen Systems, sondern alle Organe und Gewebe, in denen hämatoonkologische Erkrankungen und ihre Vorläuferläsionen als organdefinierte Primärmanifestationen auftreten und von generalisierten Spätstadien abzugrenzen sind. Andererseits machen gemeinsame ätiologische Faktoren, wie Immundefekte und besondere Verläufe viraler Infektionen und deren gewebliche Manifestationen, eine stärker organübergreifende Darstellung der Pathologie notwendig als dies üblicherweise bei Texten, die sich ganz an der Organpathologie orientieren, erfolgt. Diesen Gesichtspunkten wurde dadurch Rechnung getragen, dass neben den zentral behandelten Veränderungen der Ursprungsorgane des hämatopoietischen und lymphatischen Systems die meist weniger zentral gesehenen Erkrankungen der Gewebe des mukosaassoziierten Immunsystems sowie ferner alle speziellen hämatopathologischen Organmanifestationen kapitelweise aufgenommen und in aktueller Form dargestellt wurden. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde die hämatopathologische Diagnostik durch die Einführung neuer morphologisch basierter Techniken, wie der Immunhistochemie, der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) sowie der molekularpathologisch-bioche-

mischen Gewebeanalytik, revolutioniert. Die Hämatopathologie wurde so der Wegbereiter für die heute allgemeine Entwicklung in der Pathologie, Grundlagenforschung, genetisch-biologische Konzepte der Krebsentstehung und neue Techniken miteinander zu vereinen. Damit wird eine therapeutisch relevante und individuelle Diagnostik realisiert, in der es darauf ankommt, morphologische, immunphänotypische, genetische und klinische Befunde miteinander abzustimmen. Dieser Prozess ist nicht abgeschlossen und muss als evolutionäres Konzept und kontinuierliche Verpflichtung verstanden werden. In diesem Sinne wurden die einzelnen Komponenten der Diagnostik für alle neoplastischen Krankheiten gegliedert aufgeführt und mit den wichtigsten Fakten zur Pathogenese und Prognose verbunden. Grundsätzliche Technologien für die Gewebeaufarbeitung und -analytik wurden aufgenommen, stellen aber lediglich eine Minimalanforderung derzeit national und international empfohlener und bewährter Verfahren dar. Von grosser Bedeutung für die pathologische Beurteilung ist die Kenntnis des klinischen Befunds, da jede Diagnose einer Entität implizit eine Vorstellung über die Klinik und den Krankheitsverlauf enthält, um sie mit der realen Situation des Einzelpatienten zu korrelieren. Auch für den Kliniker sind genügende Grundkenntnisse zum pathologischen Entscheidungsprozess relevant und zu fordern, damit bei Inkongruenzen im Einzelfall im Tumorboard Hämatoonkologen und Pathologen gemeinsam die richtige Entscheidung treffen können und die für den Patienten optimale Therapieempfehlung festlegen. Dieses Buch richtet sich daher sowohl an Pathologen als auch an Kliniker mit dem Versuch, die Grundlagen für diese verantwortliche Interaktion zu definieren. Dieser Band enthält in seinen 40 Kapiteln, grundsätzlich der Organisation des Gesamtwerks verpflichtet, eine nach Organen bzw. Organsystemen gegliederte Darstellung der Krankheitsentitäten. Inhaltliche Schwerpunkte betreffen die reaktiv entzündlichen, infektiösen und immunologischen Erkrankungen, die tumorartigen und die malignen hämatologischen Erkrankungen des myeloischen, lymphatischen, histiozytären und von den

VI

Vorwort der Band- und Werkherausgeber

dendritischen Zellen abgeleiteten Systems und die nichthämatologischen Erkrankungen der behandelten hämatologischen Organe (Knochenmark, Milz, Lymphknoten, extranodales lymphatisches System und Thymus). Durch die janusartige Bivalenz vieler lymphatischer Infiltrate entweder als Manifestation einer systemischen Grundkrankheit oder eines lokalen Prozesses lässt sich eine gewisse Redundanz nicht vermeiden und ist auch erwünscht. Dennoch wurde auch der in der neuen WHO-Klassifikation festgelegten Systematik Rechnung getragen: Alle myeloproliferativen Erkrankungen und Plasmozytome wurden beim Knochenmark behandelt, die Systematik der malignen Lymphome findet sich im Lymphknotenkapitel, im Thymuskapitel findet sich eine Gesamtdarstellung der epithelialen Thymustumoren, während in den Kapiteln zur Milz, zu den übrigen extranodalen Organen und auch zum Thymus die für den jeweiligen Ort spezifischen lymphoproliferativen Erkrankungen und deren Differenzialdiagnose abgehandelt werden. Den EBV-assoziierten Erkrankungen wurde wegen der besonderen Bedeutung und der Vielfalt der morphologischen Manifestationen ein besonderes Kapitel zugewiesen. Die Darstellung der vielen neuen oder neu definierten Krankheitsentitäten umfassend literaturmäßig abzubilden, ist nicht möglich. Die zitierte Literatur wurde daher auf die wichtigsten Originalarbeiten und weiterführende Übersichten aus den letzten Jahren beschränkt, wobei sich darin auch eine Fokussierung der persönlichen Erfahrungen und Schwerpunkte der jeweiligen Autoren wiederspiegelt. Die Möglichkeit über PubMed rasch und aktuell die Literatur zu fast jeder Fragestellung zu erfas-

 

sen, mag für den Leser das Fehlen langer und im Detail dann doch veralteter Literaturlisten ersetzen. Bezüglich der Ausstattung des Bandes mit Abbildungen sind wir dem Springer Verlag dankbar, dass keine Einschränkungen gemacht wurden. So stand es allen Autoren offen, ihre besten und aussagekräftigsten Abbildungen sowie die Darstellung wichtiger molekularpathologischer Befunde in die Gestaltung der Artikel aufzunehmen. Dieser Band hat eine lange Entstehungsgeschichte, ist jedoch letztlich das Ergebnis eines vor 4 Jahren konzipierten inhaltlichen Neuanfangs. Dass es gelungen ist, alle Kapitel rechtzeitig fertigzustellen, beruht auf der großen Disziplin und dem immensen Einsatz aller Autoren. Hierfür und für das Engagement sowie die Begeisterung, mit der sich alle an dieses Werk machten, sagen die Band- und Werkherausgeber herzlichen Dank. Mit besonderer Anerkennung und großer Dankbarkeit würdigen wir den Einsatz, die Hilfsbereitschaft und professionelle Großzügigkeit sowie die Kompetenz, mit der Frau Martha Berg, Frau Silvia Feuchter und Frau Gabriele Schröder die Entstehung begleitet haben. Die Band- und Werkherausgeber, zusammen mit allen Autorinnen und Autoren hoffen, dass dieses in seiner Vollständigkeit einmalige Werk gelungen ist und einen festen Platz für die tägliche Diagnostik und Differenzialdiagnostik erhält. Würzburg Hannover Wiesbaden München

H. K. Müller-Hermelink H. H. Kreipe W. Remmele G. Klöppel

Infotext

Der vorliegende Band „Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus“ ist mehr als 30 Jahre nach Erschei­ nen der 1.  Auflage inhaltlich und strukturell völlig neu gestaltet worden. Er enthält nicht nur die diagnostische Hämatopathologie der anatomischen Bildungs- und Reaktionsorte des hämatopoetischen und lymphatischen Systems, sondern berücksichtigt auch alle Organe mit speziellen hämatopathologischen Erkrankungen wie bei­ spielsweise die Lymphome in den Geweben des Mukosa-­ assoziierten Immunsystems. Eine Betonung erfährt auch die Darstellung von Erkrankungen, die auf organüber-

greifenden gemeinsamen Faktoren beruhen, z. B. der Infektionen. Schließlich werden beim Thymus auch alle epithelialen Tumoren und nichtlymphatischen Erkrankungen diskutiert. Dieses Buch richtet sich an Pathologen und Kliniker mit dem Versuch, die diagnostischen Grundlagen eines zielgerichteten therapeutischen Vorgehens für die reale Situation des Einzelpatienten zu definieren. Die Herausgeber hoffen, dass der vorliegende Band diesem Anspruch gerecht wird.

Kurzbiografien der Band-Herausgeber

Hans Konrad Müller-Hermelink, Prof. Dr. Dr. h.c., ist Facharzt für Pathologie und Seniorprofessor für Pathologie der Universität Würzburg. Seine Ausbildung und der Beginn seiner wissenschaftlichen Karriere erfolgten am Institut für Pathologie der Universität Kiel unter Prof. Dr. Dres. h.c. K. Lennert. Von 1985 bis 2009 war er über 24  Jahre Direktor des Pathologischen Instituts der Universität Würzburg und entwickelte die Konsultationszentren für Lymphknotenpathologie als Referenzzentren für multizentrische klinische Therapiestudien und diagnostische Unterstützung für Pathologen im In- und Ausland. Seine wissenschaftlichen Arbeiten befassen sich mit der Klassifikation und Pathogenese von malignen Lymphomen und Thymustumoren, wobei er an der Entwicklung und internationalen Absicherung der WHO-Klassifikation dieser Tumoren wesentlichen Anteil hat. Nach seiner Emeritierung war er als „Wissenschaftsdirektor“ der medizinischen Fakultäten der Universitäten Kiel und Lübeck tätig und führte als Seniorprofessor für Pathologie seine diagnostischen und wissenschaftlichen Arbeiten fort. Hans Konrad MüllerHermelink hat zahlreiche Preise und Ehrungen erfahren, ist Mitglied der Deutschen Akademie der Wissenschaften Leopoldina und war lange Jahre Obmann der Sektion Pathologie und Rechtsmedizin sowie Sprecher der Klasse III der Akademie.

Hans  H. Kreipe, Prof. Dr., ist Facharzt für Pathologie und Direktor des Instituts für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover. Bereits in seiner Habilitation im Kieler Institut zum Thema „Histopathologie und Molekulare Pathologie chronischer myeloproliferativer Erkrankungen“ beschäftigte er sich wissenschaftlich mit der Pathologie des Knochenmarks und leitet seit 1998 in Hannover ein Referenzzentrum für Knochenmarkdiagnostik. Das Referenzzentrum betreut mehrere große klinische Studien insbesondere zu myeloproliferativen Neoplasien und myelodysplastischen Syndromen und bringt dabei seine morphologische und molekulare Expertise ein. Zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten sind daraus hervorgegangen. Professor Kreipe ist Mitglied der European Bone Marrow Working Group und war lange deren Präsident. Ferner ist er Co-Editor von wissenschaftlichen Journalen wie Annals of Hematology und Virchows Archiv.

Inhalt

I

Knochenmark

1 Untersuchungsmethoden des Knochenmarksund Physiologie der Blutbildung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  3 H. H. Kreipe

9 Plasmazellneoplasien  .. . . . . . . . . . . . . . . . . .  177 F. Fend 10 Metastasen  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  195 H. H. Kreipe

2

Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  11 H. H. Kreipe

11 Kindliche Knochenmarkerkrankungen  .. .  199 S. Gattenlöhner

3

Veränderungen des gesamten Knochenmarks und Stromas  .. . . . . . . . . . . .  33 H. H. Kreipe

II

4

Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoese mit erhaltener Ausreifung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  47 H. H. Kreipe

5

Histiozytäre Neoplasien  . . . . . . . . . . . . . . . . .  89 H. H. Kreipe

6 Mastozytosen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  95 H. P. Horny, K. Sotlar, A. Reiter, P. Valent 7

Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoesemit Ausreifungsverlust  . . .  115 H. H. Kreipe

8

Lymphatische Neoplasienund ihre Manifestation im Knochenmark  . . . . . . . .  141 H. H. Kreipe

Diagnostisches Vorgehen bei lymphatischen Gewebsveränderungen

12 Diagnostische Strategien, Immunhistochemieund molekulare Diagnostik lymphatischer Gewebe  . . . . . .  227 G. Ott, J. Han J. M. van Krieken

III Milz 13 Funktionelle Anatomie, allgemeine Pathologieund Mitbeteiligung der Milz bei Erkrankungen anderer Organe  .. . . . .  237 J. Diebold, T. Rüdiger, A. Marx, H. K. Müller-Hermelink 14 Reaktive, infektiöse und immunologisch bedingte Läsionen der Milz  . . . . . . . . . . . . .  299 J. Diebold, T. Rüdiger, A.Marx, H. K. Müller-Hermelink 15 Tumoren und tumorartige Erkrankungen der Milz  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  337 J. Diebold, T. Rüdiger, A.Marx, H. K. Müller-Hermelink

XII

Inhalt

IV Lymphknoten 16 Funktionelle Anatomie und Grundmuster reaktiver Lymphknotenveränderungen  . . . . . . . . . . .  379 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

 

26 Maligne Lymphome bei Kindern und Adoleszenten– Besonderheiten und Differenzialdiagnose  . . . . . . . . . . . . . . .  703 W. Klapper, I. Oschlies

17 Infektiöse Lymphadenitis  .. . . . . . . . . . . . . .  413 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

27 Herpesvirus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und maligne Lymphome  .. . . . . . . . . . . . . . .  717 I. Anagnostopoulos, L. Quintanilla de Fend

18 Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien  . . . . . . . . . . . . . . .  459 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

28 Nichtlymphatische Tumoren des Lymphknotens  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  793 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

19 Tumorartige Lymphadenopathien  . . . . . .  481 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

29 Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor  . . . . . . . . .  817 C. Röcken

20 Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  495 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

VI Extranodale Lymphome und lymphoproliferative Erkrankungen

21 Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  507 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

30 Lymphoproliferative Erkrankungender Mundhöhle und des Waldeyer Rachenrings  . . . . . . . . .  833 K. Jöhrens

V Lymphknotentumoren und lymphoproliferative Erkrankungen

31 Lymphome des Zentralnervensystems  .. .  851 M. Deckert

22 Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  523 G. Ott 23 Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  601 A. Rosenwald, M. Rudelius 24 Hodgkin-Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  625 S. Hartmann, M.-L. Hansmann 25 Periphere T- und NK-Zell Lymphome  . . .  651 H. K. Müller-Hermelink, Q. Yang, E. Geissinger

32 Lymphoproliferative Erkrankungen der Speicheldrüsen, okulären Adnexe und Tränendrüsen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  861 S. Ihrler 33 Nasale Lymphome  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  871 I. Anagnostopoulos 34 Lymphome und lymphoproliferative Erkrankungender Lunge  . . . . . . . . . . . . . . .  881 P. Möller, G. Ott 35 Lymphproliferative Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  891 A. Chott

 

36 Lymphoproliferative Erkrankungen der Niereund ableitenden Harnwege  .. . .  929 M. van den Brand, J. H. J. M. van Krieken 37 Lymphoproliferative Erkrankungendes weiblichen und männlichen Genitaltrakts sowie der Mamma  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  939 M. van den Brand, J. H. J. M. van Krieken, H. H. Kreipe 38 Kutane lymphoproliferative und hämatopoietische Erkrankungen  . . .  963 W. Kempf, E. Geissinger

Inhalt

VII Thymus und Mediastinum 39 Thymus  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  993 P. Ströbel, A. Marx 40 Maligne Lymphome des Thymus und des Mediastinums  . . . . . . . . . . . . . . . .  1083 P. Möller

Sachverzeichnis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  1083

XIII

Herausgeber- und Autorenverzeichnis

Werk-Herausgeber

Prof. em. Dr. Günter Klöppel Institut für Pathologie Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Konsultationszentrum für Pankreasund endokrine Tumoren Ismaninger Str. 22 81675 München [email protected] Prof. Dr. Hans H. Kreipe Institut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover [email protected] Prof. Dr. Wolfgang Remmele ehem. Direktor des Instituts für Pathologie Kliniken der Landeshauptstadt Ludwig-Erhard-Str. 100 65199 Wiesbaden [email protected]

Band-Herausgeber

Prof. Dr. Dr. h.c. Hans Konrad Müller-Hermelink Pathologisches Institut der Universität Würzburg Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg [email protected] Prof. Dr. Hans H. Kreipe Institut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover [email protected]

Autoren

Prof. Dr. Ioannis Anagnostopoulos Institut für Pathologie Charité Universitätsmedizin Berlin Charitéplatz 1 10117 Berlin [email protected] Univ. Prof. Dr. Andreas Chott Institut für Pathologie und Mikrobiologie Wilhelminenspital der Stadt Wien, Pavillon 31 Montleartstraße 37 1160 Wien, Österreich [email protected] Prof. Dr. Martina Deckert Institut für Neuropathologie Universitätsklinikum Köln Kerpener Str. 62 50937 Köln [email protected]

XVI

Herausgeber- und Autorenverzeichnis

Prof. Jacques Diebold 16, Rue de la Glaçière 75013 Paris, France [email protected] Prof. Dr. Falko Fend Institut für Pathologie und Neuropathologie Eberhard-Karls-Universität Tübingen Liebermeisterstr. 8 72076 Tübingen [email protected] Prof. Dr. Stefan Gattenlöhner Institut für Pathologie Universitätsklinikum Gießen und Marburg Langhansstr. 10 35392 Gießen [email protected] Prof. Dr. Eva Geissinger Pathologisches Institut der Universität Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg [email protected] Prof. Dr. Dr. h.c. Martin-Leo Hansmann Dr. Senckenbergisches Institut für Pathologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt [email protected] Prof. Dr. Sylvia Hartmann Dr. Senckenbergisches Institut für Pathologie Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt [email protected] Prof. Dr. Hans-Peter Horny Referenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in München Pathologisches Institut der Universität München Ludwig-Maximilian-Universität Thalkirchnerstr. 36 80337 München [email protected] Prof. Dr. Stephan Ihrler Labor für Dermatohistologie und Oralpathologie Bayerstr. 69 80335 München [email protected]

 

Priv.-Doz. Dr. Korinna Jöhrens Institut für Pathologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Schubertstraße 15 01307 Dresden [email protected] Prof. Dr. Werner Kempf Kempf und Pfaltz Histologische Diagnostik Affolternstr. 56 CH-8050 Zürich Dermatologische Klinik Universitätsspital Zürich CH-8091 Zürich [email protected] Prof. Dr. Wolfram Klapper Sektion für Hämatopathologie Universitätsklinikum Kiel Arnold-Heller-Str. 3, Haus 14 24105 Kiel [email protected] Prof. Dr. Hans H. Kreipe Institut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover [email protected] Prof. Dr. Alexander Marx Institut für Pathologie Universitätsmedizin Mannheim der Universität Heidelberg Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68135 Mannheim [email protected] Prof. Dr. Peter Möller Institut für Pathologie Universitätsklinikum Ulm Albert-Einstein-Allee 23 89070 Ulm [email protected] Prof. Dr. Dr. h.c. Hans Konrad Müller-Hermelink Pathologisches Institut der Universität Würzburg Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg [email protected]

 

Herausgeber- und Autorenverzeichnis

Priv.-Doz. Dr. Ilske Oschlies Sektion für Hämatopathologie Universitätsklinikum Kiel Arnold-Heller-Str. 3, Haus 14 24105 Kiel [email protected]

Prof. Dr. Thomas Rüdiger Institut für Pathologie Städt. Klinikum Karlsruhe Moltkestr. 90 76133 Karlsruhe [email protected]

Prof. Dr. German Ott Institut für Klinische Pathologie Robert-Bosch-Krankenhaus Auerbachstr. 110 70376 Stuttgart [email protected]

Prof. Dr. Karl Sotlar Referenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in Salzburg Universitätsinstitut für Pathologie der PMU Uniklinikum Salzburg, Landeskrankenhaus Müllner Hauptstr. 48 5020 Salzburg, Österreich [email protected]

Prof. Dr. Leticia Quintanilla de Fend Institut für Pathologie und Neuropathologie Abteilung Allgemeine Pathologie Eberhard-Karls-Universität Tübingen Liebermeisterstr. 8 72076 Tübingen [email protected] Prof. Dr. Andreas Reiter Referenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in Mannheim III. Medizinische Klinik, Hämatologie und Onkologie Universitätsmedizin Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68167 Mannheim [email protected] Prof. Dr. Christoph Röcken Institut für Pathologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Christian-Albrechts-Universität Kiel Arnold-Heller-Str. 3/14 24105 Kiel [email protected] Prof. Dr. Andreas Rosenwald Pathologisches Institut der Universität Würzburg Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg [email protected] Prof. Dr. Martina Rudelius Pathologisches Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München Thalkirchner Str. 36 80337 München

Prof. Dr. Philipp Ströbel Institut für Pathologie Universitätsmedizin Göttingen Robert-Koch-Str. 40 37075 Göttingen [email protected] Prof. Dr. Peter Valent Referenzzentren für Mastozytose im „European Competence Network for Mastocytosis“ (ECNM) in Wien Medizinische Universität Wien Klinik I für Innere Medizin Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien, Österreich [email protected] Dr. Michiel van den Brand Radboud University Medical Center Department of Pathology Geert Grooteplein Zuid 10 6525 GA Nijmegen, Niederlande [email protected] Prof. Dr. J. Han J.M. van Krieken Radboud University Medical Center Department of Pathology Geert Grooteplein Zuid 10 6525 GA Nijmegen, Niederlande [email protected] Dr. Qunpei Yang Pathologisches Institut der Universität Würzburg Josef-Schneider-Str. 2 97080 Würzburg [email protected]

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Abkürzungsverzeichnis

AA AA-Amyloid ABC Aktivierter B-Zellen-Typ (des DLBCL) AC Atypisches Karzinoid AChR Acetylcholin-Rezeptor ADA Adenosin-Deaminase AFIP Armed Forces Institute of Pathology AIDS Aquired immune deficiency syndrome AILT Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (auch AILD, AITL) AIN Autoimmune Neutropenie AIRE Autoimmunes Regulatorgen AL Leichtkettenamyloid ALCL Anaplastisch-großzelliges Lymphom ALK Anaplastic lymphoma kinase ALL Akute lymphatische Leukämie ALPS Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom AML Akute myeloische Leukämie ANCA Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies APC Antigenpräsentierzellen APMF Akute Panmyelose mit Myelofibrose APECED Autoimmune Polyendrokrinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie ART Antiretrovirale Therapie ASM Aggressive systemische Mastozytose AT Ataxia teleangiectasia ATLL Adulte T-Zellen-Leukämie/-Lymphom ATRA Retinoläure (All-Trans Retinoic Acid) BCG Bacillus Calmette-Guèrin BCR-ABL Reziproke ABL-BCR-Genfusion (Philadelphia-Chromosom) BNPDV Blastäre Neoplasie plasmozytoider dendritischer Vorläuferzellen BRCA Breast-Cancer-Gen BZR B-Zell-Rezeptor (auch BCR) CALLA CAT CD CDA CEL

Common ALL-Antigen Kongenitale amegakaryozytäre Thrombozytopenie Cluster definition of differentiation Kongenitale dyserythropoietische Anämie Chronische Eosinophilenleukämie

CGD CHIP

Chronische kindliche Granulomatose Klonale Hämatopoiese mit unbestimmtem Potenzial cHL Klassisches Hodgkin-Lymphom CHS Chediak-Higashi-Syndrom CLL Chronische lymphatische Leukämie CMPE Chronische myeloproliferative Erkrankungen (auch CME) CML Chronische myeloische Leukämie CMV Zytomegalievirus (auch ZMV) CMML Chronische myelomonozytäre Leukämie CNL Chronische Neutrophilenleukämie CSF Koloniestimulierender Faktor CSF Liquor cerebrospinalis CSR Class switch recombination (Immun­ globulingene) CT Computertomografie CTCL Kutane T-Zell-Lymphome CUP Karzinom mit unbekanntem Primärtumor CVID Common variable immunodeficiency DBA Diamond-Blackfan-Anämie DC Dyskeratosis congenita DLBCL Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (auch DGZBL) DNA Desoxyribonukleinsäure EATZL Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom EBV Epstein-Barr-Virus EBER Ebstein-Barr encoding small RNA EBNA Ebstein-Barr nuclear antigen EDTA Ethylen-Di-Amin-Tetraacetat EMA Epitheliales Membranantigen EMP Extramedulläres Plasmozytom ET Essenzielle Thrombozythämie FA Fanconi-Anämie FAB Französisch-Amerikanisch-Britische Klassifikation FACS Fluorescence activated cell sorting FDC Follikuläre dendritische Zellen (auch FDZ) FFPE Formalinfixiertes, Paraffin-eingebettetes Gewebe

XX

Abkürzungsverzeichnis

FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung FL Follikuläres Lymphom FCL Primäres kutanes Keimzentrumszellen­ lymphom FLIS Follikuläres In-situ-Lymphom FTL Follikuläres T-Zell-Lymphom GS Griscelli-Syndrom GCB Keimzentrumstyp (des DLBCL) GEP Genexpressionsprofilierung GPOH Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie GSS Granulomatous slack skin (elastolytisches T-Zell-Lymphom) Hb Hämoglobin HCL Haarzellenleukämie (auch HZL) HE Hämatoxylin-Eosin-Färbung HELLP Präeklampsie (Hämolyse, erhöhte Leberwerte, Thrombozytopenie) HHV Humanes Herpesvirus HIV Humanes Immundefizienzvirus Hkt Hämatokrit HLH Hämophagozytische Lymphohistiozytose (auch HPS) HNPCC Heriditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom H.p. Helicobacter pylori HPS Hämophagozytisches Syndrom HRS Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen HSCT Hämatopoietische Stammzellentrans­ plantation HSTL Hepatosplenisches Lymphom HSV Herpes-simplex-Virus HUS Hämolytisch urämisches Syndrom ICDO

International Classification of Diseases for Oncology IGHV Variabler Anteil der ImmunglobulinSchwerkettengene IH Immunhistologie IgG4 RSD IgG4-related sclerotic disease IL Interleukin IPI Internationaler Prognostischer Index IPSID Immunoproliferative small intestinal disease IPSS International Prognostic Scoring System IPEX Immune Dysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal vererbt IRIS Immune reconstitution inflammatory syndrome ISFN In-situ-follikuläre Neoplasie ISM Indolente systemische Mastozytose ITAM Immunglobulin-ähnliches Tyrosin-­ Aktivierungsmotiv

 

ITIM ISS ITP

Immunglobulin-ähnliches Tyrosin-inhibitorisches Motiv Internationales Staging-System Immunologische thrombozytopenische Purpura

JAK Janus-Kinase JMML Juvenile myelomonozytäre Leukämie KIR Killer-inhibitorische Rezeptoren KM Knochenmark KZT Keimzelltumoren LA Lymphadenopathie LAD Leukozytenadhäsionsstörung LANA Late nuclear antigen (des HHV8) LBL Lymphoblastisches Lymphom LCA Leucocyte-common antigen LDH Laktatdehydrogenase LEL Lymphoepitheliale Läsion LESA Lymphoepitheliale Sialadenitis LELC Lymphoepithelioma-like carcinoma LFH Lymphofollikuläre Hyperplasie LGL Large granular lymphocyte LLL Lymphoma-like lesion LLMPP Lymphoma Leukemia Molecular Profiling Project LMP Latentes Membranprotein (des EBV) LOMG Late onset Myasthenia gravis LP Lymphocyte predominant Zelle (Tumorzelle des NLPHL) LPS Lipopolysaccharid LPL Lymphplasmozytisches Lymphom lyGr Lymphomatoide Granulomatose LyP Lymphomatoide Papulose MAIT Mukosaassoziierte intestinale T-Zellen MALT Mucosa-associated lymphoid tissue MAS Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom MBL Monoklonale B-Zell-Lymphozytose MCH Mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt (auch HBE) MCL Mantelzellenlymphom MCL Mastzellenleukämie MCN Muzinöse zystische Neoplasie (Pankreas) MCS Mastzellensarkom MCV Mittleres korpuskuläres Volumen MDS Myelodysplastisches Syndrom MDS/MPN Myelodysplastisch-myeloproliferative Neoplasie MEN Multiple endokrine Neoplasie MF Mycosis fungoides MG Myasthenia gravis MGUS Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz MHC Major histocompatibility complex

 

MM MML MNT MPT MPNST MOTT MPN MRD MRI MZL

Multiples Myelom (auch PZM – Plasmazellenmyelom) Myelomastozytäre Leukämie Mikronoduläres Thymom Metaplastisches Thymom Maligner peripherer Nervenscheidentumor Mycobacteria other than M. tuberculosis Myeloproliferative Neoplasie (auch MPS) Minimal residual disease Magnetic resonance imaging (auch MRT) Marginalzonenlymphom (auch MZoL)

NEC

Neuroendokrines Karzinom – schlecht differenzierte NEN NEN Neuroendokrine Neoplasie NET Neuroendokriner Tumor – gut differenzierte NEN NGS Next-generation-Sequenzierung NHL Non-Hodgkin-Lymphom NK Natürliche Killer-(Zellen) NK-CLP Chronische Lymphoproliferation der NK-Zellen NLPHL Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom NMZL Nodales Marginalzonenlymphom NOS Not otherwise specified (nicht weiter spezifiziert) NTM Non-tuberculous mycobacteria PAS Periodic-acid-Schiff-Färbung PAL Pyothorax-assoziiertes Lymphom PALS Periarterioläre Lymphozytenscheiden PAMP Pathogen activated molecular pattern PBL Plasmoblastisches Lymphom PCNSL Primäres Lymphom des Zentralnervensystems PDGF Platelet-derived growth factor PID Primäre Immundefekterkrankungen PLL Prolymphozytenleukämie PLEVA Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta PMBL Primäres mediastinales B-Zell-Lymphom PMF Primäre Myelofibrose PML Akute Promyelozytenleukämie PNH Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie POEMS Polyneuropathie, Organomegalie, Endrokrinopathie, M-Gradient, Hautver­ änderungen PR Pagetoide Retikulose PTGC Progressive Keimzentrumstransformation PTLD Posttransplantatlymphoproliferative Erkrankung PTCL Peripheres T-Zell-Lymphom PV Polycythaemia vera PVR Perivaskuläre Räume PZL Plasmazellenleukämie PZM Plasmazellmyelom

Abkürzungsverzeichnis

RA RAEB

Refraktäre Anämie Refraktäre Anämie mit Exzess von Blasten RARA Retinolsäure-Rezeptorgen RARS Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten RCC Refraktäre Zytopenie des Kindesalters SANT

Splenische angiomatoide noduläre Transformation SCID Severe combined immunodeficiency SCN Schwere kongenitale Neutropenie SDS Shwachman-Diamond-Syndrom SES Sezary-Syndrom SHM Somatische Hypermutation (Immuglobulingene) SLL Kleinzelliges lymphozytisches Lymphom SMA Smooth muscle actin (glattmuskuläres Aktin) SM Systemische Mastozytose SMZL Splenisches Marginalzonenlymphom SM-­AHNMD Systemische Mastozytose mit assoziierter klonaler Nicht-Mastzellen-Neoplasie (oder SM-AHN) SPTCL Subkutanes pannikulitisches T-ZellLymphom SSM Smoldering systemische Mastozytose SSW Schwangerschaftswoche STF Solitary fibrous tumor TAFRO

Thrombozytopenie, Aszites, Pleuraergüsse, Anämie, Myelofibrose, Nierenversagen, Organomegalie TAR Thrombozytopenie mit Radiusaplasie TC Typisches Karzinoid TCHRBL T-Zellen- und Histiozyten-reiches B-Zell-Lymphom TdT Terminale Desoxynucleotydiltransferase TEC Thymus-Epithelzellen TGF Transforming growth factor T-LGL T-Zell-Leukämie der großen granulierten T-Zellen TLR Toll-like Rezeptoren TNF Tumornekrosefaktor TNM Tumor‑, Lymphknoten‑, MetastasenKlassifikation TPL T-Prolymphozyten-Leukämie TRAJ J-Gen der α-Kette des T-Zell-Rezeptor TRAV Variabler Teil des T-Zell-Rezeptor α-Ketten-Gens TSCC Plattenepithelkarzinom des Thymus TTP Thrombotische thrombozytopenische Purpura TZR T-Zell-Rezeptor

XXI

XXII

Abkürzungsverzeichnis

UICC UP

Union Internationale contre le Cancer Urticaria pigmentosa

VZV Varizella-Zoster-Virus WAS Wiskott-Aldrich-Syndrom WHO World Health Organization XLP

X-chromosomal gebundenes lymphoproliferatives Syndrom

YST Dottersacktumor ZN Ziehl-Neelsen-Färbung ZNS Zentralnervensystem

 

I

I

Knochenmark

1 Untersuchungsmethoden des Knochenmarksund Physiologie der Blutbildung  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  3 H. H. Kreipe 2

3

Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  11 H. H. Kreipe Veränderungen des gesamten Knochenmarks und Stromas  . . . . . . . . . . . . .  33 H. H. Kreipe

6 Mastozytosen  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  95 H. P. Horny, K. Sotlar, A. Reiter, P. Valent 7

Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoesemit Ausreifungsverlust  . . . .  115 H. H. Kreipe

8

Lymphatische Neoplasienund ihre Manifestation im Knochenmark  . . . . . . . . .  141 H. H. Kreipe

9 Plasmazellneoplasien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  177 F. Fend

4

Neoplastische Bildungsstörungender Hämatopoese mit erhaltener Ausreifung  . . .  47 H. H. Kreipe

10 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  195 H. H. Kreipe

5

Histiozytäre Neoplasien  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  89 H. H. Kreipe

11 Kindliche Knochenmarkerkrankungen  .. .  199 S. Gattenlöhner

Für die Überlassung von ausstrichzytologischen Bildern danken die Bandherausgeber Herrn Dr. med. Florian Länger, Medizinische Hochschule Hannover

Kapitel  1 1

Untersuchungsmethoden des Knochenmarksund Physiologie der Blutbildung

H. H. Kreipe

Inhalt Untersuchungsmethoden von Blut und Knochenmark  . . .  4 Das normale Knochenmark  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Mikroskopische Anatomie des normalen Knochenmarks  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  6 Normalwerte des peripheren Blutes  . . . . . . . . . . . . . . . .  10 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_1

1

4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

H. H. Kreipe

Untersuchungsmethoden von Blut und Knochenmark Die Diagnostik von Erkrankungen der blutbildenden Zellen erfordert in der Regel eine kombinierte Anwendung verschiedener Untersuchungsmethoden. Das häufigste und unverzichtbare Untersuchungsverfahren ist die Ausstrichzytologie von Blut und Knochenmark. Mindestens vier Knochenmarkausstriche sollten vorliegen (2-mal Übersichtsfärbung, 1-mal Eisenfärbung, 1-mal für optionale Färbungen (Tab. 1.1). Diese sollten mehrere Markbröckel enthalten. Zytologische Präparate können auch von Stanzbiopsien gewonnen werden (sog. Abrollpräparate), sind jedoch weniger aussagefähig. Die Ausstriche sollten sofort nach Entnahme angefertigt und ausschließlich durch Lufttrocknung fixiert werden [9]. Die Übersichtsfärbung der Wahl stellt die Pappenheimfärbung dar (s. Tab. 1.1). Neben der Zytologie des Knochenmarks bildet die Histologie das zweithäufigste Untersuchungsverfahren. In der Regel genügt es für die Diagnostik hämatologischer Erkrankungen, wenn eine Lokalisation untersucht wird. Nur bei sekundärem und herdförmigem, z. B. metastatischem Befall des Knochenmarks kann es indiziert sein, an mehr als einer Stelle Mark zu entnehmen. Den idealen Entnahmeort bildet die Spina iliaca posterior superior; eine Punktion des Sternums sollte wegen der möglichen Komplikationen nur noch in Ausnahmefällen erfolgen. Am gebräuchlichsten sind Jamshidi-Punktionsnadeln, die bis 4 cm lange Knochenmarkbiopsien ermöglichen. Für ausreichende Repräsentativität ist eine Mindestbiopsielänge von 1 cm zu fordern [1, 2, 5]. Falls mit derselben Punktion Ausstrichmaterial gewonnen werden soll, sollte zuerst die Biopsie erfolgen, um Artefakte zu vermeiden. Nach Gewinnung des Stanzzylinders sollte umgehend die Fixierung im 10fachen Volumenüberschuss beginnen. Die Immersionsfixierung nimmt bei Hartsubstanzen generell mehr Zeit in Anspruch, so dass eine Mindestfixierungszeit von 24 h nicht unterschritten werden sollte, 48–72 h sind als optimal anzusehen. Als Fixanzien sind Alkohol, Formaldehyd und AlkoholFormaldehyd-Gemische in Gebrauch. In Anlehnung an ein Formaldehyd-Alkohol-Gemisch, das von Burkhardt (1966) inauguriert wurde, besteht die „Hannoversche Lösung“ aus 33,3 % Formalin, 64 % Methanol und 2,66 % Phosphatpuffer mit 6,65 g Glukose und einem pH von 7,4 [10]. Um die Knochenkomponente schneidbar zu machen, müssen die eingelagerten Mineralsalze, d. h. Kalziumsalze, aus der Hartsubstanz herausgelöst werden. Dazu können Säuren oder Komplexbildner verwandt werden. Säuren haben den Nachteil, dass sie Gewebe zum Quellen bringen und erhebliche morphologische Artefakte hervorrufen können und auch die Immunhistochemie beeinträchtigen [6, 12]. Zusätzlich führen sie

  Tab. 1.1  Färbungen an zytologischen Präparaten von Blut und Knochenmark Färbung

Darstellung

Pathologische Befunde

PappenheimFärbung

Panoptische Routinefärbung aller Zellreihen

Kern- und Zytoplasmaanomalien, Reifungsstörungen

Berliner-BlauEisenfärbung

Makrophagen mit Speichereisen, Sideroblasten, Siderozyten

Vermehrung, Fehlen von Siderophagen, Ringsideroblasten

PAS

Granulopoiese ab Myelozyt, Megakaryozyten

Positive Erythroblasten bei Erythroleukämien, verminderte megakaryozytäre Färbung bei Morbus Werlhoff

Peroxidase

Granulopoiese außer Myelo­ blasten

Positiv in akuten myeloischen Leukämien

Saure Esterase

Monozyten, Makrophagen, Erythroblasten, Megakaryozyten

Positiv in akuten MonoblastenLeukämien

Chloracetatesterase

Granulopoiese außer Myeloblasten, Mastzellen

Positiv in akuten myeloischen Leukämien

zu einer Degradation der Nukleinsäuren, so dass molekularpathologische Verfahren nicht mehr angewandt werden können [8]. Ihr Vorteil liegt in der höheren Geschwindigkeit der Entkalkung. Während Salpetersäure und Trichloressigsäure wegen der eingeschränkten Morphologie nicht gebräuchlich sind, werden gelegentlich und in bestimmten Ländern die folgenden Säuren angewandt: – Pikrinsäure hat eine entkalkende und fixierende Wirkung (in Bouin-Lösung mit Formaldehyd und Eisessig gemischt), – Ameisensäure mit Ethanol oder Formalin gemischt. Aus den oben genannten Gründen sind Komplexbildner für die Entkalkung von Knochenmark vorzuziehen. Zu nennen sind hier: – Ethylen-Diamin-Tetra-Acetat (EDTA): stellt eine besonders schonende Entkalkungsmethode dar. – Gebrauchsfertige Lösungen mit Komplexbildnern und weiteren unbekannten Zusätzen verschiedener kommerzieller Anbieter (z. B. New Decalc oder RDO, Mol-Decal).

Untersuchungsmethoden und normale Blutbildung

Kapitel 1

Stammzellen

5

CFU-S

Progenitorzellen

CFU-GM CFU-M Monoblast

Promonozyt

CFU-mix CFU-G

CFU-b/M/E CFU-b

Myeloblast

CFU-MK

Megakaryoblast

Promyelozyt

Monozyt

Neutrophile Eosinophile Basophile Granulozyten

Abb. 1.1  Schema der Differenzierung und Reifung von Zellen in der Hämatopoiese aus unreifen Stammzellen über determinierte

Insbesondere die Entkalkung mit Komplexbildnern ist zeitaufwändig und kann bei einer Beckenkammbiopsie  48–72 h betragen. Zur Beschleunigung können Wärmezufuhr durch Inkubator oder Mikrowelle, ein Rührwerk oder eine Ultraschallbehandlung eingesetzt werden. Auch eine elektrolytische Entkalkung ist möglich. Nach dem Entkalken muss die Lösung gründlich ausgewaschen werden, da anderweitig Quellartefakte resultieren [10, 11]. Eine früher sehr gebräuchliche Methode, die die Entkalkung entbehrlich macht, ist die Einbettung in Kunstharzen, wobei verschiedene Produkte im Angebot sind. Knochen und umgebendes Weichgewebe haben dann eine annähernd gleich harte Konsistenz und können ohne Rissartefakte mit geeigneten Rotationsmikrotomen geschnitten werden. Insbesondere Knochenveränderungen und zytologische Details bleiben durch die Kunststoffeinbettung besser erhalten. Ein gravierender Nachteil ist die sehr eingeschränkte Möglichkeit zur Immunhistochemie. DNA kann prinzipiell noch extrahiert werden, allerdings ist die Ausbeute deutlich geringer als bei Paraffineinbettung [6, 12].

Proerythroblast

Megakaryozyt

Myelozyt Neutrophil Eosinophil Basophil

Vorläuferzellen

CFU-E

Makroblast

Thrombozyt

Erythrozyt

Progenitorzellen bis hin zu reifen Endzellen und die diesen Vorgang steuernden Wachstumsfaktoren

Das normale Knochenmark Hämatopoiese Alle Zellen der Blutbildung einschließlich des lymphatischen Systems werden von hämatopoetischen Stammzellen gebildet (s.  Abb.  1.1). Deren Zahl ist begrenzt; Schätzungen gehen von etwa 300 produktionsaktiven Stammzellen beim Erwachsenen aus [4]. Histo- oder zytomorphologisch sind sie nicht fassbar, sondern nur aufgrund ihrer Oberflächenmarker in der Durchflusszytometrie zu charakterisieren. Durch asymmetrische Teilung erhalten sie das Reservoir an pluripotenten Stammzellen und erzeugen gleichzeitig Vorläuferzellen für alle Zellen der Hämatopoiese [3, 7]. Beim Erwachsenen finden sich Stammzellen in der hämatopoetischen Nische, die sich im Knochenmark der Wirbelsäule und des Beckens befindet. Beim Kind werden auch die langen Röhrenknochen besiedelt. Während der Embryogenese proliferieren die hämatopoetischen Stammzellen zunächst im Dottersack, während der frühen Gestation im Dorsalbereich der Aorta, später in Leber und Milz und erst gegen Ende der Gestation wird das Knochenmark besiedelt [4].

6

1 2 3 4

H. H. Kreipe

IL- 2, 4, 6, 9, 12

IL-1, 3, 6, 11, KL TPO, G-CSF

CFU-S

Stammzellen

IL- 3, 6, KL G(M)-CSF

5 6 8 10 11

Prä-B-Zelle

Myelopoese

B-Zelle

IL-7 CFU-mix

Lymphoider Progenitor

IL-1, 2, 4 Thymozyt

CFU-GM

7 9

 

IL- 3, (G)M-CSF

IL- 3, GM-CSF

IL- 1, 3, 5 GM-CSF

CFU-M

CFU-G

CFU-eo

CFU-baso

M-CSF

G-CSF

IL-5

IL-3

IL- 3, 5 GM-CSF

IL- 3, 6, 11, KL GM-CSF, TPO

T-Zelle IL- 3, 9, 11 GM-CSF

CFU-Mk

CFU-E

TPO

EPO

Thrombozyt

Erythrozyt

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Neutrophiler Monozyt

Eosinophiler Granulozyt

Basophiler

Abb. 1.2  Wachstumsfaktoren und ihre linienspezifische Wirksamkeit in der Hämatopoiese

Bei der Hämatopoiese handelt es sich um einen lebenslang anhaltenden Bildungsprozess. Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen sind wachstumsfaktorabhängig (Erythropoitin, Interleukin-3, koloniestimulierende Faktoren wie  G-CSF, GM-CSF,  M-CSF, Thrombopoitin; Abb. 1.1 und 1.2) und können rasch einem gesteigerten Bedarf angepasst werden. Abgesehen von derartigen Anpassungsreaktionen bewegen sich die Bildungsraten in einem relativ engen Zielkorridor an Mengen von Endzellen, deren Konzentration im peripheren Blut mit geringer Schwankungsbreite konstant ist. Der erste Schritt in jeder hämatologischen Diagnostik besteht darin, die peripheren Werte der verschiedenen Blutzellen zu bestimmen, aus denen sich die ersten und entscheidenden differenzialdiagnostischen Überlegungen ergeben. Für ein Verständnis der hämatologischen Fragestellung ist es daher wichtig, die Normalwerte zu kennen. Die wichtigsten hämatologischen Normwerte sind in Tab. 1.2 zusammengefasst.

Mikroskopische Anatomie des normalen Knochenmarks Das normale Knochenmark besteht histologisch aus drei Komponenten: – Hämatopoiese, – Knochen mit Kortikalis und Periost sowie spongiösem Knochengewebe, – Fettmark. Der Flächenanteil der Hämatopoiese ist je nach Lebensalter unterschiedlich und nimmt mit steigendem Lebensalter ab (Abb.  1.3). Als Faustregel für die grobe quantitative Abschätzung des zu erwartenden prozentualen Flächenanteils für die Hämatopoiese kann gelten: 100 – Lebensalter = % Flächenanteil der blutbildenden Zellen [1, 2]. Die verschiedenen Zellreihen beanspruchen unterschiedliche Anteile an der Zellularität des normalen blutbildenden Knochenmarks [1, 2]. Den größten Anteil mit 50–70 % aller Zellen stellt die Granulopoiese.

Untersuchungsmethoden und normale Blutbildung

Kapitel 1

7

Tab. 1.2  Wichtige hämatologische Normalwerte im peripheren Blut beim Erwachsenen und beim Kind Zellreihe

Zelle/Molekül

Einheit

Normwert (männlich)

Normwert (weiblich)

Erythropoiesea

Erythrozyten

Zellen/µl

5,2 × 106 ± 0,7 × 106

4,6 × 106 ± 0,6 × 106

Retikulozyten

%; Zellen/µl

2,25 ± 0,99; 18 – 158 × 103

2,25 ± 0,99; 18 – 158 × 103

Neugeborene bis 7 %

Hämoglobin

g/dl

15,5 ± 2

14 ± 2

Neugeborene >14

MCV

fl

90 ± 10

90 ± 10

Neugeborene >100

MCH

pg

30 ± 4

30 ± 4

Neugeborene 34 ± 3

MCHC

g/dl

34 ± 3

34 ± 3

Eisen

µg/dl; µmol/L

27 – 138; 4,8 – 24,7

33 – 102; 5,9 – 18,3

Ferritin

ng/ml

23 – 70

6 – 40

Fe-Bindungskapazität

µg/dl; µmol/L

174 – 351; 31,1 – 62,8

194 – 372; 34,7 – 66,6

Serum Vitamin B12

pg/ml

200 – 1000

200 – 1000

Serum Folat

ng/ml

2 – 10

2 – 10

Haptoglobin

mg/dl

41 – 165

41 – 165

Neugeborene 0 – 45

Zellen/µl

4,5 – 11,0

4,5 – 11,0

Neugeborene >11

Neutrophile

%

59

59

Neutrophile

Zellen/µl

1,8 – 7,7 × 103

1,8 – 7,7 × 103

Eosinophile

%

3

3

Eosinophile

Zellen/µl

0,2 × 10

Basophile

%

1

1

Basophile

Zellen/µl

0,1 × 103

0,1 × 103

Monozyten

%

4

4

Monozyten

Zellen/µl

0,3 × 103

0,3 × 103

Lymphozyten

%

35

Lymphozyten

Zellen/µl

1,0 – 4,8 × 10

Thrombozyten

Zellen/µl

150 – 450 × 103

Leukozytenb Granulopoiese

Monopoiese

Lymphopoiese

Thrombopoiese a

Besonderheiten beim Kind

Neugeborene bis 500

0,2 × 103

3

35 3

1,0 – 4,8 × 103

Im 1. Lebensjahr bis 10 × 103

150 – 450 × 103

Angegeben sind Mittelwerte ± 2 Standardabweichungen, entsprechend einem Bereich, der 95 % der Normalbevölkerung einschließt. Angegeben sind Mittelwerte und Schwankungsbereiche

b

8

H. H. Kreipe

 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Abb. 1.3  Im normalen Knochenmark stehen die Zellularität und das Fettgewebe in einem altersabhängigen Verhältnis, hier entsprechend einem 40-jährigen Individuum. Die Erythropoiese, erkennbar an den dunkleren Zellkernen in der Giemsafärbung, bildet rundliche Kolonien in der Markraummitte aus und beansprucht einen Zellanteil von etwa 30 %. Die peritrabekuläre Region wird normalerweise ausgespart, in ihrer Nachbarschaft (oberer Bildrand) finden sich die unreifen Zellen der Granulopoiese, die zur Markraummitte hin ausreift. Megakaryozyten stellen den geringsten Anteil und liegen vereinzelt in Markraummitte. Lymphozyten liegen vereinzelt und ohne Gruppenbildung zwischen den hämatopoetischen Zellen und sind im normalen Knochenmark erst immunhistochemisch sicher von den anderen Zellen zu differenzieren. Dabei stehen T-Zellen ganz im Vordergrund (Giemsa)

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Sie besteht zum überwiegenden Teil aus reifenden Zellformen, Metamyelozyten (3–8 %), Myelozyten (2–5 %), stabkernigen (10–15 %) und neutrophilen Granulozyten (20–30 %) (Abb. 1.4). Die reiferen Zellformen sind in der Markraummitte anzutreffen. Promyelozyten (1–3 %) sind die größten Zellen dieser Differenzierungsreihe und nehmen eine peritrabekuläre oder perivasale Lokalisation ein, finden sich also normalerweise nicht in der Markraummitte außerhalb der Nachbarschaft von Gefäßen. Promyelozyten sind 11,5–20 µm groß und besitzen eine rotviolette Granulation des Zytoplasmas, die in der Zellmitte in der Nachbarschaft des Zellkerns, wo sich der Golgi-Apparat befindet, fehlt. Der Kern ist oval und liegt exzentrisch mit einem Durchmesser von ca.  12 µm zumeist mit einer Einbuchtung in Nachbarschaft des Golgi-Apparats. Myeloblasten finden sich eher in der Markraummitte und nicht unmittelbar peritrabekulär. Im normalen Mark machen sie 1–2 % der Zellen aus und sind nur mit einer CD34- oder CD117Immunhistochemie zu visualisieren. Die Zellen der Granulopoiese sind immunhistochemisch mit Antikörpern gegen die Myeloperoxidase, CD33, partiell Lysozym markierbar und exprimieren die formalinresistente α-Naphtol-Chloracetatesterase. Die Expression der

Abb. 1.4  Zellen der normalen Granulopoiese, bestehend aus Promyelozyten, Myelozyten, stabkernigen und reifen Granulozyten (Pappenheim)

Differenzierungsantigene während der Granulopoiese ist in Abb. 1.5 dargestellt. Eosinophile und basophile Granulozyten weisen gemeinsame Vorläuferzellen mit der neutrophilen Granulopoiese auf. Eosinophile Granulozyten und Vorläuferzellen sind aufgrund der Größe und Dichte ihrer eosinophilen Granula in den Übersichtsfärbungen (HE, Giemsa) leicht zu erkennen. Sie machen weniger als 3 % der Knochenmarkzellen aus. Spezifische immunhistochemische Marker für eosinophile Granulozyten stehen nicht zur Verfügung. Bei den Basophilen und ihren Vorläufern ist eine sichere Erkennung nur immunhistochemisch oder am Ausstrich möglich; sie machen weniger als 1 % der Zellen aus. Monozyten haben mit neutrophilen Granulozyten ebenfalls eine gemeinsame Vorläuferzelle, bevor sich diese Reihe auf Ebene des Monoblasten von den übrigen myeloischen Zellen abzweigt. Histologisch weisen Promonozyten und Monozyten ein aufgelockertes Chromatin, häufig gefaltete Zellkerne und ein breiteres Zytoplasma auf. Enzymzytochemisch im Ausstrich sind sie durch die unspezifische Esterasereaktion darstellbar. Immunhistochemisch markieren sie sich mit Antikörpern gegen CD14, CD68, CD163 und Lysozym. Ausgereifte, residente Knochenmarksmakrophagen, die u. a. für den Eisenstoffwechsel verantwortlich sind, reagieren ebenfalls mit diesen Markern. Dendritische Zellmarker (CD1a, CD21, CD123) werden von den Zellen dieser Reihe in der Regel nicht und wenn, dann nur durch einzelne Zellen exprimiert. Mastzellen kommen einzeln liegend ohne Haufenbildung im normalen Knochenmark vor und besitzen eine rundlich-ovale, nicht spindelige Zellform mit ovalen Zellkernen. Sie sind immunhistochemisch durch CD117 und Tryptase darstellbar. Zellen der Erythropoiese machen im Normalmark 20–30 % der Zellen aus. Sie sind in Nestern außerhalb

Untersuchungsmethoden und normale Blutbildung

CFUmix

CFUGM

Myeloblast

Kapitel 1

Promyelozyt

9

Myelozyt

Metamyelozyt

Segmentkerniger

MHC II CD11b CD11c CD13 CD15 CD33 CD34 Abb. 1.5  Expression von immunhisto- und zytochemischen Merkmalen während der Differenzierung und Reifung granulopoietischer Zellen

der peritrabekulären Bildungszone in der Nachbarschaft von den Sinus lokalisiert und aufgrund ihrer dunklen Kernfärbung leicht abzugrenzen. Immunhistochemisch können sie mit Antikörpern gegen CD71, Hämoglobin und Glykophorin  C markiert werden. Zellen der erythropoetischen Reifungsreihe sind der Proerythroblast (Kerngröße 11,5–20 µm; 1–3 %), der basophile Normoblast (Kerngröße  9–13 µm,  5–8 %), der polychromatische Erythroblast (Kerngröße  7–10 µm,  35–45 %) und der Normoblast (Kerngröße 4–8 µm, 35–45 %). Letzterer weist ein eosinrotes, ähnlich dem der Erythrozyten beschaffenes Zytoplasma auf, während das der anderen Reifungsstufen basophil erscheint. Lymphatische Zellen kommen im normalen Knochenmark mit einem Anteil von bis zu 5 % der Zellen vor. Bei Kindern kann der Anteil höher liegen (40– 50 %). Auf die bei Kindern besonders häufig anzutreffenden Hämatogone wird unten eingegangen. Im Knochenmark des Erwachsenen überwiegen  T-Zellen und nur wenige  B-Zellen kommen vor, in der Regel diffus verteilt im Gewebe ohne Herd- oder Haufenbildung. Eine peritrabekuläre Lagerung von Lymphozyten gibt es unter normalen Umständen nicht. Als Hämatogone werden B-lymphoblastische Vorläuferzellen im Knochenmark bezeichnet, die bei Kindern physiologischerweise und seltener auch bei Erwachsenen vorkommen können. Zumeist fallen sie nur aufgrund ihres Immunphänotyps auf (positiv für TdT, CD10, CD19, CD20, CD34, CD38). Im Gegensatz zu lymphoblasti-

Abb. 1.6  Im normalen Knochenmark, insbesondere bei Kindern kommen unreife lymphatische Zellen vor, die die Lymphoblastenspezifische terminale Desoxynukleotidyltransferase (TdT) exprimieren. Diese unreifen Zellen werden als Hämatogone bezeichnet (Immunhistochemie, TdT-Antikörper)

schen Lymphomen bilden sie keine geschlossenen Herde aus, liegen verstreut und einzeln und zeigen ein Reifungsspektrum mit heterogener Expression der genannten immunhistochemischen Marker (Abb. 1.6 und 1.7). Hämatogone treten vermehrt bei Immunthrombozytopenie, nach Chemotherapie und Knochenmarktransplantation,

10

H. H. Kreipe

1

 

6.

2 3

7.

4 5

8.

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

9. Abb. 1.7  Die Hämatogone exprimieren zum Teil und nicht durchgehend CD20 und CD10, während CD79a konstant nachweisbar ist (Immunhistochemie, Anti-CD79a)

10.

bei viralen Infekten und kongenitalen Zytopenien, wie z. B. dem Costman-Syndrom, auf.

12.

Normalwerte des peripheren Blutes Für das Verständnis der klinischen Fragestellung, unter der Knochenmark zur morphologischen Beurteilung übersandt wird, ist eine Kenntnis der Normalwerte erforderlich. Die wichtigsten Normalwerte zur Beurteilung des hämatologischen Status sind in Tab. 1.2 wiedergegeben [3].

Literatur 1.

2.

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Kapitel  2 2

Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen

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H. H. Kreipe

Inhalt Anämien und Erythrozytose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  12 Definition  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  12 Erythrozytenmorphologie bei Anämien  . . . . . . . . . . . . . 12 Eisenmangelanämie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  13 Anämie bei chronischen Erkrankungen (Entzündungs‑, Infekt- oder Tumoranämie)  . . . . . . . . .  14

Reaktive und angeborene Störungen der Granulopoese und Monopoese  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  21 Granulozytopenie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  21 Granulozytose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  23 Eosinophilie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  24 Basophilie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  26

Megaloblastäre Anämien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  14

Monozytose und Monozytopenie  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  26

Anämie bei Hämolyse  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  15

Nichtneoplastische Störungen der Thrombopoese  . . . . . .  27

Anämien bei Bildungsstörungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  18

Thrombozytopenie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  27

Anämien bei Intoxikationen und Mangelerscheinungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  19

Thrombozytose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  29

Erythrozytose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  20

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_2

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H. H. Kreipe

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Anämien und Erythrozytose

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Definition

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Als Anämien werden Zustände mit einem Mangel an Erythrozyten bezeichnet. Der Mangel ergibt sich aus der Abweichung von den in der Tab.  1.2 wiedergegebenen altersentsprechenden Normwerten. Dabei muss berücksichtigt werden, dass bei den Hämoglobin- und Erythrozytenwerten gewisse laborspezifische Abweichungen vorkommen. Die laborinternen Grenzwerte werden in der Regel mit dem Befund mitgeteilt. Die Anämien können nach verschiedenen Gesichtspunkten klassifiziert werden, wie in Tab. 2.1 dargestellt. Dabei kann mit der Morphologie allein, sei es Histologie oder Zytologie, die Ursache der Anämie häufig nicht zugeordnet werden und klinische sowie Laborbefunde müssen mit dem morphologischen Bild integriert werden. Im Folgenden werden zunächst die erworbenen Anämien nach der Art der Entstehung und danach die angeborenen Anämien dargestellt. Für die Klassifikation der Anämien sind die folgenden Laborwerte relevant: – Hämoglobin (Hb; Mann: 13,5 g/dl bzw. 8,3 mmol/l; Frau 12,0 g/dl bzw. 7,4 mmol/l) – Hämatokrit (Hkt; Mann: 40 %; Frau 37 %) – Mittleres korpuskuläres Volumen (MCV; Hämatokrit Vol%: Erythrozytenzahl pro μl; 85–98 fl) – Mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt (MCH, HbE; Hämoglobin g/dL: Erythrozytzahl pro μl;28–34 pg)

Mit Hilfe des MCV werden die Anämien in mikro-, normo- oder makrozytäre Anämien unterteilt. Der MCH bzw. HbE dient zur Unterscheidung von hypo-, normo- und hyperchromen Anämien. Der Quotient aus Hämoglobinwert und Hämatokrit (MCHC) spielt in der Anämiediagnostik keine Rolle. Die Anämien können nach verschiedenen Gesichtspunkten klassifiziert werden, die in Tab.  2.1 wiedergegeben sind (Angeboren, Bildungsstörung, Reifungsstörung, Lebensdauer oder Größe der Erythrozyten).

Erythrozytenmorphologie bei Anämien Bei der Anämiediagnostik kommt der Erythrozytenmorphologie im Ausstrich eine wichtige Bedeutung zu. Dabei gilt es die folgenden Formabweichungen zu unterscheiden [3, 19, 32]: – Akanthozyten: Stechapfelform, bei Pyruvatkinasemangel, aber auch artefiziell (Austrocknung), – Anisozytose: Größenheterogenität, – Anulozyten: große zentrale Aufhellung bei Hypochromasie (Abb. 2.1), – Basophile Tüpfelung: gestörte Erythropoiese, z. B. bei Bleiintoxikation, Thalassämie, – Dakryozyten: Tropfenform, insbesondere bei Knochenmarkfibrosen, – Fragmentozyten: zerrissene Erythrozyten, z. B. beim hämolytisch-urämischen Syndrom, thrombotischthrombozytopener Purpura, Herzklappenersatz,

Tab. 2.1  Klassifikation der Anämien Angeboren

Bildungsstörung

Reifungsstörung

Verkürztes Überleben

Mikrozytär

Normozytär

Makrozytär

Blackfan-Diamond-Syndrom

Erythropoitinmangel

Vitamin-B12Mangel

Hämolyse durch Autoantikörper

Eisenmangel

Chronische Erkrankungen

Vitamin-B12Mangel

(renale Anämie) Thalassämie

Myelodysplasie

Folatmangel

Sichelzellanämie

Chronische Erkrankungen

Folatmangel

Heriditäre Sphärozytose

Aplastische Anämie

Eisenmangel

Hereditäre Sphärozytose

Thalassämie

Myelodysplasie

FanconiAnämie

Verdrängung durch Neoplasien oder Fibrose

Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie)

Mikroangiopathien

Hämbiosynthesedefekte

Kongenitale sideroblastische Anämie

Paroxysmale noturnale Hämoglobinurie

Enzymdefekte

Reine erythrozytäre Aplasie

Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen

Abb. 2.1  Bei der Eisenmangelanämie fallen im peripheren Blutausstrich sog. Anulozyten auf, die kleiner als normale Erythrozyten sind und sich durch einen schmalen rötlichen Hämoglobinring mit einer zentralen mehr als 75 % der Zellfläche einnehmenden Abblassung auszeichnen (Pappenheim)

– Heinz-Körperchen: Ablagerungen aus denaturiertem Hämoglobin, z. B. bei Methämglobinämie, – Howell-Jolly-Körperchen: Kernreste, z. B. bei Z. n. Splenektomie (Abb. 2.2), – Makrozyten: vergrößerte Erythrozyten (>8,5 µm) zumeist mit Makrozytose, z. B. Vitamin-B12-Mangel, – Megalozyten: wie Makrozyten mit Entrundung und ovaler Zellform, – Mikrozyten: verkleinerte Erythrozyten, zumeist bei Hypochromasie, – Poikilozytose: Formheterogenität, bei schweren Anämien, – Schistozyten: synonym für Fragmentozyten, – Sichelzellen: halbmondförmige Erythrozyten (nur unter Luftabschluss), – Sphärozyten: fehlende zentrale Aufhellung, bei Sphäroytose, – Zielscheibenzellen (Targetzellen): hypochrome Erythrozyten mit ringförmiger, zentral fehlender Aufhellung, bei Thalassämie.

Eisenmangelanämie Die Eisenmangelanämie ist eine mikozytäre, hypochrome Anämie und entsteht durch verminderte Hämoglobinproduktion aufgrund von nicht ausreichend zur Verfügung stehendem Eisen [2, 24, 25]. Hämoglobin besteht aus vier Proteinuntereinheiten und der Hämgruppe. Diese enthält ein zentrales Eisenatom, an das das zu transportierende Sauerstoffmolekül reversibel bindet. Ursächlich ist zumeist ein Eisenverlust durch Blutung.

Kapitel 2

Abb. 2.2  Howell-Jolly-Körperchen bei einem Patienten nach Splenektomie. Die basophilen Tüpfelungen in zahlreichen Erythrozyten entsprechen Kernresten (Pappenheim)

Laborchemische Merkmale sind [19]: – vermindertes Serumeisen (auch bei chronischen Erkrankungen, nicht bei MDS), – vermindertes Ferritin (bei chronischen Erkrankungen und MDS erhöht), – erhöhte totale Eisenbindungskapazität, – verminderte Transferrinsättigung (zumeist 8,5 µm) auf. Ferner sind hypersegmentierte neutrophile Granulozyten zu sehen (≥ 5 Kernsegmente) [32]. Am eindrucksvollsten sind die Veränderungen des Knochenmarkes (Abb. 2.3), die die folgenden Charakteristika aufweisen [32]: – Hyperzellularität, – Verschiebung des Verhältnisses Erythropoiese zu Granulopoiese von 1:3 auf ≥ 1:1,

Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen

Abb. 2.3  Knochenmarkausstrich bei megaloblastärer Anämie bei Vitamin-B12-Mangel mit zahlreichen Megaloblasten, hier überwiegend Promegaloblasten entsprechend, ohne erkennbare Hämoglobinisierung des Zytoplasmas (Dissoziation von Kern- und Zytoplasmareifung). Normoblasten fehlen weitgehend. Im Zentrum sind zwei Riesenstabkernige zu sehen und es finden sich mehrere hypersegmentierte neutrophile Granulozyten (Pappenheim)

– Verminderung oder Fehlen von Normoblasten, – Auftreten von Megaloblasten mit breitem basophilen, mitunter gering hämoglobinisierten Zytoplasma und großen runden Zellkernen mit typisch aufgelockerter Kernstruktur, – Kernabsprengungen, Apoptosen, Cabot-Ringe in der Erythropoiese, – riesenstabkernige Granulozyten sowie Riesenmetamyelozyten. Insbesondere die starke Vermehrung von Megaloblasten, die histologisch einen monomorphen, blastären Aspekt erzeugen (Abb. 2.4), gibt, wenn keine Knochenmarkausstriche zur Verfügung stehen, gelegentlich Anlass zur Verwechslung mit einer akuten Leukämie. In Zweifelsfällen kann durch eine Immunhistochemie (CD71, Glycophorin C) eine Abgrenzung erfolgen. Differenzialdiagnostisch sind ferner MDS mit einer Steigerung und megaloblastären Reifungsstörung der Erythropoiese in Betracht zu ziehen. Nach iatrogener Vitamin-B12-Substitution ändert sich das Knochenmarkbild innerhalb von 2  Tagen mit Verschwinden der Megaloblasten und Auftreten von zahlreichen, zuvor verminderten Normoblasten. Peripher ist ab dem 5. Tag eine deutliche Vermehrung der Retikulozyten zu verzeichnen und nach 14 Tagen spätestens beginnt die Erythrozytenzahl anzusteigen.

Kapitel 2

Abb. 2.4  Das histologische Bild einer megaloblastären Anämie bei Vitamin-B12-Mangel lässt ebenfalls die ausgeprägte Hyperplasie und Linksverschiebung der Erythropoiese mit nur sehr geringer normoblastärer Ausreifung und Kernreifungsstörungen erkennen. Zu Letzteren gehören die Doppelkernigkeit, Cabot-Ringe (unterer linker Quadrant) sowie Apoptosen. Eine typische Fehldiagnose ist die Verwechslung mit einem Blasteninfiltrat bei AML, wovor jedoch die Beachtung der starken Zytoplasmabasophilie, wie sie nur bei unreifen Zellen der Erythropoiese vorkommt, bewahrt (Giemsa)

Anämie bei Hämolyse Bei hämolytischen Anämien tritt eine Verkürzung der Überlebenszeit von Erythrozyten (7 × 103/µl.

Abb. 2.17  Nach immunologischer oder toxischer Schädigung der Granulopoiese kommt es in der Regenerationsphase zu einer prädominant promyelozytären Proliferation, so dass die Granulopoiese reifungsarretiert, wie bei einer akuten myeloischen Leukämie, erscheint (sog. „Promyelozytenmark“). Im Gegensatz zur akuten Promyelozytenleukämie finden sich jedoch keine Auerstäbchen und keine Atypien (meist gut abgrenzbares Golgifeld). (Pappenheim)

Die Ursachen einer reaktiven Granulozytose sind vielfältig: – Infektionen (zumeist bakteriell, seltener Viren, z. B. CMV), – Entzündungen anderer Ursache (Infarkte, Traumen, Verbrennungen, Kollagenosen), – Stoffwechselstörungen (Gicht, Fettleberhepatitis, Ketoazidose, Schwangerschaft, Eklampsie), – Medikamente (G-CSF, Kortikosteroide, Lithium, Beta-Sympathomimetika), – Rauchen, – paraneoplastisch (Karzinome, Hodgkin-Lymphom, multiples Myelom).

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Abb. 2.18  Im histologischen Bild ist die in Abb.  2.17 dargestellte prädominant promyelozytäre Regeneration noch schwerer von einer akuten Promyleozytenleukämie abzugrenzen, da Auerstäbchen im Schnitt nicht nachzuweisen bzw. auszuschließen sind. Hinweise auf ein hyperregeneratorisches und nichtneoplastisches Geschehen sind die allenfalls minimal quantitativ und topografisch alterierten übrigen Differenzierungslinien, eine sehr starke und durchgehende Expression der α-Naphtol-Chloracetatesterase sowie das Fehlen der Kernatypien, die bei einer Promyelozytenleukämie auftreten (vgl. Abb. 7.4 und 7.5). Im Zusammenschau mit der Ausstrichmorphologie (Abb. 2.17) sollte der Ausschluss eines neoplastischen Geschehens in den meisten Fällen möglich sein (Giemsa)

Daneben gibt es auch Zustände, die mit einer konstitutionellen Granulozytose einhergehen: – angeborene Defekte granulozytärer Adhäsionsmoleküle, – hereditäre Neutrophilie, – familiäre Kälteurtikaria. Die markantesten Veränderungen finden sich im peripheren Blut: – absolute Vermehrung von neutrophilen Granulozyten, – Linksverschiebung mit stabkernigen Granulozyten, Metamyelozyten und nur bei schwereren Verläufen und dann in geringer Zahl Myelozyten und Promyelozyten, – toxische Granulation von neutrophilen Granulozyten mit vergrößerten, gröber erscheinenden und stärker angefärbten Sekundärgranula, – Döhle-Körperchen, bestehend aus rechteckig erscheinenden blaugrauen Zytoplasmaeinschlüssen von neutrophilen Granulozyten aus rauem endoplasmatischen Retikulum und degenerierten Ribosomen, – Zytoplasmavakuolen von neutrophilen Granulozyten, insbesondere bei Schock. Im Knochenmark findet sich eine altersentsprechende Zunahme der Zellularität mit Steigerung und Linksver-

 

schiebung der Granulopoese ohne Blastenvermehrung. Die anderen Zelllinien sind in der Regel nicht beeinträchtigt, was einen Aspekt in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung von neoplastischen Granulozytenvermehrungen darstellt (Abb.  2.19). Auch sind CD34 positive Blasten in der Regel nicht über 5 % vermehrt. Ausnahmen ergeben sich allerdings bei Kindern, deren Granulozytosen im Rahmen schwerer Infekte mit einer Vermehrung unreifer Blasten auf 5–10 % einhergehen können und bei medikamentösen Stimulationen der Granulopoese durch G-CSF (Abb. 2.20). Die Zuordnung der Granulozytose ergibt sich zumeist aus dem klinischen Krankheitsbild, gelegentlich kann sich aber die Differenzialdiagnose zu neoplastischen Proliferationen stellen: – BCR-ABL-positive chronische myeloische Leukämie: zumeist stärkere Linksverschiebung im peripheren Blut mit zahlreichen Myelozyten und Promyelozyten, Basophilie, im Knochenmark Verminderung der Erythropoese und Atypien der Megakaryozyten. – Chronische Neutrophilenleukämie: fehlende Entzündungszeichen im Knochenmark, Mutation des CSF3Rezeptorgens und/oder SETBP1. – Atypische, BCR-ABL-negative chronische myeloische Leukämie: zumeist stärkere Linksverschiebung im peripheren Blut mit reichlich Myelozyten und Promyelozyten, im Knochenmark Verminderung und Atypien der Erythropoese sowie Atypien der Megakaryozyten. – Myeloproliferative Neoplasien, insbesondere die sog. präfibrotische primäre Myelofibrose (chronische megakaryozytär-granulozytäre Myelose nach alter Nomenklatur).

Eosinophilie Eosinophile und basophile Granulozyten weisen eine gemeinsame Vorläuferzelle auf, und ab dem eosinophilen Myelozyten sind Zellen dieser Differenzierungsreihe im Knochenmark erkennbar. Von einer Eosinophilie wird in allen Altersgruppen dann ausgegangen, wenn der Wert >0,5 × 103/µl beträgt, wobei eine schwere Eosinophilie ­ esteht. Die bei Kindern ab einem Wert von >5 × 103/µl b Differenzialdiagnostik der Eosinophilie zählt zu den schwierigsten und umfangreichsten in der Hämatopathologie, da die Gründe sehr vielfältig sind und reaktive, immunpathologische, neoplastische und paraneoplastische Ursachen umfassen. Ein erster differenzialdiagnostischer Anhaltspunkt ergibt sich aus der Topografie der Vermehrung eosinophiler Granulozyten und ihrer Vorläufer im Knochenmark: – Diffus, der Verteilung der Granulopoese folgend: reaktiv, immunpathologisch, myeloproliferativ.

Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen

Abb. 2.19  Bei der reaktiven Hyperplasie der Granulopoiese, z. B. im Rahmen eines Infekts, aber auch bei Erkrankungen wie der Leberzirrhose, kommt es zu einer starken Vermehrung einer durchgehend ausreifenden Granulopoiese mit manchmal weitgehender Verdrängung des Fettgewebes, so dass sich die Differenzialdiagnose zu einer myeloproliferativen Neoplasie stellt (Giemsa)

– Nodulär: paraneoplastisches Begleitinfiltrat, z. B. bei systemischer Mastozytose (positiv für Tryptase, CD117, CD25), Langerhans-Zell-Histiozytose (positiv für CD1a, Langerin), malignem Lymphom, insbesondere Hodgkin-Lymphom (CD30, CD15). Das paraneoplastische Begleitinfiltrat kann so ausgeprägt sein, dass es die sich dahinter verbergende Neoplasie überdeckt. Beispiele sind die diffuse, interstitielle Eosinophilenvermehrung bei B-ALL (positiv für CD79a, TdT) mit einer Translokation t (5;14), sowie bei indolenten klonalen T‐Zellproliferaten im Knochenmark mit Eosinophilie. Unter den zahlreichen Ursachen für eine reaktive Eosinophilie sind zu nennen [7, 44, 52]: – Medikamente: Antibiotika, z. B. Sulfonamide u. a., Antiepileptika, Acetylsalicylsäure, Allopurinol. – Infektionen: Helminthen, Protozoen, Pilze (Aspergillus, Kryptokokkus), seltener Bakterien (Borrelien). – Pathologische Immunreaktionen: Typ-I-Reaktionen: Asthma, Heuschnupfen, Hauterkrankungen: atopische Dermatitis, Urtikaria, Pemphigus, Pemphigoid, Sklerodermie, Lungenerkrankungen: Hypersensitivitätspneumonitis, Asthma, Bronchiektasen, Sarkoidose, ChurgStrauss-Syndrom, gastrointestinale Erkrankungen: Sprue, M.  Crohn, Pankreatitis, generalisiert: systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitiden, Kollagenosen, andere: Kimura-Erkrankung, eosinophile Fasziitis, Löffler-Syndrom.

Kapitel 2

Abb. 2.20  Die bei Granulozytopenien zum Einsatz kommende Therapie mit koloniestimulierenden Faktoren, wie G-CSF (z. B. Neupogen) führt zu erheblichen Veränderungen der Granulopoiese im Knochenmark. Diese erscheint linksverschoben und mit einem erhöhten Blastenanteil, auch in der CD34-Immunhistochemie, wobei 5–10 % positiv markierte Zellen, wie bei einem MDS mit Blastenexzess, beobachtet werden können. Die Veränderungen sind jedoch passager ausgebildet und dürfen nicht mit einem neoplastischen Geschehen verwechselt werden (Giemsa)

Für eine Abgrenzung einer reaktiven von einer myeloproliferativen Eosinophilenvermehrung in Blut und Knochenmark müssen zumeist kombiniert morphologische und molekularpathologische Parameter eingesetzt werden: – Atypien, insbesondere der Megakaryopoese mit kleinen hypolobulierten Zellformen oder großleibige mit bizarren Zellkernen weisen auf eine zugrunde liegende myeloproliferative Neoplasie. – Vermehrung von Blasten, mit oder ohne Expression von CD34 und/oder CD117. – Vermehrung atypischer, spindelzelliger Mastzellen ohne Herdbildung findet sich bei chronischer Eosinophilenleukämie mit einer FIP1L1-PDGFRA-Junktion. – BCR-ABL-Junktion bei manchen CML mit starker Eosinophilie (eine Eosinophilenvermehrung im Knochenmark ist ein Charakteristikum der BCRABL positiven CML). – FIP1L1-PDGFRA-Junktion und andere Abnormitäten von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR bei chronischer Eosinophilenleukämie. – KIT-Mutation D816V bei systemischer Mastozytose. Lassen sich keine Ursachen für die Eosinophilie ermitteln und beträgt diese >1,5 × 103/µl für mindestens 6  Monate, ohne dass sich Anhaltspunkte für eine Organschädigung ergeben, liegt eine idiopathische Hypereosinophilie, bei entsprechenden Anhaltspunkten ein sog. idiopathisches hypereosinophiles Syndrom vor. Die chronische Eosinophilenleukämie lässt zumeist eine

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Organinfiltration mit Schädigung erkennen, wobei die Lunge, das Herz, der Gastrointestinaltrakt und das ZNS am häufigsten betroffen sind.

Basophilie Basophile Granulozyten machen weniger als 2 % der peripheren Blutleukozyten aus; eine Basophilie liegt vor, wenn ihre Zahl 0,1 × 103/µl übersteigt. Morphologisch und funktionell ähneln sich basophile Granulozyten und Mastzellen, indem sie bei Färbungen mit basischen Farbstoffen metachromatische Granula aufweisen, die mit dem Antikörper 97A6 nachweisbar ektonukleotide Phosphodiesterase  3 exprimieren, hoch affine Rezeptoren für IgE an der Zelloberfläche tragen und bei der allergischen Immunantwort eine verstärkende Rolle spielen. Sie stammen jedoch von unterschiedlichen Vorläuferzellen ab. Basophile sind kleiner (10–15 µm gegenüber 15 × 30 µm), besitzen segmentierte Kerne und unregelmäßiger erscheinende Granula. Die basophile Differenzierung wird auf Ebene des Myelozyten sichtbar. Nach Degranulation können sie wie Mastzellen die charakteristischen Granula verlieren [41]. Einige hämatologische Neoplasien gehen typischerweise mit einer Basophilenvermehrung einher: – BCR-ABL positive CML, – myeloproliferative Neoplasien, – transiente Leukämie bei Trisomie 21, – Megakaryoblastenleukämie. Daher ist bei einer Basophilenvermehrung zunächst eine neoplastische Genese auszuschließen, was anhand des Blutbildes zumeist möglich ist, so dass eine Knochenmarkuntersuchung nicht erforderlich ist. Bei reaktiven Basophilenvermehrungen ist die absolute Zellzunahme weniger ausgeprägt als bei den genannten neoplastischen Bildungsstörungen. Verschieden Ursachen kommen dafür in Betracht: – Allergien, einschließlich Lebensmittel- und Medikamentenreaktionen, – Eisenmangelanämie und aplastische Anämie, – Immunopathien (IgE4-assoziiert, Colitis ulcerosa, rheumatoide Arthritis), – Niereninsuffizienz, – Hypothyreose, – Diabetes mellitus, – Infektionen (Influenza, Tuberkulose).

Monozytose und Monozytopenie Monozyten stellen die zirkulierenden Vorläuferzellen des mononukleär-phagozytischen Systems dar. Aus

 

ihnen gehen die residenten Makrophagenpopulationen z. B. der Lunge, der Bauchhöhle oder der Leber sowie die entzündlichen Makrophagen bei infektiösen oder reparativen Gewebsinfiltraten hervor. Der relative Anteil an den Blutleukozyten beträgt 2–9 %, absolut stellen 0,2  bis 0,8 × 103/µl (bei Neugeborenen bis 3,5 × 103/µl) die Normwerte dar [30]. Monozyten im peripheren Blut sind vielgestaltiger als die anderen Blutzellarten und zeichnen sich durch die folgenden Merkmale aus [27, 30]: – größte normale Leukozytenart mit 12–20 µm im Durchmesser, – breites Zytoplasma (Kern-Zytoplasma-Relation 4:1 bis 2:1), graublau in der Pappenheimfärbung mit feinen kaum erkennbaren Azurgranula, – gelegentlich Zytoplasmavakuolen, – vielgestaltige Zellkerne, teils nierenförmig, teils gelappt, teils rund, teils stabkernartig, – kondensiertes Chromatin, aber nicht so dicht wie bei neutrophilen Granulozyten, mit gelegentlich sichtbaren kleinen Nukleolen, – diffuse zytoplasmatische Positivität für die α-Naphtolacetatesterase („saure Esterase“), – immunhistochemisch positiv für CD14, CD68, CD163, CD4, CD11c, +/− CD56 (aktiviert), – durchflusszytometrisch genutzte Marker sind CD4, CD14, CD11b, CD36, CD38, CD64, CD13, CD15, CD33, CD45, HLA-DR. Im Knochenmark identifizierbare Vorläuferzellen sind – Monoblast mit höherer Kern-Zytoplasma-Relation (≥4:1), basophilem, fein azurgranuliertem Zytoplasma, positiv für die α-Naphtolacetatesterase, großem, rundlich bis ovalen Zellkern mit fein dispersem Chromatin, deutlichen Nukleolen, – Promonozyt mit breitem, graublauen Zytoplasma, aufgelockertem, aber nicht mehr fein dispersen, stippchenförmig verdichtetem Chromatin, Kernlappungen und -faltungen, sichtbaren Nukleolen. Im peripheren Blut sind durchflusszytometrisch zwei Subgruppen abgrenzbar. Eine Gruppe umfasst 90 % der Monozyten mit einer größeren Zellgröße als die zweite, Fc-Rezeptoren, Interleukin-1-Produktion und CD14-Expression bei Negativität für CD16. Die zweite Population ist schwächer CD14-positiv und exprimiert CD16, während Fc-Rezeptoren fehlen; hierunter sind vermutlich die Vorläufer der dendritischen Retikulumzellen. Für eine reaktive Monozytenvermehrung, relative und absolute Monozytose, kommen verschiedene Ursachen in Betracht [19, 32]: – Granulozytopenie, toxisch oder immunologisch bedingt, – hämolytische Anämie und Thrombozytopenie, – bakterielle Infektionen (Tuberkulose u. a.),

Reaktive unilineäre Zytopenien und Zytosen

– virale Infektionen (Zytomegalie, Epstein-Barr, Parvovirus B19, Varizellen), – Parasiten Infektionen (Leishmaniose, Malaria u. a.), – Lebererkrankungen (Alkohol, Autoimmunhepatitits, primäre biliäre Zirrhose), – Autoimmunerkrankungen (SLE, Sarkoidose, Colitis ulcerosa u. a.), – paraneoplastisch (Lymphome, multiples Myelom, Karzinome), – Traumen (Verbrennung, Marathonlaufen), – Medikamente (Kortikoide). Die Unterscheidung einer reaktiven von einer neoplastischen Monozytenvermehrung umfasst im Erwachsenenalter zwei wichtige Differenzialdiagnosen und beim Kind eine: – CMML: persistierende (>3  Monate) Monozytose >1 × 103/µl ohne Ursache, Atypien der Monozyten mit abnormen Granula, ungewöhnlicher Kernfaltung und Chromatinmuster, Dysplasien in den anderen Zellreihen, insbesondere Granulozyten und Megakaryozyten, klonale Hämatopoese mit Mutationen im SRSF2-Gen u. a. (s. dort). – Akute Monozytenleukämie, reifzellig (Typ Schilling, FAB  M5b): Hierbei können alle Übergangsstufen zwischen wenigen Blasten, Promonozyten und reifen, teils atypischen Monozyten vorkommen. Im Knochenmark ist der Blastenanteil einschließlich Promonozyten deutlich höher als im peripheren Blut und erlaubt die Diagnose. – Juvenile myelomonozytäre Leukämie: zumeist Kinder unter 3  Jahren mit ausgeprägter Hepatosplenomegalie, aberrantem Karyotyp (+7). Eine Monozytopenie 450 × 103/µl wird als Thrombozytose bezeichnet. Diese kann neoplastisch bedingt sein im Rahmen einer MPN, eines MDS (5q-) oder einer MDS/MPN. Es gibt jedoch auch eine Reihe von reaktiven Ursachen, die eine dauernde Thrombozytenerhöhung bewirken können, und selten angeborene Keimbahnmutationen. Zu den reaktiven Ursachen gehören [49]: – Eisenmangelanämie, vermittelt durch Erythropoetin, – infektiöse Ursachen, vermittelt durch Il-6, – vorangegangene Splenektomie (1–3 Wochen), – Autoimmunerkrankungen (z. B. Sprue, Riesenzellarteriitis), – Medikamente (Antibiotika, Antimykotika), – paraneoplastisch (Karzinome der Niere, des Ovars, der Lunge). Im Knochenmark findet sich eine Vermehrung von Megakaryozyten ohne Atypien in dieser Zellreihe oder den anderen, wodurch sich MPN, MDS und MDS/MPN weitgehend ausschließen lassen. Da nur etwa 80 % der thrombozytotischen MPN eine Treibermutation im

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Veränderungen des gesamten Knochenmarks und Stromas

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Inhalt Aplasien und Panzytopenien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  34

Nekrose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  43

Infektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  35

Knochenveränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  44

Hämophagozytisches Syndrom (HPS)  . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Speichererkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  40 Stromaveränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  43 Gelatinöse Transformation  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  43 Fibrose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  43

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_3

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Aplasien und Panzytopenien Schwere Hypoplasien oder Aplasien manifestieren sich klinisch als Panzytopenie [9, 27]. Für die Definition einer Panzytopenie gibt es keine fest gelegten Grenzwerte. Von einer schweren Panzytopenie wird ausgegangen, wenn die Granulozyten 30 % Flächenanteil). Entscheidend ist für die Diagnose der SSM der zusätzliche Nachweis einer deutlich erhöhten Serumtryptase (>200 ng/ml) sowie einer Organomegalie, meist einer Splenomegalie („B-finding“). Die ASM und die MCL sind sehr seltene Subvarianten der SM, die typischerweise mit Blutbildveränderungen (häufig sind hier Eosinophilie und/oder Monozytose,

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Abb. 6.1  a–f Mastozytose: histologische Befunde. a  Kutane Mastozytose (Urticaria pigmentosa adultorum). Haut mit intakter epidermaler Überkleidung. Im oberen Korium eine starke Vermehrung teilweise spindeliger Gewebsmastzellen mit zahlreichen metachromatischen Granula ohne Zeichen eines Epidermotropismus. Keine entzündliche Zellinfiltration. Typischer Befund einer Mastozytose in der Haut (MIS), entweder Urticaria pigmentosa oder Teilaspekt der indolenten systemischen Mastozytose (Giemsa-Färbung). b Indolente systemische Mastozytose. Knochenmark mit kompaktem Infiltrat aus zumeist spindeligen und hypogranuliert wirkenden Gewebsmastzellen. Perifokal ein follikelartiges Aggregat aus Lymphozyten sowie zahlreiche eosinophile Granulozyten. Dieser Befund entspricht dem diagnostischen Hauptkriterium der systemischen Mastozytose und ist typisch für die indolente systemische Mastozytose. Da sowohl das Hauptkriterium wie auch ein Nebenkriterium (vermehrtes Auftreten von Spindelformen) vorliegen, ist hier die definitive Diagnose einer systemischen Mastozytose möglich (Giemsa-Färbung). c  Indolente systemische Mastozytose. Immunfärbung des Knochenmarks für CD25: Locker verstreute und teilweise spindelige Gewebsmastzellen ohne Ausbildung kompakter Infiltrate, jedoch mit aberrantem Immunphänotyp bei Expression von CD25. Morphologisch kann hier eine systemische Mastozytose nicht diagnostiziert werden. Derartige Befunde könnten zu einem Mastzellenaktivierungssyndrom passen, finden sich jedoch auch bei isolierter Mastozytose des Knochenmarks und indolenter systemischer Mastozytose. Nur bei nachgewiesener aktivierender Punktmutation von KIT und chronisch erhöhter Serumtryptase sind drei

Nebenkriterien erfüllt und eine systemische Mastozytose liegt vor. d „Well-differentiated“ systemische Mastozytose. Knochenmark mit kompakt-kohäsivem Komplex exklusiv rundlicher und stark metachromatischer Gewebsmastzellen. Typischer Befund einer „welldifferentiated“ Mastozytose. Beachte: Da eine Spindelzelligkeit der Mastzellen und eine Expression von CD25 fehlen, lässt trotz Vorhandenseins des Hauptkriteriums hier eine systemische Mastozytose morphologisch allein nicht beweisen. Da bei diesen Patienten stets eine signifikante Erhöhung der Serumtryptase vorliegt, ist das für die systemische Mastozytose definitiv notwendige Nebenkriterium erfüllt (Giemsa-Färbung). e  Aggressive systemische Mastozytose. Knochenmark mit diffus-kompakter Infiltration durch spindelige hypogranulierte Gewebsmastzellen, eingebettet in ein kollagenfibrotisches Stroma bei Zeichen einer geringen Osteosklerose und subtotalen Depletion von Fettzellen und normalen Blutzellvorstufen. Typischer histologischer Befund bei aggressiver Mastozytose, jedoch muss zumindest ein „C-finding“ realisiert sein, um diese Diagnose zu sichern. Beachte, dass das Bild prima vista an Narbengewebe bzw. eine „unspezifische“ Markraumfibrose erinnern kann. f Mastzellenleukämie. Knochenmark mit diffus-kompakter Infiltration durch hier rundliche, jedoch ebenfalls hypogranuliert wirkende Gewebsmastzellen. Obwohl auch hier Fettzellen und normale Blutzellvorstufen fast vollständig fehlen, liegt ein anderer Befund wie bei der aggressiven systemischen Mastozytose vor, speziell ist eine auffallende Fibrose nicht erkennbar. Die Diagnose Mastzellenleukämie muss durch die zytologische Untersuchung von Blut- und Knochenmarkausstrichen abgesichert werden

aber auch Zytopenien), Hepato‑/Spenomegalie, Aszites, Malabsorption, Hypalbuminämie und/oder Gewichtsverlust einhergehen. Nicht selten findet sich auch eine Lymphadenopathie (vorwiegend: retroperitoneal), während große Osteolysen zwar typisch, jedoch relativ selten sind. Stets bei ASM, häufig auch bei MCL, kommt es durch den starken Befall der Gewebe zu Zeichen einer Organinsuffizienz, wie z. B. massiven Zytopenien, Aszites oder Malabsorption, Letztere wohl verursacht durch den Mitbefall der gastrointestinalen Schleimhaut. Symptome einer Organinsuffizienz, die durch den histologisch nachgewiesenen Befall eines Gewebes/Organs im Rahmen

einer SM hervorgerufen werden, sind als „C-findings“ definiert und bei der ASM stets, bei der MCL (Ausnahme: chronische MCL) fast immer vorhanden [7, 13, 32, 38]. Die SM-AHNMD bzw. SM-AHN ist ein besonderer Subtyp der SM und insgesamt häufiger als die „reine“ ASM oder MCL. Es handelt sich hier um die Infiltration eines Gewebes, in aller Regel des Knochenmarks, durch zwei morphologisch distinkte hämatologische Neoplasien, von denen eine immer die SM sein muss [11, 33]. Bei der „AHNMD“ wird praktisch das gesamte Spektrum der myeloischen Neoplasien beobachtet, wohingegen lymphatische Neoplasien selten vorkommen [11]. Unter

Mastozytosen

Kapitel 6

Abb. 6.1  a–f (Fortsetzung)

den myeloischen Neoplasien dominiert die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML), unter den lymphatischen das Plasmazellenmyelom. Die „AHNMD“ im engeren Sinn ist eine myeloische Neoplasie, was durch die nicht seltene gleichzeitige Präsenz der KIT-Mutationen sowohl in Mastzellen als auch in den myeloischen Zellen der „AHNMD“ und damit auch den klonalen Zusammenhang der beiden Erkrankungen dokumentiert werden kann. Bislang ist es nicht gelungen, KIT-Mutationen in klonalen Zellen einer lymphatischen „AHNMD“ nachzuweisen. Darüber hinaus zeigen Patienten mit SMAHNMD in der Regel weitere Punktmutationen, wie z. B. in TET2 oder SRSF2, so dass dieser Typ der SM-AHNMD einer multimutierten klonalen Stammzellerkrankung entspricht [23]. Es ist davon auszugehen, dass die heterogene Gruppe der SM-AHNMD aufgrund der histomorphologischen und molekulargenetischen Befunde in Zukunft weiter unterteilt werden wird. Ob die lymphatischen „AHNMDs“ auch aus sehr unreifen klonalen (multipotenten) Stammzellen entstehen können oder eher einer zufälligen Koinzidenz entsprechen, ist derzeit unklar. Die SM-Komponente der SM-AHNMD imponiert in vielen Fällen als isolierte Mastozytose des Knochen-

marks mit geringem Markbefall, der bei einem großen Teil der Patienten durch die sehr viel prominentere „AHNMD“ überlagert und damit vom Hämatopathologen initial oft gar nicht entdeckt wird („okkulte“ SM). Bemerkenswert ist, dass bei mehr als 50 % der Fälle einer ASM oder MCL eine „AHNMD“ vorliegt. Die morphologisch vorherrschende SM-Komponente macht es gerade bei diesen SM-Fällen mit ausgedehntem Markbefall schwierig, die „AHNMD“ zu erkennen [11]. Bei allen Patienten sollte versucht werden, sowohl die SMwie auch die „AHNMD“-Komponente der Erkrankung definitiv zu subtypisieren. Eine endgültige Diagnoseformel könnte dann wie folgt aussehen: „ASM – primäre Myelofibrose (PMF)“, also: ASM-PMF. Das MCS ist eine extrem seltene Erkrankung, wobei klinisch ein umschriebener Tumor auffällt. Bislang sind weniger als 10 zweifelsfreie Fallberichte eines MCS dokumentiert. Es ist jedoch anzunehmen, dass viele MCS nicht erkannt und fälschlicherweise als Weichteilsarkom oder Myelosarkom diagnostiziert werden. MCS wurden primär in verschiedenen Organen beschrieben, darunter Dickdarm, Meningen, Kehlkopf, aber auch Haut und Knochenmark [24, 32]. Die Prognose der Patienten mit

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MCS ist schlecht, in nahezu allen Fällen kam es rasch zu einer Generalisation der Erkrankung und terminal häufig zu einer Transformation in eine MCL. Sehr selten ist die Entwicklung eines MCS als sekundäres und dann auch terminales Ereignis bei länger bestehender Mastozytose. Beispielhaft sei hier der Fall einer SM-AHNMD angeführt, wobei die „AHNMD“ als chronische Eosinophilenleukämie imponierte [24]. Terminal entwickelte sich ein sekundäres, bifokales MCS-artiger Befall mit großen Tumorknoten in Dickdarm und Leber. Klinisch wurde der Befund zunächst als metastasierendes Kolonkarzinom interpretiert und eine Resektion beider Tumoren durchgeführt. Hier soll aber nochmals betont werden, dass die Definition eines echten primären MCS einen streng lokalisierten Tumor ohne Hinweise auf eine Generalisation beinhaltet, im Speziellen fehlen die SM-Kriterien.

Diagnostische Kriterien der SM Die WHO-Klassifikation der Mastozytosen, speziell der SM, enthält ein diagnostisches Hauptkriterium und vier Nebenkriterien (s. folgende Übersicht) [13, 32, 38]. Das diagnostische Hauptkriterium ist der Nachweis kompakter Mastzellinfiltrate in einem extrakutanen Gewebe. Der Pathologe, speziell der Hämatopathologe, steht daher im Zentrum der SM-Diagnostik. Meist wird die Diagnose der SM durch die Untersuchung eines Beckenkammtrepanats gesichert. Der histologische Nachweis eines Schleimhautbefalls lässt nur bei einem kleineren Teil der Patienten die primäre Diagnose einer SM zu. Sehr selten wird die Diagnose SM initial durch eine Untersuchung von Leber, Milz oder Lymphknoten gestellt. Die diagnostischen Nebenkriterien beziehen sich zum einen auf die typischen morphologischen Veränderungen der Mastzellen, vor allem das vermehrte Auftreten von Spindelformen und den aberranten Immunphänotyp dieser Zellen mit häufiger Expression von CD25, zum anderen auf den molekulargenetischen Nachweis einer aktivierenden Punktmutation im Kodon 816 von KIT (in der Regel KIT-D816V). Schließlich ist eine chronisch erhöhte Serumtryptase (>20 ng/ml) als weiteres diagnostisches Nebenkriterium zu erwähnen. Die Diagnose SM gilt als gesichert, wenn mindestens ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium oder mindestens drei Nebenkriterien erfüllt sind. Diagnostische Kriterien Hauptkriterium: – Multifokale kompakte Mastzellinfiltrate (>15 Mastzellen) in einem extrakutanen Gewebe/Organ

 

Nebenkriterien: – Spindelzelliger Phänotyp der Mastzellen (>25 %) – Aberranter Immunphänotyp: Expression von CD25 (oder CD2) – Aktivierende Punktmutation im Codon 816 von KIT (oft D816V) – Erhöhte Serumtryptase (>20 ng/ml) Die Diagnose „Mastozytose“ gilt als sicher, wenn das Haupt- und wenigstens ein Neben- oder mindestens drei Nebenkriterien erfüllt sind.

Morphologische Diagnose Als Basis der SM-Diagnostik ist die histologische Untersuchung eines ausreichend langen (>1 cm) Beckenkammtrepanats anzusehen [13, 32, 38]. Gleichzeitig ist eine zytomorphologische Untersuchung von Ausstrichen des Knochenmarks und des peripheren Blutes anzustreben. Die quantitative Diagnostik an Ausstrichpräparaten ist unabdingbar bei Verdacht auf MCL, ASM in Transformation (ASM-T) und SM-AHNMD, aber auch bei der Abgrenzung seltener myeloischer Neoplasien mit Vermehrung metachromatischer Zellen wie akute oder chronische Basophilenleukämien (ABL bzw. CBL) oder myelomastozytäre Leukämien (MML) [18, 19, 30, 38]. Obgleich reaktive und transformierte Mastzellen an ihren metachromatischen intrazytoplasmatischen Granula am Gewebeschnitt definitiv erkannt werden können, ist eine adäquate immunhistochemische Analyse bei jedem Patienten mit Verdacht auf SM erforderlich. Zum einen zeigen die klonalen Mastzellen in der Mastozytose oft eine starke Hypogranulation, was deren Erkennung auch bei Anwendung basischer Farbstoffe wie Toluidinblau schwierig machen kann. Zum anderen kann immunhistochemisch sehr rasch und mit hoher Sicherheit ein aberranter Immunphänotyp der Mastzellen, insbesondere eine Expression des Antigens CD25 (diagnostisches Nebenkriterium, von besonderer Bedeutung bei Fällen ohne kompakte Infiltrate als Hauptkriterium) nachgewiesen werden [25]. Schließlich ist die exakte quantitative Angabe zum sog. diffusen Infiltratanteil, d. h. der locker verstreuten Mastzellen außerhalb von kompakten Infiltraten, nur immunhistochemisch mit vertretbarem Zeitaufwand möglich. Neben CD25 wird eine ganze Reihe weiterer Antigene in unterschiedlicher Häufigkeit von transformierten Mastzellen aberrant exprimiert [17]. Derartige aberrante Immunphänotypen finden sich jedoch in sehr unterschiedlicher Häufigkeit – meist auch nicht in allen

Mastozytosen

Mastzellen eines Falles – und sind damit von zumeist untergeordneter diagnostischer Relevanz. Da atypische Mastzellen auch lymphatische Marker exprimieren können, ist die Kenntnis dieser immunphänotypischen Aberrationen für den diagnostisch tätigen Hämatopathologen von nicht zu unterschätzender Bedeutung [15, 17]. Dabei müssen folgende „aberrant“ exprimierte oder „überexprimierte“ Antigene, speziell auch in der Differenzialdiagnose, berücksichtigt werden: CD2, CD9, CD14, CD26, CD30, CD52, CD68, CD99, CD79a, CD123, 2D7 und SDF-1. Hervorzuheben ist hier die differenzialdiagnostisch wichtige aberrante Expression des Antigens CD30 (=  Ki-1-Antigen), das vor allem bei fortgeschrittenen (unreifzelligen) Mastzellneoplasien zytoplasmatisch zur Expression kommen kann, vorwiegend aber neoplastischen Zellen bei Hodgkin-Lymphomen oder anaplastisch-großzelligen Lymphomen zugeordnet wird [28, 35]. Die Infiltrationsmuster der Mastozytose sind in den Geweben sehr unterschiedlich. Daher wird nachfolgend nur auf die diagnostisch bedeutsame Infiltration des Knochenmarks näher eingegangen, wobei die folgenden drei „Muster“ prinzipiell zu unterscheiden sind [10, 12, 18]: – diffus-interstitiell mit ausschließlich locker verstreuten Mastzellen, – multifokal, meist mit zusätzlicher diffus-interstitieller Komponente, – diffus-kompakt (mit Destruktion des präexistenten blutbildenden Marks). Liegt das erste Muster (diffus-interstitiell) vor, so kann die Diagnose SM nur gestellt werden, wenn drei Nebenkriterien erfüllt sind, da das Hauptkriterium eines kompakten Infiltrats fehlt. Ein prinzipiell gleichartiges Bild zeigt die reaktive Vermehrung von Mastzellen („Mastzellenhyperplasie“). Das zweite Infiltrationsmuster (fokal bzw. multifokal) wird in typischer Weise bei ISM, aber auch bei BMM beobachtet; der Infiltrationsgrad ist hier oft gering und liegt in vielen Fällen nur bei ca. 5–10 % Flächenanteil. Das dritte Infiltrationsmuster (diffus-kompakt) ist charakteristisch für die ASM, besonders aber für die MCL. Der typische histopathologische Befund eines Knochenmarks bei ISM ist gekennzeichnet durch eine geringe diffuse Vermehrung teilweise spindeliger, oft hypogranuliert wirkender Mastzellen, wobei die Spindelformen meist mehr als 20–25 % des Mastzellkompartiments ausmachen (s.  Abb.  6.1b,c). Fälle mit ganz überwiegender spindelzelliger Mastzellkomponente sind selten. Bei exklusivem Vorkommen runder und dabei auch stark granuliert wirkender Mastzellen ist eine „well-differentiated“ SM (WD-SM) als sehr seltene phänotypische Spielart der SM (die WD-SM ist keine eigene Entität und kann auch als MCL imponieren) in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einzubeziehen (Abb. 6.1d).

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Diagnostisch entscheidend sind die fokalen kompakten (nodulären) Mastzellinfiltrate in bevorzugt peritrabekulärer Position [10, 12, 13, 14]. Stets zeigen diese kompakten Mastzellinfiltrate ein stark verdichtetes Retikulinfasernetz bis hin zu einer umschriebenen Kollagenfibrose. Diese Verfaserung bzw. Fibrose ist jedoch ohne jegliche diagnostische Relevanz. Kompakte Mastzellinfiltrate bestehen teils aus mehr rundlichen, teils aus mehr spindelig imponierenden und dann oft hypogranuliert wirkenden Mastzellen. Die intra- und interindividuelle Variabilität hinsichtlich der zellulären Zusammensetzung ist hoch. Bei Fehlen metachromatischer Granula kann das Bild an Fibroblastenproliferate erinnern. Häufig kommt eine Beimengung von reifen eosinophilen Granulozyten, manchmal unter Ausbildung mikroabszessartiger Komplexe vor. Nicht selten finden sich auch Aggregate aus Lymphozyten, die prima vista an ein malignes Lymphom denken lassen. Derartige Läsionen wurden in den 60er- und 70er-Jahren des letzten Jahrhunderts als Rywlin-Knochenmarkläsion bzw. „eosinophile fibrohistiozytische Läsion“ bezeichnet und fälschlicherweise als allergische Reaktion des Knochenmarks interpretiert. Bei typischer ISM nehmen die multifokalen Mastzellinfiltrate nur etwa 1 bis maximal 10 % Flächenanteil ein. Die eher seltenen Fälle einer starken Mastzellinfiltration des Knochenmarks (>30 % Flächenanteil) können eine sog. „smoldering“ SM (SSM) anzeigen [13]. Es handelt sich dabei um eine neue Variante der SM, die in der aktualisierten WHO-Klassifikation von der ISM abgegrenzt wurde. Die SSM kann diagnostiziert werden, wenn neben der a) >30%igen Mastzellinfiltration, b)  eine sehr hohe Serumtyptase mit >200 ng/ml nachweisbar ist (beide Kriterien müssen erfüllt sein!). Zusätzlich sind entweder eine c)  deutliche Splenomegalie bzw. Lymphadenopathie oder d)  eindeutige zytomorphologische bzw. histomorphologische Anzeichen einer Dysplasie oder Myeloproliferation im Knochenmark zu fordern (= „B-findings“). Rein morphologisch lassen sich die ISM mit starkem Befall des Knochenmarks, SSM und ASM histomorphologisch nicht sicher voneinander unterscheiden. Bei SSM und ASM ist jeweils von einer meist hohen Mastzelllast auszugehen, gleichwohl ist die Prognose der SSM bei fehlenden signifikanten Gewebeschäden wesentlich günstiger als die der ASM, bei der sog. „C-findings“ zu fordern sind [6]. Bei SSM und ASM zeigt sich in der KM-Stanze prinzipiell ein morphologisch recht ähnliches Knochenmarkbild, sowohl bezogen auf die Zellularität wie auch auf die Fläche (in der Regel mehr als 30 %, in seltenen Fällen bis nahezu 100 % Flächenanteil). Die hier oft diffuskompakten Infiltrate bestehen aus exklusiv spindeligen, unterschiedlich stark hypogranulierten Mastzellen, die in ein dichtes kollagenfibrotisches Stroma eingebettet sind (Abb. 6.1e) [18]. Das Bild kann stellenweise an Gra-

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nulations- oder gar Narbengewebe erinnern. Damit ist auch hier der Stellenwert einer immunhistochemischen Untersuchung nicht zu unterschätzen, denn die Fibroblasten des Narbengewebes exprimieren weder Tryptase noch CD117 oder CD25. Eine stärkere Beimengung von Lymphozyten ist selten (im Gegensatz zur ISM), während eosinophile Granulozyten, vorwiegend in perifokaler Position, meist vermehrt sind. Die Subtypisierung der ASM kann schwierig sein und ist oft nur unter

Einbeziehung der klinischen Parameter (B- oder C-findings?), des quantitativen zytomorphologischen Aspekts (ASM-T?) und weiterer, speziell molekulargenetischer Befunde (ASM-AHNMD?, KIT-D816V, Allellast?, zusätzliche Mutationen?) möglich. Ein sehr wichtiger Aspekt ist dabei auch die zytologische Aufarbeitung der Mastzellmorphologie im KMAusstrich und die damit verbundene Klassifikation der Reifungsstufen (Abb. 6.2) [30]. Bei der ISM finden sich

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Abb. 6.2  a–f Mastozytose: zytologische Befunde. a Indolente systemische Mastozytose. Zellreicher Knochenmarkausstrich mit buntem Bild und vollständig intakter Blutbildung. Locker verstreute und teilweise spindelige Gewebsmastzellen mit gut erkennbaren metachromatischen Granula. Insgesamt machen die Mastzellen ca. 2–3 % aller kernhaltigen Markzellen aus. Typischer zytologischer Markbefund bei indolenter systemischer Mastozytose, für sich jedoch recht uncharakteristisch und nicht diagnostisch (Pappenheim-Färbung). b  „Well-differentiated“ systemische Mastozytose. Knochenmarkausstrich mit größerem Komplex kohäsiver, rundlicher und stark metachromatischer Gewebsmastzellen, nahezu pathognomonisch, jedoch nicht mit letzter Sicherheit beweisend für eine „well-differentiated“ systemische Mastozytose. Beachte: Diese phänotypische Variante einer Mastozytose ist keine eigene Entität und kann bei allen definierten Subtypen der systemischen Mastozytose, einschließlich der Mastzellenleukämie, auftreten (Pappenheim-Färbung). c  SMAHNMD (AMLFABM7). Knochenmarkausstrich mit relativ monoton wirkendem Bild, das beherrscht wird durch atypische, rundliche und hypogranulierte Gewebsmastzellen, die sicher weit mehr als 20 % der kernhaltigen Markzellen ausmachen. Bei genauer Betrachtung fallen agranuläre Blasten mit basophilem Zytoplasma auf.

Durch immunhistochemische Untersuchungen am Knochenmarksschnitt konnte hier die Diagnose einer Megakaryoblastenleukämie gesichert werden. Die Assoziation einer Mastzellenleukämie mit einer AML vom Typ FABM7 ist durchaus ungewöhnlich (Pappenheim-Färbung). d  Mastzellenleukämie. Zellreicher Knochenmarkausstrich mit relativ monotonem Bild, das beherrscht wird durch rundliche stark metachromatische Gewebsmastzellen, die fast 100 % der kernhaltigen Markzellen ausmachen. Dies ist der typische Befund einer Mastzellenleukämie (gleicher Fall wie Abb. 6.1f). Beachte: Atypische Mastzellen sind keine Blasten. Pappenheim Färbung. e Mastzellenleukämie. Auch hier ein zellreicher Knochenmarkausstrich mit Prädominanz hochgradig pleomorpher oft vakuolisierter Mastzellen, darunter eine mehrkernige Riesenform. Quantitativ besteht kein Zweifel an einer Mastzellenleukämie. Insgesamt ist festzuhalten, dass das zytomorphologische Erscheinungsbild der Mastzellenleukämie sehr variabel ist (vgl. Abb. 6.2c,d). f Myelomastozytäre Leukämie. Wiederum ein zellreicher Knochenmarkausstrich hier mit Rasen aus Blasten, die relativ wenige metachromatische Granula enthalten. Beachte die chromatinarmen Kerne der blastären Tumorzellen im Vergleich zu Abb. 6.2a. Typisches Bild einer myelomastozytären Leukämie (Pappenheim-Färbung)

zumeist nur wenige, reif imponierende (oft spindelförmige) Mastzellen. Bei der ASM finden sich hingegen im Ausstrich nicht selten eindeutig erhöhte Mastzellzahlen, und die Morphologie der Mastzellen ist meist unreifer, bis hin zu Promastozyten (rundliche Mastzellen mit bioder polylobierten, oft monozytoiden Kernen). Bei der ASM-T liegt die Zahl der Mastzellen bei mindestens 5 und maximal 19 % aller kernhaltigen Markzellen, wobei ab 20 % eine MCL zu diagnostizieren ist [18]. In der MCL kann das Zellbild schließlich komplett in die unreifzelligen Formen umschlagen, wobei je nach Verlauf und Patient entweder Promastozyten oder in extrem seltenen Fällen sogar metachromatische Blasten im Vordergrund stehen können. Der Prozentsatz der Promastozyten und der metachromatischen Blasten korreliert eindeutig mit dem Gesamtüberleben. Die ASM-AHNMD wird häufiger als die „reine“ ASM diagnostiziert, oft ist aber der „AHNMD-Anteil“ durch das prädominante SM-Infiltrat im KM überlagert und damit schwer zu identifizieren [11, 27]. Im Extremfall zeigt das Knochenmark eine 100 %ige Infiltration durch die ASM, der Blutbefund jedoch das typische Bild einer CMML, die im Knochenmark aber nicht zu diagnostizieren war (ASM-CMML). Diese „Pseudodiskrepanzen“ bieten Anlass zu Missverständnissen zwischen Pathologen und Klinikern. Die MCL ist der einzige, wenngleich extrem seltene Subtyp der SM, bei dem ein Ausstrich des Knochenmarks, in seltenen Fällen sogar der Blutausstrich allein, für die Diagnose ausreichend sein kann [13, 20, 30, 32, 36]. Bei einem Mastzellanteil von mindestens 20 % aller kernhaltigen KM-Zellen (analog zu der Definition einer

akuten myeloischen Leukämie bzw. AML) ist eine MCL zu diagnostizieren. Die Mastzellen bei MCL sind meist rundlich, oft hochgradig atypisch und unreif, bis hin zu metachromatischen Blasten. Der Nachweis einer signifikanten, nicht metachromatisch granulierten Blastenpopulation ist als Ausdruck einer zusätzlich vorliegenden AHNMD (MDS, MPN oder AML, je nach Blastenanteil) zu werten. Stets enthalten die Mastzellen metachromatische Granula, nicht selten allerdings in geringer Zahl. Die metachromatischen Granula können auch ganz ungleichmäßig im Zytoplasma der Mastzellen verteilt sein und fokale dichte Ansammlungen ausbilden. In sehr unreifzelligen Klonen können auch metachromatische, mehrkernige Riesenzellen zu finden sein. Bei einem Teil der Fälle zeigen die Mastzellen ein stark vakuolisiertes Zytoplasma, wobei diese Vakuolen zumeist sehr klein sind. Stärkergradige zytomorphologische Atypien der Mastzellen kommen ausschließlich bei akuter MCL vor [30, 36, 37]. In der erst vor kurzem definierten, extrem seltenen chronischen MCL, die klinisch durch ein Fehlen von „C-findings“ gekennzeichnet ist, finden sich oft reifere Mastzellformen in größerer Zahl, wobei entweder runde oder spindelige Mastzellen das Bild dominieren [20, 36, 40, 41]. Diese chronische MCL muss differenzialdiagnostisch von der SSM und von der WD-SM abgegrenzt werden. Bei einem sehr kleinen Teil der MCL-Patienten kann eine starke Hämophagozytose durch die neoplastischen Mastzellen mit konsekutiver (oft extremer) Siderose beobachtet werden. Das Bild erinnert dann prima vista durchaus an eine Histiozytose bzw. ein Hämophagozytosesyndrom. Als wirkliche Ra-

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rität ist dann der sog. hämophagozytische Subtyp einer MCL anzunehmen [20]. Abhängig von der Zahl zirkulierender Mastzellen wird eine sehr viel häufigere aleukämische von der echten „leukämischen“ MCL abgegrenzt. Die leukämische MCL ist gekennzeichnet durch einen größeren Anteil an zirkulierenden Mastzellen, die mindestens 10 % aller Leukozyten (ungeachtet der Gesamtleukozytenzahl) ausmachen muss [13, 32]. Neben einer De-novo-MCL gibt es, ganz analog zu anderen Leukämien, auch eine sekundäre MCL, die als Progressionsphase und terminales Ereignis einer vorbestehenden Mastozytose, z. B. ASM mit/ohne AHNMD, anzusehen ist [8]. Besonders typisch ist die Evolution einer ASM, speziell einer ASM-T, aber auch eines Mastzellensarkoms in eine MCL. MCL und ASM-T unterscheiden sich nur quantitativ (und nicht qualitativ) durch den Gehalt an Mastzellen im Markausstrich, der bei ASM-T definitionsgemäß zwischen minimal 5 und maximal 19 % liegt [18, 36, 38]. Von diagnostischer Bedeutung ist, dass beide Komponenten der SM-AHNMD eine Progression zeigen können, gelegentlich sogar synchron, häufiger aber metachron. Die ASM-T transformiert in eine sekundäre MCL, die „AHNMD“ als myelodysplastisches Syndrom vom Typ der refraktären Anämie mit Blastenexzess in eine sekundäre AML. Eine ganz besondere diagnostische Herausforderung stellt die Assoziation der MCL mit einer anderen malignen hämatologischen Systemerkrankung dar (dann: MCL-AHNMD), umso mehr, als hier das SM- bzw. MCLKompartiment, im Gegensatz zu typischen Fällen einer SM-AHNMD, das morphologische Bild beherrscht. Als besonders schwierig in der hämatologischen Diagnostik ist die Assoziation einer MCL mit der AML anzusehen. So wurden z. B. einige Fälle einer Assoziation zwischen einer akuten MCL und einer AML mit t(8;21) beschrieben [15]. Zytomorphologisch finden sich dann zum einen agranuläre Blasten der AML, zum anderen aber auch die mehr oder minder stark metachromatisch granulierten, oft hochgradig atypischen Gewebsmastzellen der MCL. Die Schwierigkeit, derartige Befunde korrekt zu interpretieren, liegt auf der Hand. Andererseits gibt es Fälle einer AML mit t(8;21), bei denen die SM erst nach zytoreduktiver Therapie im sog. Remissionsmark entdeckt wird. Derartige Mastozytosen können dann im Initialstadium der Erkrankung mit dominierender AML als „okkulte“ SM bezeichnet werden, da die aktivierende KIT-Mutation schon vorhanden ist und eine immunhistochemische (retrospektive) Analyse eine geringe Mastzellvermehrung, nicht selten auch kleine kompakte Infiltrate, aufdeckt. Dies ist vor allem dann von großer klinischer Bedeutung, wenn fälschlicherweise eine „KIT-D816V + AML“ diagnostiziert wurde, in der aber die AML-Blasten gar kein mutiertes KIT-Gen exprimieren, weil das Mutationssignal allein von den Mastzellen ausgeht. In diesen Fällen bleibt der Einsatz eines gegen

 

KIT-D816V-gerichteten Medikamentes gegenüber der AML wirkungslos. Das MCS ist eine extreme seltene Neoplasie, die aus atypischen oft hypo- bzw. agranulierten Mastzellen besteht [7, 13, 24, 32]. Es besteht ein lokal aggressives bzw. destruierendes Tumorwachstum (wie bei Sarkomen). Eine exakte Subtypisierung gelingt nur durch Anwendung von Antikörpern gegen mastzellenassoziierte Antigene, sonst ist davon auszugehen, dass meist ein rundzelliges Weichteilsarkom ohne weitere Liniendifferenzierung diagnostiziert wird. Bei einer Patientin mit SM-AHNMD und finaler Entwicklung eines sarkomatösen Tumors im Weichgewebe des Oberarms wurden wenige, jedoch atypische Tryptase-positive Mastzellen gesehen. Da der Tumor auch weitere hämopoietische Antigene exprimierte, wurde hier, unter Berücksichtigung der Anamnese, die Diagnose eines anaplastischen MCS-artigen Tumors gestellt. Immer mehr an Bedeutung gewinnt die histologische Beurteilung von Schleimhautproben des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter Mastozytose [13]. Besonders häufig lässt sich bereits morphologisch die Diagnose einer SM bzw. eines „intestinalen Befalls“ einer Mastozytose (SM) an Dünndarmschleimhautproben sichern, so dass initial nicht an allen „Stufenbiopsien“ die drei diagnostisch wichtigen immunhistochemischen Färbungen (CD25, CD117/KIT und Tryptase) durchgeführt werden müssen (Abb.  6.3). Bei Proben aus dem oberen Gastrointestinum ist die Duodenalschleimhaut, bei Proben aus dem unteren Gastrointestinum die Ileumschleimhaut für eine immunhistochemische Analyse heranzuziehen. Bei Patienten mit bekannter Mastozytose (SM oder UP) sollte stets auch eine molekularpathologische Zusatzuntersuchung hinsichtlich der Punktmutation KITD816V (neben den immunhistochemischen Färbungen) durchgeführt werden. Es finden sich bei ca. 10 % dieser Patienten klonal-mutierte Mastzellen ohne eigentliches morphologisches Substrat im Sinne eines intestinalen Befalls im Rahmen der Mastozytose. Im Gegensatz zu den typischen kompakt-nodulären Infiltraten der SM im Knochenmark, ist die Schleimhautmastozytose gekennzeichnet durch bandförmige kompakte Mastzellinfiltrate vorwiegend in subepithelialer (= oberflächennaher) Lage. Wiederum im Gegensatz zum Knochenmark fehlt hier in einigen Fällen eine Expression des Antigens Tryptase durch die Mastzellen. Da diese jedoch stets die Antigene CD117 (KIT) und CD25 koexprimieren, kann trotzdem ein aberranter bzw. aberrant-inkompletter Immunphänotyp der Mastzellen nachgewiesen werden. Die geringe oder fehlende Expression der Tryptase in den neoplastischen Mastzellen ist ein aus diagnostischer Sicht wichtiger Aspekt und wird so in anderen Geweben/Organen, speziell im Knochenmark, nicht beobachtet. Nach Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitorenen (TKI) ist jedoch auch in ande-

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ren Geweben, inkl. des Knochenmarks, ein Antigenverlust beschrieben worden, wobei nicht nur die fehlende Expression der Tryptase, sondern gelegentlich auch von CD25 vorlag. Bei einem Teil der Patienten fehlen in der Schleimhaut kompakte Infiltrate, es findet sich jedoch eine diffuse Vermehrung oft spindeliger, locker verstreuter Mastzellen mit aberranter Expression des Antigens CD25. Da nur zwei der mindestens drei Nebenkriterien erfüllt sind (1. vermehrtes „Spindling“ und 2. aberranter Immunphänotyp) lässt sich die Diagnose einer SM rein morphologisch nicht sichern, ist jedoch sowohl bei Vorliegen einer signifikant und chronisch erhöhten Serumtryptase und/oder der aktivierenden Punktmutation KIT-D816V möglich. Dass die endgültige Diagnose der SM auf drei Nebenkriterien beruht, sollte dann auch im epikritischen Bericht so erwähnt werden. Falls wichtige klinisch-anamnestische Angaben fehlen, kann eine derartige Befundkonstellation als prinzipiell passend zu einer SM oder einem primären Mastzellenaktivierungssyndrom (MCAS) vorläufig und ohne Vorwegnahme einer endgültigen Diagnose beschrieben werden. Die histologische Diagnose einer Mastozytose in der Haut (=  MIS bzw. „mastocytosis of the skin“) ist speziell bei makroskopisch-dermatologischem Nachweis typischer Effloreszenzen in der Regel problemlos möglich [38]. Da die normale Haut nur relativ wenige Mastzellen enthält, lässt sich eine Vermehrung dieser Zellen, auch in der Giemsa-Färbung unschwer nachweisen und passt dann, bei entsprechendem dermatologischem Befund, gut zu einer kutanen Mastozytose bzw. UP. Stets sollten die relevanten immunhistochemischen Färbungen (CD25, CD117 und Tryptase) durchgeführt werden, da hierdurch die Mastzellvermehrung in oft noch eindrucksvollerer Weise dokumentiert werden kann (s.  Abb.  6.1a). Die Mastzellen sind teilweise spindelig und meist in Gruppen perivaskulär gelagert, während die Ausbildung größerer kompakter, insbesondere auch transdermaler Infiltrate ein seltenerer Befund ist und dann an ein Mastozytom denken lässt. Die Mastzellen finden sich in besonders großer Zahl im Stratum papillare des Koriums, zeigen jedoch keinen Epidermotropismus. Bei vielen Fällen, insbesondere bei Kindern, findet sich kein aberranter Immunphänotyp der Mastzellen, bzw. eine CD25-Expression ist nur in wenigen Spindelzellen nachweisbar. Cave: CD25 wird auch von  T-Lymphozyten und aktivierten Histiozyten bzw. Makrophagen exprimiert. Bei ca. 50 % der adulten Patienten mit MIS ist die aktivierende KIT-D816V-Mutation nachweisbar. Die Diagnose sollte dann lauten: „KIT-D816V + MIS“. In allen adulten Fällen mit MIS (mit und ohne KIT-D816V) ist eine histologische Untersuchung des Knochenmarks zu empfehlen, um eine SM, die sich prognostisch von der reinen kutanen Mastozytose nicht wesentlich unterscheidet, nicht zu übersehen.

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Die initiale Diagnose einer SM, auch einer SMAHNMD, in Lymphknoten, Milz und Leber ist möglich, gleichwohl selten [13, 32]. Es finden sich auch in diesen Organen typische kompakte Infiltrate aus atypischen, dann in der Regel CD25-exprimierenden Mastzellen. Das Bild in der  H&E-Färbung kann durchaus an Granulome erinnern (obsolet: „Mastzellgranulomatose“). Alle Kompartimente des Lymphknotens, inklusive der Kapsel und auch des angrenzenden paranodalen Fettbindegewebes, können infiltriert sein. Besonders häufig finden sich dichte Mastzellinfiltrate im Parakortex. Ein minimaler Befall des Lymphknotens ist ein eher ungewöhnlicher Befund. Der Milzbefall bei SM kann stark ausgeprägt sein. Selten findet sich primär eine extreme Splenomegalie (bis zu mehreren Kilogramm!) bei gleichzeitig geringer Infiltration anderer Gewebe, speziell des Knochenmarks. In Analogie zu malignen Lymphomen, wurden derartige Fälle als splenische (systemische) Mastozytose bezeichnet. Histologisch steht die Infiltration der roten Pulpa ganz im Vordergrund, während ein bevorzugter Befall der weißen Pulpa die Ausnahme darstellt. Eine besondere diagnostische Herausforderung ist der Nachweis bzw. Ausschluss einer „AHNMD“ am Milzgewebe allein. Der Befall der Leber im Rahmen der SM ist oft nur gering, wobei der Nachweis intrasinusoidaler Mastzellen diagnostisch richtungsweisend sein kann, da in normaler oder entzündlich veränderter Leber Mastzellen praktisch nicht vorkommen. Größere Gruppen bzw. kompakte Infiltrate aus Mastzellen finden sich in typischen Fällen innerhalb der dann verbreiterten, fibrosierten Perportalfelder. Wie bei allen anderen Geweben und Organen ist die immunhistochemische und molekulargenetische Absicherung der Diagnose SM auch hier obligat.

Molekularpathologie Das Vorliegen einer aktivierenden Mutation in KIT gilt als eines der insgesamt vier diagnostischen Nebenkriterien der SM [13, 32]. Von besonderer Bedeutung ist KIT-D816V, die in mehr als 90 % aller SM-Fälle und in über 95 % der mutationspositiven SM-Fälle nachgewiesen werden kann [27]. Nur bei einem kleinen Teil der SM-Patienten (ca.  5–10 %) ist keine aktivierende KIT-Mutation nachweisbar. Der sichere Ausschluss einer an sich Imatinib-resistenten KIT-D816V-Mutation hat therapeutische Relevanz und eröffnet die Möglichkeit einer Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. Es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die Mutationen bei einem kleinen Teil der Patienten, speziell auch bei Fällen mit geringem Infiltrationsgrad, erst durch sensitive molekulare Techniken detektiert werden können. Ultima Ratio ist hier aus Sicht des Hämatopathologen die Mikrodissektion von Tryptase-

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Abb. 6.3  a–h Mastozytose: Extramedulläre Manifestationen. a Kolonschleimhaut mit hochgradiger Vermehrung reifer eosinophiler Granulozyten. Der Befund entspricht prima vista dem einer eosinophilen Kolitis. b  Immunhistochemisch kein Nachweis von Tryptase, jedoch eindeutiger Nachweis bandförmiger kompakter und vorwiegend subepithelial gelegener Infiltrate aus rundlichen Mastzellen, die einen aberrant-inkompletten Phänotyp aufweisen und nur die Antigene CD25 (c) und CD117 (d) koexprimieren. Beachte in b, dass locker verstreute Mastzellen in tieferen Schichten der Lamina propria mucosae Tryptase-positiv sind (gleichsam als interne Kontrolle). Es ist nicht auszuschließen, dass es sich hier um reaktive, d. h. nichtklonale Mastzellen handelt. An der Diagnose einer systemischen bzw. „intestinalen“ Mastozytose besteht kein Zweifel. Es ist jedoch morphologisch nicht sicher zu entscheiden, ob es sich um die Assoziation einer eosinophilen Kolitis mit einer systemischen Mastozytose oder eine Mastozytose mit starker Gewebseosinophilie handelt (dann: „SM-EO“). e Paraaortaler Lymph-

knoten mit partieller Infiltration im Rahmen einer systemischen Mastozytose. Zufallsbefund bei Nephrektomie und Lymphadenektomie wegen eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms. Das „hellzellige“ Infiltrat im Bereich der Organkapsel ist nicht sicher zu subtypisieren. Eine initial vermutete Metastase konnte immunhistochemisch ausgeschlossen werden. f  Immunhistochemisch zeigt die starke Expression von CD117, dass es sich um atypische Mastzellen handelt. g Niere mit fokaler Infiltration durch eine systemische Mastozytose (gleicher Fall wie e, f). Immunhistochemisch exprimieren die Mastzellen Tryptase. Die Koexpression von Tryptase und CD117 ist charakteristisch für reaktive und transformierte Mastzellen (Ausnahme: s.  Abb.  6.2a–d). h  Leber mit Infiltration durch ein sekundäres Mastzellensarkom. Es handelt sich durchweg um atypische hypogranulierte Mastzellen mit hellem Zytoplasma. Beachte die „aufgesplittert“ wirkenden und teilweise atrophischen Leberzellbalken im oberen Bildteil

positiven Gewebsmastzellen aus dem Gewebeschnitt mit anschließendem molekulargenetischem Nachweis der Mutation durch hochsensitive PCR-Techniken [26, 27]. Nur bei SM mit phänotypischen Eigenschaften der schon beschriebenen WD-SM und beim Mastzellensarkom fehlen KIT-Punktmutationen in der Regel. Bei MCL sind nur etwa 60–70 % der Patienten mutationspositiv, während bei ISM, ASM und auch SM-AHNMD von fast 100 % Mutationspositivität ausgegangen werden kann. Von Bedeutung ist hierbei auch, dass die entsprechenden molekulargenetischen Analysen (im Gegensatz zur reinen Zytogenetik) auch am Beckenkammtrepanat nach Standardbehandlung (Fixierung in 3–5 % gepuffertem Formalin, Einbettung in Paraffin und Entkalkung in EDTA) durchgeführt werden können, was die diagnostische Aufarbeitung durchaus erleichtert. Der Karyotyp der SM-Patienten ist fast immer normal, so dass die Zytogenetik bei der Diagnostik der SM nur eine untergeordnete Rolle spielt, relevante Befunde sind dann meist einer „AHNMD“ zuzuordnen. Bei ASM- und MCL-AHNMD können bei einem großen Teil der Patienten (ca. 90 %) neben KIT-D816V weitere aktivierende Punktmutationen, die für myeloische bzw. myelomonozytäre Neoplasien charakteristisch sind, nachgewiesen werden, darunter Mutationen im TET2-, SRSF2-, ASXL1-, CBL-, JAK2- und RUNX1Gen [21, 23]. Es finden sich bei wenigen Patienten sogar drei, vier oder mehr Mutationen, die auf Einzelzellebene dann auch alle in einem Klon gemeinsam detektierbar sind. Durch Mikrodissektionsexperimente konnte bei Patienten mit SM-AHNMD und mit primärer Myelofibrose (als „AHNMD“) eindeutig nachgewiesen werden, dass z. B. die JAK2-V617F-Mutation sowohl in neutrophilen Zellen als auch den Mastzellen vorkommen kann [26]. Gleiches gilt für die KIT-D816V-Mutation, die in diesen Fällen nicht immer auf das Mastzellkom-

partiment beschränkt bleibt, sondern auch in anderen myeloischen Zellkompartimenten, z. B. in Megakaryozyten, vorkommen kann [27].

Differenzialdiagnose Die Differenzialdiagnose der Mastozytose umfasst eine Reihe von reaktiven, aber auch neoplastischen Erkrankungen [13, 15, 16, 32, 36]. Das bereits erwähnte MCAS ist keine eigentliche Differenzialdiagnose, da es sich um ein klinisches Syndrom, nicht jedoch um eine histopathologische oder klinische Entität handelt, und sowohl bei Mastozytose als auch bei Patienten ohne nachweisbare Mastozytose diagnostiziert werden kann. Das MCAS ist durch einen signifikanten temporären Anstieg der Serumtryptase und typische klinische (Mastzellmediator-getriggerte) Symptome gekennzeichnet. Im Falle eines primären MCAS kann eine klonale Mastzellpopulation über die Punktmutation KIT-D816V nachgewiesen werden. In diesen Fällen kann entweder eine SM diagnostiziert werden oder es werden lediglich zwei diagnostische Nebenkriterien gefunden, so dass keine SM diagnostiziert werden kann. Besteht bei diesen Patienten auch keine MIS, so handelt es sich trotzdem um ein primär-klonales MCAS, nämlich ein primäres MCAS ohne UP/SM [38, 39]. Morphologisch ist die Mastozytose für den Hämatopathologen oft ein „Chamäleon“, vor allem wenn diagnostisch entscheidende Spezialfärbungen (immunhistochemische Analysen) nicht durchgeführt werden (Abb.  6.4). Atypische Mastzellen kommen nicht nur bei Mastozytosen, sondern selten auch bei anderen neoplastischen und auch nichtneoplastischen Erkrankungen des Knochenmarks vor (Tab.  6.1; [13, 15,

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

16, 29]). Entscheidend ist hierbei, dass nur bei SM die definierten SM-Kriterien erfüllt sind. Bei myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit Anomalien im PDGFR- (sehr viel seltener auch im FGFR1) Gen, z. B. mit FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgen, stellt die diffuse Vermehrung spindeliger CD25-exprimierender Mastzellen sogar einen diagnostisch richtungsweisenden Befund dar, selbst wenn die Kriterien einer SM nicht erfüllt

sind. In diesen Fällen liegt zumeist weder eine aktivierende KIT-Mutation vor, noch sind, von extremen Ausnahmen abgesehen, kompakte (diagnostische) Mastzelleninfiltrate realisiert. Es handelt sich hier also nicht um eine SM-AHNMD, sondern um eine eigenständige myeloische/lymphatische Neoplasie mit Vermehrung atypischer Mastzellen.

Mastozytosen

Kapitel 6

109

Abb. 6.4  a–f Differenzialdiagnosen der Mastozytose. Chronische Basophilenleukämie mit Blastenschub. a  Extrem hyperzelluläres Knochenmark mit subtotaler Depletion der Fettzellen. b Der obere Bildteil zeigt Rasen aus relativ großen Blasten, im unteren Bildteil fallen kompakte Infiltrate aus klein bis mittelgroß wirkenden Zellen mit hellem Zytoplasma und „Knitterkernen“ auf, die an Granulozyten erinnern. Initial wurde eine SM-AHNMD vermutet, wobei die „AHNMD“ als chronische myeloische Leukämie interpretiert wurde (bei nachgewiesenem BCR-ABL-Fusionsgen). c  Immunhistochemisch zeigt sich eine starke Expression der Tryptase durch die „Granulozyten“, jedoch fehlt eine Koexpression von CD117. Diese Zellen waren auch negativ in der Naphthol-AS-D-Chloracetatesterase-Reaktion, so dass es sich weder um Mastzellen noch um neutrophile Zellen handeln kann. d Die Blasten exprimieren das plättchenassoziierte Antigen CD61. Insgesamt liegt der ungewöhnliche und differenzialdiagnostische wichtige Fall einer primär chronischen

Basophilenleukämie mit Blastenschub (sekundäre Megakaryoblastenleukämie) vor. Hierzu passt durchaus auch der Nachweis des BCR-ABL-Fusionsgens (Philadelphia-Chromosom). Myeloische/ lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie (FGFR1-Anomalie). e Extrem hyperzelluläres Knochenmark mit Rasen aus lymphoiden Blasten bei hochgradiger Reduktion der normalen Blutzellvorstufen und der Fettzellen. Im rechten Bildteil fallen locker verstreute Eosinophile auf. f Immunhistochemisch zeigen sich girlandenförmige Komplexe aus CD25-exprimierenden Zellen, die bei nachgewiesener Koexpression von Tryptase und CD117 atypischen Mastzellen entsprechen. Beachte: Es liegen keine kompakten bzw. diagnostischen Mastzellinfiltrate vor, dementsprechend ist eine systemische Mastozytose nicht zu diagnostizieren. Dieser Befund ist häufig bei und damit typisch für diese besondere Gruppe myeloischer bzw. myeloisch/ lymphatischer Neoplasien

Transformierte Mastzellen können in einem kleineren Teil der Fälle ein helles, optisch fast leeres Zytoplasma aufweisen, so dass initial an eine Histiozytose, Monozytenleukämie, Haarzellenleukämie oder gar ein klarzelliges Nierenzellkarzinom gedacht wird [42]. Die für myeloische bzw. hämopoietische Zellen ungewöhnlich breite immunphänotypische Variabilität der Mastzellen bereitet oft erhebliche diagnostische Probleme [17]: So werden bei Expression von CD30 durch die Mastzellen sicher zunächst ein Hodgkin-Lymphom oder ein anaplastisch-großzelliges Lymphom bedacht werden. Besonders kurios ist hier der Fall eines Patienten mit nodalem Hodgkin-Lymphom und vermeintlichem Nachweis von Lymphominfiltraten im Knochenmark anlässlich der Staging-Untersuchung. Es handelte sich hier aber um eine CD30+ isolierte Mastozytose des Knochenmarks. Diagnostisch richtungsweisend bei diesem Fall waren isoliert liegende locker verstreute CD30-exprimierende Mastzellen ohne die

für Hodgkin- oder Sternberg-Reed-Zellen nukleären Atypien, während die gemischten kompakten, zahlreiche Eosinophile und Lymphozyten enthaltenden CD30+-Mastzelleninfiltrate eine echte Differenzialdiagnose zum Hodgkin-Lymphom darstellten [eigene, bislang unveröffentlichte Beobachtung]. Wichtig ist zu wissen, dass Hodgkin-Zellen niemals isoliert, d. h. ohne entsprechendes Mikroenvironment im Gewebe vorkommen. Die aufgrund der aberranten Markerexpression der neoplastischen Mastzellen zu überlegenden möglichen Differenzialdiagnosen sind in Tab.  6.2 zusammengefasst.

Tab. 6.1  Atypische Mastzellen Diagnose

Atypische MZ

SM-Kriterien

CM

+/−

–

SM

+

+

MCAS

−/+

–

MLN-EO

+

–

Abkürzungen: MZ Mastzelle, CM kutane Mastozytose, SM systemische Mastozytose, MCAS Mastzellenaktivierungssyndrom, MLN-EO myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Anomalien des „platelet-derived growth factors“ (meist PDGFR-alpha)

Tab. 6.2  Aberranter Immunphänotyp der Mastzellen Antigen

Differenzialdiagnosen

CD9

B-Zell-Neoplasien

CD14

Monozytenleukämien

CD25

Haarzellenleukämie

CD30

Hodgkin-Lymphome

CD33

Myeloische Neoplasien

CD52

B-Zell-Neoplasien

CD68

Histiozytosen, Monozytenleukämien

CD79a

B-Zell-Neoplasien

CD99

ALL, Ewing-Sarkom

CD123

Basophilenleukämien

2D7

Basophilenleukämien

Abkürzung: ALL akute lymphatische Leukämie

110

1

H. P. Horny, K. Sotlar, A. Reiter, P. Valent Tab. 6.3  Metachromatische Leukämien

2

Diagnose

Diagnostische Hauptbefunde

3

MCL

SM-Kriterien, >20 % Mastzellen im Markausstrich

4

MML

Metachromatische Blasten, sekundär bei MDS, MPN oder AML

ABL

Metachromatische Blasten, Basophilenantigene

CBL

Atypische basophile Granulozyten

T+ AML

Metachromatische Blasten, keine SM-Kriterien

AML mit t(8;21)

SM-AHNMD bzw. SM-AML mit t(8;21)

5 6 7 8 9 10

MCL, Mastzellenleukämie; MML, myelomastozytäre Leukämie; ABL, akute Basophilenleukämie; CBL, chronische Basophilenleukämie; T+ AML, Tryptase-positive akute myeloische Leukämie

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Das Vorhandensein von metachromatischen Granula hebt die atypischen Mastzellen aus den Tumoren des blutbildenden Gewebes heraus, umso mehr, als die gleichfalls metachromatischen Granula der Basophilen im Gewebeschnitt bei üblicher Formalinfixierung nicht (mehr) nachweisbar sind. Basophile lassen sich nur immunhistochemisch zweifelsfrei nachweisen, wobei Antikörper gegen Basophilen-assoziierte Antigene wie 2D7 und BB1 zur Anwendung kommen [1, 2]. Daneben sind auch Tryptase-positive rundliche Zellen mit hellem Zytoplasma und unregelmäßig geformtem Kern als basophile Granulozyten erkennbar, insbesondere dann, wenn diese Zellen CD117 nicht koexprimieren. Nur neoplastische Basophile bei myeloischen Neoplasien, speziell auch den seltenen CBL, sind Tryptase-positiv. Kürzlich wurden die „metachromatischen“ Leukämien, zu denen die MCL geradezu prototypisch gehört, als eigene morphologische Gruppe herausgestellt, gleichsam als neues morphologisches Konzept, das möglicherweise in der Fülle zyto- und molekulargenetischer Befunde untergehen könnte [19, 20]. Diese „metachromatischen“ Leukämien umfassen MCL, MML, ABL und CBL, aber auch die Tryptase+ AML sowie Teile der AML mit  t(8;21). Als vorläufige Definition ist ein Anteil von mindestens 10 % metachromatischer Zellen an der gesamten neoplastischen Zellpopulation zu fordern. Eine Zusammenfassung der metachromatischen Leukämien ist in Tab. 6.3 enthalten. Für den Hämatopathologen entscheidend ist, an die Möglichkeit einer Mastozytose zu denken und dabei auch jeden klinischen Hinweis ernst zu nehmen. Die Auswertung einer H&E-Färbung allein, auch durch einen erfahrenen Pathologen, genügt den diagnostischen Mindestanforderungen bei der Mastozytose nicht. In fraglichen

 

Fällen kann es notwendig sein, konsiliarischen Rat einzuholen. Ein Referenzzentrum für die Histopathologie der Mastoytose ist im Rahmen des ECNM (European Competence Network for Mastocytosis) hierfür in München am Institut für Pathologie der LMU eingerichtet worden.

Schlussbetrachtung Es ist zu erwarten, dass die Häufigkeit der Mastozytose weiter zunehmen wird und auch die damit verbundenen diagnostischen Anforderungen an Kliniker und vor allem auch an Pathologen. So ist die aktivierende Punktmutation KIT-D816V neuerdings mit sehr sensitiven Methoden im Blut von Patienten mit Hautmastozytose nachweisbar, was unmittelbar auch dazu führen wird, dass die Fragestellung „systemische Mastozytose“ zunehmen wird [4, 38]. Die Mastozytose ist keinesfalls mehr als seltene Erkrankung anzusehen, wird aber immer noch vom Pathologen zu selten korrekt diagnostiziert. Die Mastozytose mit all ihren Unterformen ist beispielsweise in der Gesamtbevölkerung häufiger als die sehr viel „bekanntere“ chronische myeloische Leukämie. In Anbetracht der gelegentlich tödlichen anaphylaktischen Komplikationen und den sehr guten Möglichkeiten einer Therapie des für die Patienten oft ungeheuer belastenden Mediatorsyndroms, muss die klinische Frage nach einer Mastozytose vom Pathologen klar mit „Ja“ oder „Nein“ beantwortet werden. Die eigenen Erfahrungen aus der konsiliarischen Tätigkeit an Referenzzentren zeigen, dass viele Fälle entweder falsch-negativ oder sogar falsch-positiv, vielfach aber inkorrekt, auch unter Missachtung der terminologischen Vorgaben, beurteilt werden. Eine vollständige Diagnose, die auch den klinischen Anforderungen entspricht, ist eher die Ausnahme. Beispielhaft sei abschließend eine „Musterdiagnose“ angeführt, die so erstellt werden kann, auch wenn wichtige klinische Informationen nicht vorliegen: „KIT-D816V-positive systemische Mastozytose mit multifokalem, geringem Befall des Knochenmarks (ca.  5 % Flächenanteil). Eine definitive Subtypisierung der Erkrankung gelingt histologisch am Knochenmarkschnitt allein nicht. Wenn Hautveränderungen einer Urticaria pigmentosa adultorum vorliegen, passt das Bild zu einer indolenten systemischen Mastozytose (ISM). Fehlen entsprechende Hautläsionen, kann (vorläufig) von einer isolierten Mastozytose des Knochenmarks ausgegangen werden (Neigung zu allergischen oder gar anaphylaktischen Reaktionen?). Anhaltspunkte für eine aggressive oder leukämische Verlaufsform der Mastozytose liegen nicht vor. Bei vollständig intakter Blutbildung ergibt sich auch kein Hinweis auf eine mit der Mastozytose assoziierte, hämatologische Nicht-Mastzellinien-Neoplasie (SM-AHNMD).“

Mastozytosen

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111

112

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

H. P. Horny, K. Sotlar, A. Reiter, P. Valent

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Kapitel 6

113

Kapitel  7 7

Neoplastische Bildungsstörungen der Hämatopoesemit Ausreifungsverlust

7

H. H. Kreipe

Inhalt Akute myeloische Leukämien (AML)  . . . . . . . . . . . . . . . .  116

Akute Panmyelose mit Myelofibrose (APMF)  . . . . . . .  129

Definition und Klassifikationsprinzipien  . . . . . . . . . . .  116

AML mit MDS-artigen Veränderungen  . . . . . . . . . . . .  130

AML mit minimaler Differenzierung  . . . . . . . . . . . . . .  117

AML mit vorangegangener Chemooder Strahlentherapie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  130

AML ohne Ausreifung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  117 AML mit Reifung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  118

AML mit entitätsdefinierenden chromosomalen Aberrationen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  131

Akute Promyelozytenleukämie (PML)  . . . . . . . . . . . . .  118

AML bei genetischer Prädisposition  . . . . . . . . . . . . . . .  131

Akute myelomonozytäre Leukämie  . . . . . . . . . . . . . . . .  119

Akute undifferenzierte Leukämien und Leukämien mit gemischtem Phänotyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  132

Akute Monoblasten- und Monozytenleukämie  . . . . . . 120 Akute Erythroleukämie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  122 Akute Megakaryoblastenleukämie  . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Akute Basophilenleukämie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  124 Blastäre Neoplasie plasmozytoider dendritischer Vorläuferzellen (BNPDV)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  125

Akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp  . . . . . . . .  132 Myelosarkome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  133 Remissionsbeurteilung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  134 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_7

116

H. H. Kreipe

7

Akute myeloische Leukämien (AML)

2

Definition und Klassifikationsprinzipien

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Zu den neoplastischen Bildungsstörungen der Hämatopoese mit Ausreifungsverlust gehören die akuten myeloischen Leukämien und im weiteren Sinn auch die lymphoblastischen Lymphome. Letztere werden im Kap.  8 zusammen mit den malignen Lymphomen reifzelliger Abkunft besprochen. Akute myeloische Leukämien (AML) können unterschiedlich definiert und klassifiziert werden. Ältere Klassifikationssysteme haben morphologische und enzymzytochemische Eigenschaften dazu herangezogen (FAB-Klassifikation) [23, 83]. Mit der zunehmenden Erkenntnis der molekularen Grundlagen rücken die zugrunde liegenden molekularen Defekte als Klassifikationsprinzip in den Vordergrund [37, 38, 60]. Die gegenwärtig gültige WHO-Klassifikation stellt einen Hybrid aus morphologischen und molekularen Definitionsmerkmalen dar. So wird eine AML als eine Vermehrung myeloischer Blasten im Blut und/oder Knochenmark auf oder über 20 % definiert. Gleichzeitig gibt es aber genetisch definierte AML, die an das Kriterium der Blastenvermehrung ≥20 % nicht gebunden sind [5]. Dazu gehören AML mit einer Translokation  t(15;17),  t(8;21) oder inv(16)/t(16;16). Neben dem Phänotyp und der zugrunde liegenden genetischen Aberration kommen als Klassifikationsprinzip noch weitere Patientenmerkmale hinzu, da sie Verlauf und Prognose mitbestimmen: – genetische Prädisposition (z.  B. Down-Syndrom, Fanconi-Anämie, Keimbahnmutation von RUNX1 u. a.) [51, 104], – vorangegangenes myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder myelodysplastisch/myeloproliferative Neoplasie bzw. MDS [6, 18, 25], – vorangegangene Chemotherapie [31, 35, 124]. Der wesentliche Beitrag der Morphologie in der AMLDiagnostik besteht somit darin, Blasten zu erkennen und ihren Gehalt in Blut und Knochenmark zu bestimmen [23, 83]. Sowohl Zytologie als auch Histologie sind dazu geeignet, wobei das sicherste Verfahren in der Kombination von beiden besteht. Während zytoplasmatische Attribute von den Subtypen abhängig sind, bilden Kernmerkmale ein über alle Subtypen hinweg verbindendes Blastencharakteristikum: – Kernvergrößerung, – fein, disperses, aufgelockertes, in der Histologie offenes Chromatin, – prominenter, vergrößerter Nukleolus, in der Zytologie auffälliger als in der Histologie, – abnorme Kernfaltung oder -lappung (fakultativ).

 

Zu den Kernveränderungen kommen zytoplasmatische Atypien und Besonderheiten, die auch von der betroffenen Differenzierungslinie abhängen: – Auerstäbchen, manchmal in Bündeln (sog. Faggotbzw. Reisigbündelzellen) bei myeloischen Blasten und insbesondere bei der Promyelozytenleukämie, – Myeloblasten mit azurophilen Granula, – Monoblasten mit breitem blaugrauem Zytoplasma mit sehr zarten azurophilen Granula, – Megakaryoblasten mit breitem Zytoplasma und Vakuolen sowie Zytoplasmafortsätzen, – Erythroblasten mit tief basophilem Zytoplasma. Diese zytoplasmatischen Atypien fehlen bei einer medikamentös bzw. G-CSF-bedingten Blastenvermehrung, die differenzialdiagnostisch immer bedacht werden muss [63]. Mithilfe der Enzymzytochemie lässt sich die Linienzugehörigkeit von Blasten näher einordnen: – Myeloperoxydase als Marker für Myeloblasten, – unspezifische Esterase als Marker für Monoblasten. Immunhistochemisch werden CD34 und CD117 zum Blastennachweis benutzt. Dabei reagieren nicht alle Blastenpopulationen mit CD34, insbesondere Monoblasten sind vielfach negativ. Auch innerhalb einer Blastenpopulation können Zellen positiv und negativ sein, so dass der Blastengehalt nicht immer mit dem Gehalt an CD34-positiven Zellen gleichgesetzt werden kann [4]. CD117 erfasst zumeist weniger Blasten, eine Anfärbung von Mastzellen ist zu berücksichtigen, gelegentlich sind Nebenreaktionen mit Erythroblasten zu verzeichnen. Immunhistochemische Linienmarker können zur Charakterisierung von Blastenpopulationen im histologischen Untersuchungsgut herangezogen werden [17, 21]: – myeloische Marker: Myeloperoxidase, CD33, – monozytäre Marker: CD14, CD68, CD163, CD33, Lysozym, – megakaryozytäre Marker: CD42b, CD61, – erythrozytäre Marker: Glycophorin A, CD71, – T-lymphatisch: CD3, – B-lymphatisch: CD19, CD20, CD79a. Histologisch weist das von einer AML betroffene Knochenmark zumeist eine gesteigerte Zellularität auf. Es kommen jedoch auch ausgesprochen hypoplastische Formen mit einem Fettmarkgehalt von >90 % vor [23]. Eine ausreifende Granulopoiese kann vollständig fehlen, ist jedoch zumeist noch in geringen Resten nachweisbar. Die Klassifikation von AML beruht zumeist auf mehreren Säulen und erfordert daher ein integriertes Vorgehen, zu dem die Morphologie trotz ihrer Bedeutung für die Diagnose einen zunehmend eher nur nachgeordneten Beitrag leistet [125, 126]: – Morphologie von Ausstrich und Histologie,

Neoplastische Bildungsstörungen mit Ausreifungsverlust

Kapitel 7

– Immunphänotyp durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie, – Chromosomenanalyse, – Molekularpathologie (z. B. NPM1, FLT3). Entsprechend lassen sich die AML drei große Gruppen zuordnen. Dabei gilt ein hierarchisches Ordnungsprinzip. Wenn die Voraussetzung  1 nicht zutrifft, dann gilt das Klassifikationssystem 2. Ordnung, wenn dieses auch nicht gegeben ist, dann gelangt das der 3. Ordnung zur Anwendung [8]: 1. sekundäre AML nach vorangegangenem MDS oder MDS/MPN oder Chemotherapie [6, 124], 2. zytogenetische Klassifikation aufgrund eines definierten Karyotyps [5], 3. morphologisch/immunphänotypisch klassifiziert [7]. In der klinischen Praxis ist es die am häufigsten vorkommende Konstellation, dass wegen einer Panzytopenie, seltener wegen einer blastären Leukozytose, eine Histologie entnommen wird, die dann zur morphologischen Diagnose einer AML führt, ohne dass zu diesem frühen Zeitpunkt etwas zur Zytogenetik und häufig auch nicht zu eventuellen Vorbehandlungen bekannt ist. Daher besteht die Notwendigkeit, in jedem Fall zunächst eine morphologische Klassifikation vorzunehmen, die deswegen hier an den Anfang gestellt wird, auch wenn sie nachrangig gegenüber den übergeordneten Klassifikationsprinzipien „Karyotyp“ und dem der sekundären Genese ist.

AML mit minimaler Differenzierung Diese Kategorie entspricht der FAB-AML-M0-Subgruppe [7, 23, 83]. Sie ist definiert durch das Fehlen morphologischer und enzymzytochemischer myeloischer Marker. Letztere sind nur auf immunhistochemischer Ebene nachweisbar („minimale Differenzierung“). Sie ist gekennzeichnet durch: – mittelgroße Blasten, – fehlende morphologische Anhaltspunkte für eine myeloische Differenzierung wie Granula oder Auerstäbchen, – ohne enzymzytochemische Differenzierungsmarker (Myeloperoxidase, saure Esterase, Chloracetatesterase) in >97 % der Blasten, – Expression myeloischer Differenzierungsmarker in der Immunzytologie oder Immunhistochemie (CD13, CD33, gelegentlich auch Myeloperoxidase) neben Vorläufermerkmalen (CD34, CD38, CD117, HLA-DR) und Markern anderer Differenzierungslinien wie TdT (50 %) und CD7 (40 %), – zumeist komplexer Karyotyp mit −5/del(5q), −7/ del(7q), +8 oder del(11q) [16].

Abb. 7.1  Die AML-M1 mit Differenzierung, aber ohne Ausreifung weist ein lockeres Kernchromatin auf, das sie von der ALL unterscheidet, ebenso wie die größere Vielfalt der Kernformen und die deutlicheren Nukleolen. Das mittelbreite Zytoplasma ist deutlich basophil und zeigt nur vereinzelt eine Granulation, nach der gesucht werden muss (Insert unten rechts) (Pappenheim)

Aus dem definierenden Merkmalskatalog geht hervor, dass die Klassifizierung als AML-M0 mit der Histologie allein nicht erfolgen kann. Klinisch wichtig ist die Abgrenzung einer lymphoblastischen Leukämie (positiv für CD10, CD19, CD22, CD34, CD79, TdT bei B-ALL bzw. CD2, CD3, CD7, CD34, TdT bei T-ALL). Insbesondere CD79 kann auch bei AML positiv sein [17].

AML ohne Ausreifung Sie entspricht der FAB-Kategorie FAB-AML-M1. Anders als die AML mit minimaler Differenzierung finden sich hier morphologische und enzymzytochemische Marker einer myeloischen Differenzierung (Abb. 7.1): – Granula oder – Myeloperoxidase in >3 % der Blasten Die unspezifische Esterase hingegen ist negativ. Ferner fehlt jede Differenzierung. Immunphänotypische Marker sind CD13, CD33, Myeloperoxidase [17, 21]. CD34 findet sich bei ungefähr 70 % der Fälle. Monozytäre Differenzierungsmarker (CD14, CD64) und lymphatische Marker sind negativ. Ein charakteristischer Karyotyp existiert nicht.

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Abb. 7.3  Bei der akuten Promyelozytenleukämie bildet die starke Granulation das auffälligste Merkmal. Zum Teil ist sie so ausgeprägt, dass die ovalen bis bohnenförmigen Kerne verdeckt erscheinen. Ferner sieht man in den klassischen Formen zahlreiche Auerstäbchen, die sich teilweise in fächerförmigen Bündeln anordnen („faggot cells“). Zu beachten ist, dass auch einige schwach granulierte Leukämiezellen vorkommen, die bei der hypogranulierten Variante (vgl. Abb. 7.5) vorherrschen (Pappenheim)

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Abb. 7.2  Die AML mit Reifung (M2) zeigt neben Blasten Leukämiezellen, die in atypische Promyelozyten und Myelozyten differenzieren mit Positivität für die Chloracetatesterase und Myeloperoxidase. Die in diesem Bild geringer ausgeprägte Differenzierung kann so weit gehen, dass ein dem blastenreichen MDS ähnliches Bild resultiert (Chlorazetatesterase)

AML mit Reifung Dieser Subtyp ist identisch mit der FAB-Kategorie FABAML-M2. Die charakteristischen Eigenschaften sind: – morphologische oder enzymzytochemische Marker einer myeloischen Differenzierung (Granula, Auerstäbchen, Myeloperoxidase; Abb. 7.2), – ≥10 % ausreifende Zellen der Granulopoiese, häufig mit Zeichen der Dysplasie, 80 % der leukämischen Zellen gehören der monozytären Reihe an, wobei alle Reifungsstufen vom Monoblasten, über den Promonozyten bis zum Monozyten berücksichtigt werden. – Bei der Monoblastenleukämie herrschen Monoblasten vor, bei der Monozytenleukämie Promonozyten.

Neoplastische Bildungsstörungen mit Ausreifungsverlust

Abb. 7.7  Histologisch zeigt das sog. Promyelozytenmark ein etwas anderes Kernbild als die Promyelozytenleukämie mit Fehlen der starken atypischen brillenförmigen Lappung. Die übrige Hämatopoese erscheint nicht verdrängt. Auerstäbchen, die nur ausnahmsweise histologisch sichtbar sind, können nicht zur Differenzierung herangezogen werden (Giemsa)

Kapitel 7

Abb. 7.8  Die akute myelomonozytäre Leukämie weist im Ausstrichpräparat vom Knochenmark ein Gemisch aus undifferenzierten Blasten, myeloisch und monozytär differenzierten Blasten auf. Die monozytär differenzierten Blasten zeigen eine feine, azurophile Granulation und zeigen die charakteristischen Kernfaltungen, die als längliche, strichförmige Chromatinverdichtungen imponieren (Pappenheim)

– Von den monozytären Immunmarkern (CD14, CD4, CD11c, CD64, CD36, CD68, CD163) sollten mindestens zwei positiv sein, während CD34 zumeist negativ ist und etwa die Hälfte der Fälle aberrant CD7 und/ oder CD56 exprimiert. Myeloische Marker (CD13, CD33, CD15) werden unregelmäßig angetroffen [76, 129]. Eine schwache immunhistochemische Myeloperoxidasepositivität schließt eine monozytäre AML nicht aus. Diese Form der akuten Leukämie weist mehrere Besonderheiten auf: – Es gibt prädisponierende Keimbahnmutationen im RUNX1-, CBFA2- und CEBPA-Gen. – NPM1-Mutationen sind häufiger als bei den anderen AML [45], pathognomonische Chromsomenaberrationen gibt es nicht [15], allerdings sind die Translokation  t(9;11)(p22;q23) und seltene Aberrationen wie  t(8;16)(p11;p13) eher mit einem monozytären Phänotyp assoziiert [65]. – Extramedulläre Infiltrate, insbesondere der Haut, aber auch in Lymphknoten, der Gingiva und im ZNS sind bei dieser AML-Form häufiger als bei den anderen Formen. – Die Blasteninfiltration des Knochenmarks kann in frühen Phasen ausgesprochen nodulär statt diffus sein und neben regelhaft ausreifender Hämatopoese vorkommen. – Gelegentlich ist eine Hämophagozytose zu beobachten.

Abb. 7.9  Histologie einer myelomonozytären AML mit Eosinophilie und Inversion des Chromosoms 16 inv(16)(p13q22). Im Vordergrund steht die starke Vermehrung von eosinophilen Granulozyten, zwischen denen die vermehrt vorkommenden Blasten erst auf den zweiten Blick offensichtlich werden (Giemsa)

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Abb. 7.10  Die akute Monozytenleukämie mit geringer Differenzierung (M5a) zeigt sehr große Blasten mit basophilem Zytoplasma und bohnenförmige, teils gelappte monozytoide Zellkerne mit großen Nukleolen und einem aufgelockerten Chromatin (Pappenheim)

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Abb. 7.11  Peripherer Blutausstrich mit Blasten einer reifzelligen akuten Monozytenleukämie. Zahlreiche atypische Monozyten mit deutlichen Kernfaltungen und verschobener Kernplasmarelation. Im Vergleich zu den Blasten in Abb. 7.10 ist das Chromatin weniger aufgelockert mit kaum noch sichtbaren Nukleolen und das Zytoplasma weniger basophil. Die atypischen Monozyten entsprechen Promonozyten und werden, wenn sie im Knochenmark angetroffen werden, wie Blasten gezählt. Eine Ausreifung, wie hier, ist zumeist besser im peripheren Blut zu sehen, während im Knochenmark die unreifen Blasten vorherrschen (Pappenheim)

Monoblasten sind groß, besitzen einen runden Kern und ein blass bis intensiv basophiles Zytoplasma (Abb. 7.10). Dieses kann Vakuolen aufweisen und auch azurophile Granula können vorkommen, während Auerstäbchen nur sehr selten auftreten. Im Gegensatz zu Monoblasten lassen Promonozyten einen gefalteten oder bohnenförmigen, teilweise auch gelappten Zellkern erkennen (Abb.  7.11). Die Nukleolen sind weniger prominent

Abb. 7.12  Die Histologie der akuten Monozytenleukämie lässt ebenfalls die charakteristischen Kernfaltungen der Blasten erkennen. Dabei ist eine ausreifende Granulopoiese noch erkennbar. Es sind ausschließlich Blasten zu sehen. Eine Differenzierung von Promonozyten und reifen Monozyten ist histologisch nicht möglich (Giemsa)

und das aufgelockerte, aber nicht mehr fein disperse, stippchenförmig verdichtete Chromatin bildet eine Zwischenstufe zwischen Monoblasten und Monozyten. Histologisch ist die monozytoide Morphologie ebenfalls gut zu erkennen (Abb. 7.12). Im Unterschied zu den anderen AML können ausgesprochen noduläre Infiltrate ausgebildet werden, zwischen denen noch eine ausreifende Granulopoiese angetroffen werden kann (Abb. 7.13). Die Abgrenzung von der hypogranulären Variante der akuten Promyelozytenleukämie kann gelegentlich problematisch sein, da die Zellen ähnlich groß sind und die Kernbilder sich gleichen können. Monozytäre Differenzierungsmarker fehlen dort in der Immunhistochemie, stattdessen ist eine starke Expression der Chloracetatesterase und Myeloperoxidase festzustellen. In Zweifelsfällen muss nach einer Translokation t(15;17) gefahndet werden.

Akute Erythroleukämie Diese Kategorie der AML entspricht der FAB-AMLM6-Kategorie [7, 83]. Die vierte Auflage der WHOKlassifikation hat diese Form der AML auf die früher als erythroblastären Subtyp bezeichnete Form eingegrenzt und den zuvor als erythromyeloisch bezeichneten Subtyp den MDS, insbesondere dem MDS mit Blastenexzess, zugeschlagen [8]. Die beiden Subtypen ergaben sich aus der Definition anhand des Zellanteils der Erythroblasten und Erythrozytenvorläufer an den Knochenmarkzellen. Lag dieser zwischen  50 und 80 %, wurde eine Erythroleukämie vom erythroidmyeloischen Subtyp diagnostiziert, wenn der Anteil der

Neoplastische Bildungsstörungen mit Ausreifungsverlust

Abb. 7.13  Einige Fälle von akuter Monozytenleukämie zeigen eine herdförmige Knochenmarkinfiltration mit Knotenbildung neben regelhaft erscheinender und ausreifender übriger Hämatopoese, so dass an ein blastäres malignes Lymphom gedacht werden kann. Die Blasten, die hier peritrabekulär und knotenförmig in Markraummitte anzutreffen sind, zeigen monozytoid gelappte Zellkerne und immunhistochemisch eine starke Positivität für CD68 und CD163

Myeloblasten, bezogen allein auf die Zellen der Granulopoiese, >20 % lag. Wegen der stark eingeschränkten Reproduzierbarkeit wurde diese Definition aufgegeben. Für eine akute Erythroleukämie wird ein Anteil von ≥80 % Erythroblasten und Erythrozytenvorläufern an den Knochenmarkzellen gefordert. Liegt dieser darunter und der Blastenanteil ist bezogen auf die Gesamtzellularität ≥20 %, wird nach morphologischen, zytogenetischen oder anamnestischen Kriterien klassifiziert, wie bei den anderen AML [8]. Die reine erythroblastäre Leukämie ist sehr selten und macht weniger als 1 % der AML aus. Zumeist sind Erwachsene jenseits des 50.  Lebensjahres betroffen. Der Verlauf ist rasch und die Erkrankung besonders aggressiv. Im Knochenmark finden sich eine Hyperzellularität und monomorph erscheinende Infiltrate von Pronormoblasten und Proerythroblasten mit einem tiefblauen, basophilen Zytoplasma, zytoplasmatischen Vakuolen und großen Nukleolen (Abb. 7.14 und 7.15). Die Blasten können jedoch auch so undifferenziert erscheinen, dass sie nur mit immunhistochemischen Methoden der erythrozytären Reihe zugeordnet werden können (CD71, Glycophorin, Hämoglobin, Spectrin). Dabei ist CD71 (Transferrinrezeptor) der früheste Marker, während die anderen Eigenschaften aufgrund der Unreife eventuell nicht nachweisbar sind (Abb.  7.16 und  7.17). CD34 ist im Gegensatz zu CD117 (das auch in normaler Erythropoiese nachgewiesen werden kann) fast immer negativ. Die anderen Zellreihen lassen keine Atypien oder Blastenvermehrung erkennen. Im peripheren Blut können Normoblasten auftreten.

Kapitel 7

Abb. 7.14  Der Knochenmarkausstrich einer akuten Erythroleukämie (M6) lässt eine sehr stark gesteigerte Erythropoiese mit Vorherrschen von Proerythroblasten und Erythroblasten erkennen, die in reifere Zellformen mit deutlichen Kernatypien ausreifen. Normoblasten mit erythroider Zytoplasmaeosinophilie kommen nicht vor, wenngleich die Kernverdichtungen die Reifung nachahmen. Da mehr als 80 % der Knochenmarkzellen der Erythropoiese zuzuordnen sind, liegt kein MDS mit Blastenexzess mehr vor (Pappenheim)

Abb. 7.15  Histologisch zeigt sich bei der akuten Erythroleukämie eine stark gesteigerte Zellularität. Es herrschen Proerythroblasten und Erythroblasten vor, eine normoblastäre Ausreifung liegt nicht vor. Zahlreiche Apoptosen sind ein typisches Begleitphänomen (Giemsa)

Angaben zur Häufigkeit von NPM1- oder FLT3-Mutationen sind zurückhaltend zu beurteilen, da die meisten Serien neben dem reinen erythroblastären Subtyp auch die frühere erythromyeloische Form einschließen.

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Abb. 7.16  Lymphknoteninfiltration durch eine akute Erythroleukämie ohne jede Ausreifungstendenz (Giemsa)

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Akute Megakaryoblastenleukämie Diese AML entspricht dem FAB-Subtyp AML-M7. Als Definitionskriterium gilt, dass bei einem Blastenanteil von ≥20 % mindestens 50 % der Blasten megakaryozytäre Differenzierungsmerkmale aufweisen. Die AML bei Down-Syndrom und mit t(1;22), die häufig einen megakaryozytären Phänotyp aufweisen, werden als eigene Entitäten geführt. Manifest werden die megakaryozytären AML zumeist mit einer Zytopenie, gelegentlich ist eine Thrombozytose zu beobachten [39, 96]. Im Knochenmark findet sich fast immer eine Hyperzellularität. Blasten, auch im Ausstrich, nehmen ein Größenspektrum ein. Neben großen Zellformen mit Zytoplasmafortsätzen, breitem, basophilem Zytoplasma ohne oder mit sehr feinen Granula und großen, mit für Blasten wenig aufgelockertem Chromatin mit prominenten, teils mehrfachen Nukleolen (Abb.  7.18) kommen auch kleine Blasten vor, denen man die megakaryozytäre Differenzierung nicht ansieht und die bei einem Teil der Fälle das Bild beherrschen (Abb.  7.19). Im letzteren Fall sind die immunhistochemischen Eigenschaften für die Linienzuordnung entscheidend (CD42b, CD31, CD61, Faktor VIII), wobei CD42b nicht selten in unreifen Megakaryoblastenleukämien negativ ausfällt. Die Immunhistochemie ist von besonderer Bedeutung, da durch eine begleitende Fibrose häufig die Gewinnung eines zytologischen Aspirats misslingt (Abb. 7.20). CD13, CD33 und CD34 können exprimiert werden, Myeloperoxidase, CD45 und TdT sind negativ. Die Abgrenzung von der akuten Panmyelose mit Myelofibrose ist mitunter schwierig und erfolgt dadurch, dass hierbei auch nichtmegakaryozytäre Myeloblasten

Abb. 7.17  Immunhistochemisch weist die Lymphknoteninfiltration bei der in Abb. 7.16 gezeigten akuten Erythroleukämie eine Expression des erythrozytären Differenzierungsmarkers CD71 auf

vermehrt sind [97]. Therapieeffekte können einen megakaryoblastären Phänotyp imitieren [110]. Die Prognose der akuten Megakaryoblastenleukämie, abgesehen von den Fällen bei Down-Syndrom und mit einer t(1;11), die als eigene Entitäten geführt werden, ist schlecht und liegt im Median bei 95 %) regelmäßig von den Blasteninfiltrationen betroffen sind. Als Ausgangszelle der Neoplasie gelten die zur angeborenen Immunität beitragenden α-Interferon produzierenden plasmozytoiden Monozyten bzw. Typ-1-dendritischen Zellen. In einem Drittel der Fälle sind auch Lymphknoten infiltriert, der Hautbefall kann allen anderen Manifestationen vorangehen. In einem Teil der Fälle liegt eine vorbestehende CMML vor. Morphologische bzw. immunphänotypische Merkmale sind: – Blasten im Blut und Knochenmark ähneln Lymphoblasten (Abb. 7.21) und sind von kleiner bis intermediärer Größe, mit zumeist schmalem, agranulärem Zytoplasma, relativ kondensiertem Kernchromatin und geringer oder fehlender Nukleolenprominenz, so dass auch an ein leukämisches Lymphom gedacht werden kann. Typisch sind perinukleäre ebenmäßige

Kapitel 7

Abb. 7.19  Die akute Megakaryozytenleukämie (FAB M7) kann mit und ohne erkennbare Differenzierung auftreten. Im letzteren Fall ist die megakaryozytäre Differenzierung nur immunhistochemisch zu etablieren, da eine monomorphe Blastenpopulation im Knochenmark vorliegt. Hier kommen zwei Zellen mit exzentrischen Zellkernen und breiterem Zytoplasma vor, die einen Hinweis auf eine megakaryozytäre Differenzierung bilden. Charakteristisch ist die bei dieser Form der AML sehr häufig eine Myelofibrose (Giemsa)

Vakuolenringe. Die Zellen sind negativ für Myeloperoxidase und unspezifische Esterase. – In der frühen Infiltrationsphase kann der Befall des Knochenmarks fokal und nodulär erscheinen. Die Zellen wirken monozytoid mit gefalteten Zellkernen und hellem Zytoplasma (s. Abb. 7.21). – Immunphänotypisch besteht Positivität für CD4, CD56 (im Gegensatz zu den nodulären Proliferaten bei CMML), CD123 (nicht spezifisch), TCL1 und TdT bei Negativität für CD34, CD3, CD5, CD19, CD20, CD79, CD13, CD14, CD68 und NK-Zell-Marker.

Abb. 7.20  Immunhistochemisch weist der in Abb. 7.19 gezeigte Fall eine starke Expression von CD42b durch die kleinen als auch großen Blasten und reifen Zellformen auf

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28 Therapierbarkeit mit Retinolsäure (ATRA) und Arsentrioxid, günstigere Prognose, genetische Varianten anders als PML-RARA gegenüber ATRATherapie z. T. resistent [79, 92, 112, 119] Niedrige Leukozytenzahlen, Thromboztopenie bei der hypergranulären Form, nicht bei der hypogranulären; gelegentlich Verbrauchskoagulopathie (DIC) Promyelozyten ohne Ausreifung vermehrt, mit irregulären, häufig gelappten, bilobulären Zellkernen, großen azurophile Granula, mitunter die KernZytoplasma-Grenze verdeckend, viele Auerstäbchen, sog. Faggot- bzw. Reisigbündelzellen; hypogranuläre Variante mit nur ultrastrukturell nachweisbaren Granula, Ähnlichkeit zu Monoblasten

Akute Promyelozytenleukämie (AML M3), hyperund hypogranuläre Variante

Jeweils Bruch im 2. Intron des Retinolsäure-Rezeptorgens (RARA) mit verschiedenen Fusionstranskripten (RARA-PML, -ZBTB16, -NUMA1, -STAT5B), Verlust der differenzierungsinduzierenden Funktion von RARA

t(15;17)(q22;q21), t(5;17) (q35;q21), t(11;17) (q23;q21), t(11;17) (q13;q21), t(17;17) (q11.2;q21)

Günstigere Prognose, >90 % Remission nach Induktionstherapie Kinder und Erwachsene, medianes Alter 45 J., häufig absolute Monozytose, nur geringe periphere Eosinophilie; 30 % Splenomegalie

Oligoblastäre AML mit gelegentlich als 6 Monate assoziiert mit Neutropenie, Anämie und seltener einer Thrombozytopenie. Die Blutlymphozytose, zwischen 2–20 × 109/l, besteht aus Lymphozyten mit breitem hellem Zytoplasma, in dem azurophile Granula zu finden sind. Die Abgrenzung einer reaktiven Vermehrung dieser Zellen ist schwierig. Es besteht eine zunehmende, jedoch mäßiggradige Milzvergrößerung. Hypergammaglulinämie des Serums mit zirkulierenden Immunkomplexen, manchmal assoziiert mit einer rheumatoiden Arthritis.

Tumoren und tumorartige Erkrankungen der Milz

Kapitel 15

Abb. 15.29  Chronische T-Zell-Leukämie mit azurgranulierten Lymphozyten: Normale Follikelstruktur der weißen Pulpa mit hyalinen Ablagerungen im Keimzentrum. Die Markstränge der rote Pulpa und in geringerem Umfang auch Sinus sind von kleinen Lymphozyten infiltriert

Abb. 15.30  Chronische T-Zell-Leukämie mit azurgranulierten Lymphozyten: Ausschnitt mit Infiltraten kleiner und mittelgroßer, unregelmäßig strukturierter Lymphozyten im Maschenstrang und in den Sinus

In der Knochenmarksbiopsie findet sich eine variable Menge von Lymphozyten als interstitielles Infiltrat oder im Sinus gelegenes Infiltrat. Manchmal sind Lymphozytenknötchen ohne Keimzentren zu finden.

– CD3+, CD4/CD8–, wobei γ/δ TCR positive Fälle vorkommen – CD5, CD45R0 und/oder CD7– können vermindert oder negativ ausfallen. [72] – TIA1+, Perforin+ und GranzymeB+ als zytotoxische Marker sind in den meisten Fällen positiv.

Makroskopie. Das Milzgewicht liegt im Median bei 600 g [2]. Normalbefund der Kapsel. Auf der Schnittfläche normale Struktur ohne Tumorbildungen. Follikel als feines Muster erkennbar, keine Follikelhyperplasie. Histopathologie.  Die normale weiße Pulpa besteht aus Follikeln mit aktiven Keimzentren mit Mantelzone und Marginalzone (Abb. 15.29). In der roten Milzpulpa, die eine normale Architektur besitzt, finden sich häufig Nester von Plasmazellen in den Marksträngen und um die terminalen Arteriolen. Der einzige anormale Befund ist nicht leicht zu erkennen. Es besteht lediglich ein erhöhter Gehalt an Lymphozyten in den Marksträngen und Sinus. Diese Lymphozyten haben einen rundlichen, manchmal irregulären Kern mit dichtem Chromatin und ein breites helles Zytoplasma (Abb.  15.30). Die Granula sind im histologischen Schnitt nicht zu sehen. Bei Tupfpräparaten sind sie allerdings oft gruppiert im Zytoplasma zu finden. Immunhistochemie. Für die Diagnose unverzichtbar, zeigen die Lymphozyten in den Marksträngen der roten Pulpa und der interstitiellen Infiltrate einen der folgenden Phänotypen: – CD3+, CD8+, CD57, TCR α/β+ zytotoxische T Lymphozyten – Weniger oft: – CD3+, CD4+, oder

Die lymphatischen reaktiven Knötchen im Knochenmark enthalten CD20+-B-Lymphozyten und bilden oft eine zentrale dichte Zone. CD4+-Lymphozyten sind besonders in der Peripherie dieser Knötchen gelegen. Molekulargenetik.  Klonales Rearrangement des TCR. Verlauf.  Indolenter langer Verlauf über 20  Jahre und mehr. Medianwert des Überlebens: 13 Jahre. Infektiöse Komplikationen, besonders infolge der Neutropenie. Selten Transformation in eine aggressive Variante. Differenzialdiagnose. Diese Erkrankung überlappt klinisch teilweise mit der als provisorische Entität definierten „lymphoproliferativen Erkrankung der NK-Zellen“, die in beiden Geschlechtern bei Erwachsenen im höheren Alter (Median: 60  Jahre) auftreten kann. Die Klinik ist dabei indolent und oft asymptomatisch. Mitunter treten die gleichen Symptome wie bei der LGLLeukämie auf, sogar mit Splenomegalie. Manchmal ist die NK-Zell-Lymphoproliferation mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen, einer Vaskulitis oder Neuropathie oder auch malignen Tumoren assoziiert. NKLymphozyten werden im Blut oder bei Knochenmarksausstrichen an ihren Azurgranula, die, selten oder zahlreich, feine oder grobe Körnchen im hellen Zytoplasma der Lymphozyten bilden. Im Knochenmark-

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J. Diebold, T. Rüdiger, A.Marx, H. K. Müller-Hermelink

biopsat besteht eine geringe interstitielle Lymphozyteninfiltration. Der Verlauf entspricht der LGL-Leukämie und die Milzbefunde sind identisch. Für die lymphoproliferative Erkrankung der NK-Zellen sprechen die immunhistochemischen Unterschiede des Phänotyps: NK-Zellen sind CD3(–), wobei CD3e zytoplasmatisch positiv sein kann. Sie exprimieren CD16, CD94 und schwach CD56 sowie TIA1, Perforin und Granzyme B; eine Koexpression von aberrantem CD5 oder CD8 ist möglich, während CD2, CD7, CD57 und auch CD161 negativ sind. Bei molekularpathologischer Analyse des TCR-Rearrangements findet sich bei NK Zell Lympozytose ein negatives Resultat.

T-Prolymphozyten-Leukämie Klinik.  Die T-Zell-Prolymphozyten-Leukämie ist eine seltene aggressive Leukämie der T-Zell-Reihe, bei der reife T-Lymphozyten und Prolymphozyten Knochenmark, Blut, Lymphknoten, Leber und Milz infiltrieren. Sie ist wesentlich seltener als Leukämien der B-ZellReihe und macht nur 2 % der lymphozytischen Leukämien aus. Sie tritt im Erwachsenenalter zwischen 30  und 94  Jahren auf (Median: 65  Jahre). Zum Zeitpunkt der initialen Präsentation besteht in 66 % eine Hepatosplenomegalie, bei 50 % eine Lymphadenopathie; in etwa 25 % sind Hautveränderungen (Ödem oder makulopapuläre Läsionen) zu sehen, manchmal auch Pleuraergüsse. Die Patienten haben bei Präsentation eine hohe absolute Lymphozytenzahl mit 100 × 109/l und in 50 % der Patienten über 200 × 109/l lymphatische Zellen. Die Lymphozytenzahl steigt rasch weiter [43]. Daneben bestehen eine Anämie und eine Thrombozytopenie. Die Diagnose wird nur selten primär an der Milz gestellt. Makroskopie.  Erhaltene Organform und Milzgewicht zwischen 300 und 500 g. Auf der Schnittfläche homogene feste Struktur und rötliche Farbe. Die weiße Pulpa ist nicht sichtbar. Histopathologie.  Die weiße Pulpa ist wenig aktiv oder regressiv verändert. Infiltration der Markstränge und der Sinus durch kleine und mittelgroße Lymphozyten mit rundlichem oder ovalärem, typischerweise etwas ausgebuckeltem Zellkern mit mittelgroßem zentralen Nukleolus (Abb. 15.31). Schmales leicht basophiles Zytoplasma. Charakteristisch ist auch die Infiltration der Gefäßwände [72]. In Tupfpräparaten kein Nachweis von Azurgranula. Mitunter sind die Kerne stärker gefaltet, irregulär und zerebriform [63]. In der Knochenmarkbiopsie findet sich eine diffuse Infiltration.

 

Immunhistochemie. Die Tumorzellen exprimieren CD2, CD3 und CD7. Im Gegensatz zu akuten lymphatischen Leukämien sind sie negativ für TdT und CD1a. Etwa 60 % der T-PLL sind CD4+ und CD8− und 15 % sind CD4− und CD8+ [62]. Etwa 25 % koexprimieren CD4 und CD8, ein Befund, der in anderen peripheren T-Zell-Lymphomen nur sehr selten vorkommt [39]. Im Gegensatz zur LGL-Leukämie sind sie meist CD5+ und CD45R0+. Das TCL1-Onkogen ist positiv. Genetik.  Ein TCR-Rearrangement liegt vor. Die Mehrheit der Tumoren zeigt chromosomale Rearrangements des Chromosoms  14, die das T-Zell-Leukämie-1(TCL1-)Gen durch Juxtaposition mit Promoter- oder Enhancer-Sequenzen der T-Zell-Rezeptor-Gene trans­ kriptionell aktivieren [62]. Anomalien von Chromosom 8 sind ebenfalls beschrieben. Daneben bestehen aktivierende Mutationen im JAKSTAT-Signalweg, die zu einer Hyperaktivierung von STAT5 führen [49]. Verlauf.  Aggressiv mit einem mittleren Überleben von weniger als 1 Jahr, gelegentlich längere Verläufe.

Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom Hierbei handelt es sich um ein extranodales systemisches Lymphom durch Proliferation von zytotoxischen, üblicherweise γ/δ T-Zell-Rezeptoren exprimierenden, selten α/β T-Zell-Rezeptoren exprimierenden T-Lymphozyten. Klinik.  Selten, nur 1–2 % der peripheren T-Zell NHL. Hepatosplenische Lymphome betreffen bevorzugt junge Patienten im Alter von 15–50 Jahren (Median: 35 Jahre). Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen [13]. Klinisch ist eine Hepatosplenomegalie ohne Lymphadenopathie charakteristisch. Zusätzlich kommen B-Symptome und eine Thrombopenie vor. Zirkulierende Tumorzellen können vorhanden sein. Systemische Symptome treten häufig nach immunsuppressiver Therapie im Verlauf nach Organtransplantation oder bei chronischen Allergie bzw. AzathioprinBehandlung eines M.  Crohn auf. Dabei Entdeckung einer Hepatosplenomegalie, einer Thrombozytopenie, manchmal auch einer Anämie und Leukopenie. Makroskopie.  In der Form erhaltenes Organ mit mäßiger Größenzunahme und einem Milzgewicht von über 300–500 g. Auf der Schnittfläche besteht ein homogenes, festes Milzparenchym von fleischroter Farbe. Weiße Milzpulpa ist nicht zu sehen. Histopathologie.  Atrophie der weißen Milzpulpa. Infiltration der roten Milzpulpa mit erhaltener Struktur.

Tumoren und tumorartige Erkrankungen der Milz

Kapitel 15

Abb. 15.31  a,b T-Prolymphozyten-Leukämie (T-PLL): ausgeprägte Infiltration der Markstränge der roten Milzpupa  (b) und der peri-

asrteriolären Lymphscheide (a) mit mittelgroßen Lymphozyten mit etwas unregelmäßiger und konvolutierter Kernstruktur (Giemsa)

Dabei gut sichtbare Markstränge und Sinus (Abb. 15.32 und  15.33). Das Infiltrat überwiegt normalerweise in den Marksträngen, die zwischen den leer erscheinenden Sinus erweitert sind. Manchmal sieht man auch einen erhöhten Zellgehalt in den Sinus. Zytologisch besteht das Infiltrat aus einer gleichförmigen lymphatischen Zellpopulation mittlerer Größe mit rundlichem Kern und feinem, etwas aufgelockerten Chromatin, kleinen Nukleolen und einem schmalen Zytoplasma. Im Verlauf können blastäre Zellformen mit größeren Nukleolen und manchmal auch größere Blasten mit nukleären Atypien auftreten. Knochenmark- und Leberbiopsien zeigen eine im Wesentlichen intrasinusoidale Infiltration zytotoxischer lymphatischer Zellen.

üblicherweise in den nichtfiltrierenden Arealen der roten Pulpa finden, vereinzelt wurden auch αβ-Rezeptor-exprimierende Fälle beschrieben. Es findet sich eine aberrante Expression von KIR (Killer-Immunoglogulinähnlichen Rezeptoren), dabei ist CD94 negativ oder nur schwach positiv [40].

Immunhistochemie. Die Tumorzellen sind CD3-positiv, aber zumeist negativ für CD5 sowie für CD4 und CD8. CD56 ist oft koexprimiert. Mit einer Expression von TIA1 und Granzym  M, nicht aber Perforin und Granzym  B, sind die Tumoren nichtaktivierten zytotoxischen T-Zellen zuzuordnen [26]. Die Lymphome sind zumeist von γδ-T-Zellen abgeleitet, die sich auch

Genetik.  Genetisch ist bei γδ-Zellen die Gammakette des T-Zell-Rezeptors rearrangiert, die β-Kette jedoch nicht. Zytogenetisch findet sich in der Mehrzahl der Fälle ein Isochromosom 7q. Verlauf.  Aggressiv mit einem mittleren Überleben von weniger als 2 Jahren.

Myeloproliferative Erkrankungen Bei allen myeloproliferativen Erkrankungen ist die Milz oft vergrößert. Eine systematische morphologische Untersuchung fehlt jedoch, weil eine Splenektomie nur bei drohender Spontanruptur erfolgt und Autopsien sehr

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Immunhistochemisch besteht eine Expression von CD68, Lysozym, CD11c, CD14 und/oder CD163 in den proliferierenden Zellen. Differenzialdiagnostisch sind andere Neoplasien mit hohem Histiozytenanteil (großzellig-anaplastisches Lymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, undifferenziertes Karzinom, Melanom) ebenso auszuschließen wie Sarkome der interdigitierenden oder follikulären dendritischen Zellen.

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Abb. 15.32  Infiltration der roten Milzpulpa durch ein hepatosplenisches T-Zell-Lymphom

selten sind [71]. Das Infiltrat entspricht in seiner Zusammensetzung der aus dem Knochenmark bekannten Morphologie.

Histiozytäre und dendritische Neoplasien Diese Neoplasien werden nach dem heutigen ontogenetischen Verständnis eingeteilt in Neoplasien der Histiozyten und der akzessorischen antigenpräsentierenden dendritischen Zellen. Letztere unterteilen sich in myeloische dendritische Zellen (Langerhans-Zellen, interdigitierende dendritische Zellen, dermale/interstitielle dendritische Zellen, plasmozytoide denritische Zellen) und stromale dendritische Zellen (follikuläre dendritische Zellen, fibroblastische Retikulumzellen).

Histiozytäres Sarkom Histiozytäre Sarkome sind myeloische Neoplasien mit morphologischen und immunhistochemischen Charakteristika reifer Makrophagen [97]. Klinisch präsentieren sich die Patienten mit Thrombozytopenie, Anämie oder beidem (Evans-Syndrom). Die Prognose ist schlecht. Die Milz ist zumeist vergrößert (im Mittel 560 g) und kann einzelne oder multiple Tumorknoten aufweisen. Histopathologisch findet sich eine Infiltration der Sinus durch mittelgroße bis große Tumorzellen mit leicht hyperchromatischen, pleomorphen Kernen und hellem oder schwach eosinophilem Zytoplasma. Eine Hämophagozytose mit Eisenablagerungen kann vorkommen. Durch Tumorinfiltration oder Kompression größerer Gefäße können Infarkte entstehen (Abb. 15.34).

Eine isolierte Beteiligung der Milz bei Langerhans-ZellHistiozytose ist nicht beschrieben. In Fallberichten wurden eine Milzbeteiligung und Milzinfarkte bei multipler Langerhans-Zell-Histiozytose (M.  Abt-Letterer-Siewe) [68] oder ein inzidentell bei Autopsie gefundener 0,7 cm großen Herdbefund mit Langerhans-Zell-Histiozytose mitgeteilt [54].

Sarkom der interdigitierenden dendritischen Zellen Sarkome interdigitierender dendritischer Zellen kommen bei Erwachsenen (mit leichter Häufung bei Männern) zumeist in Lymphknoten vor [48]. Die Milz ist ausnahmsweise betroffen. Die mediane Lebenserwartung liegt bei 10 Monaten. Histologisch haben die Tumoren pleomorphe oder spindelige Zellen, häufig mit komplexen Einkerbungen der Kerne. Die Tumoren zeigen eine kräftige Expression von S100 und Fascin, HLA-DR und Vimentin. CD68 war in nahezu allen publizierten Fällen positiv. CD1 kann positiv sein, wenn elektronenmikroskopisch BirbeckGranula ausgeschlossen sind (Differenzialdiagnose zur Langerhans-Zell-Histiozytose).

Sarkom der follikulären dendritischen Zellen Sarkome der follikulären dendritischen Zellen sind seltene aggressive Neoplasien. Eine besondere Variante im Gegensatz zu den Sarkomen der follikulären dendritischen Zellen stellt der sog. „inflammatorische pseudotumorähnliche Tumor der follikulären dendritischen Zellen“ [24, 58, 79] dar, der nahezu ausschließlich in Milz und Leber vor. EBV ist klonal in den Tumorzellen vorhanden. Zumeist sind Frauen betroffen. Die Prognose dieser Variante ist exzellent.

Tumoren und tumorartige Erkrankungen der Milz

Kapitel 15

Abb. 15.33  a,b Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom: Deutliche und überwiegende Infiltration der Sinus durch mittelgroße, oft klarzellige Tumorzellen (a); Zytologie der Tumorzellen bei Giemsa-Färbung (b)

Makroskopie.  Makroskopisch bestehen bei beiden Varianten einzelne, asymptomatische, gut umschriebene, nicht gekapselte Knoten. Histologisch liegen eine fibroblastäre Stromaproliferation mit storiformen, spiraligen, diffusen oder soliden Mustern sowie ein entzündliches Infiltrat wie beim inflammatorischen Pseudotumor vor. Allerdings können Ansammlungen von Epithelioidzellen oder eosinophile Granulozyten vorkommen. Die Tumorzellen selbst haben eine ovaläre oder spindelige Kontur mit prominenten Nukleolen. Immunhistochemie.  Es werden Marker der follikulären dendritischen Zellen expremiert, wobei Fascin am konstantesten positiv ist. Variabel positiv sind CD23, CD35, Clusterin, CD21, D2-40 und EGFR [24]. Glattmuskuläres Aktin (SMA) ist exprimiert, andere muskuläre Marker sind negativ. Es besteht keine Expression von ALK1, CD31, CD34 oder S100. Die Tumorzellen der EBV positiven Variante zeigen EBV in der EBER-in-situHybridisierung, seltener auch immunhistochemisch mit LMP1. IgG4-positive Plasmazellen sind vermehrt und machen 25–75 % der IgG-positiven Zellen aus, so dass die Fälle meist die Kriterien einer IgG4-assoziierten Erkrankung erfüllen.

Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose zum inflammatorischen Pseudotumor bzw. zum inflammatorischen myofibroblastären Tumor, die in der Milz ebenfalls sehr selten sind, ist nur immunhistochemisch möglich. Es wurde auch diskutiert, ob ein pathogenetischer Bezug besteht [79]. Die Unterscheidung beruht auf der Negativität von ALK1 und Positivität von EBER. Der Nachweis einer Differenzierung zu follikulären dendritischen Zellen ist nicht abschließend etabliert, da die Marker nicht ganz spezifisch für follikuläre dendritische Zellen sind und in Tumoren ein Antigenverlust einzelner Marker vorkommen kann. Fascin ist sehr sensitiv, markiert aber auch Endothelien und Fibroblasten. Am hilfreichsten sind wahrscheinlich CD35 und Clusterin [24]. Wegen der EBER-Positivität kommen auch EBV-assoziierte Lymphoproliferationen in Betracht.

Milzmetastasen Die Milz ist eines der Organe mit der geringsten Karzinommetastasierung. Metastasen in der Milz machten

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Abb. 15.34  Histiozytisches Sarkom in der Milz: solide Tumorinfiltration mit Zerstörung der Grundstruktur. Die Tumorzellen sind groß und polymorph mit breitem, manchmal vakuolisiertem Zytoplasma. Zahlreiche Mitosefiguren. Diagnose abhängig von immunhistochemischer Phänotypisierung

lediglich 14  Fälle in einer Serie von 1280 Milzen aus. Allerdings wurden in mehr als einem Viertel der Milzen, die wegen eines Milztumors entfernt wurden, Metastasen von Karzinomen oder Sarkomen diagnostiziert [52]. Die Ursachen sind vielgestaltig und können in den physikochemischen Bedingungen der roten Milzpulpa (Hypooxidose und saurer pH) und dem Vorkommen von Zellen, die Tumorzellen zerstören können (Makrophagen, zytotoxische Lymphozyten und NK-Zellen), gesehen werden. Meist entsteht eine Metastasierung in die Milz auf hämatogenem Weg. Selten finden sich retrograd lymphogen oder sogar retrograd venös entstandene Metastasen bei regionalen Karzinomen (Magenkarzinomen, Pankreaskarzinomen, Leber‑, Gallenblase- oder Kolonkarzinomen) oder Metastasen in den Hiluslymphknoten der Milz. Milzmetastasen finden sich nur bei 4–8 % der an einem Karzinom verstorbenen Patienten bei Autopsie. Am häufigsten ist der Milzbefall bei malignem Melanom, dem kleinzelligen neuroendokrinem Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, Ovarkarzinom und Chorionkarzinom zu finden, gefolgt von Karzinomen aus den die Milz umgebenden Organen. Makroskopie.  Die Milz ist entweder nur gering oder erheblich vergrößert. In der Regel bilden die hämatogenen Metastasen multiple weiße, feste und nicht gekapselte Knoten. Die Größe schwankt von weniger als 1 bis 10–15 cm im Durchmesser (Abb. 15.35). Größere Metastasen zeigen rötliche oder schwärzliche Hämorrhagien oder gelbliche Nekroseherde. Bei ischämischer Nekrose kann das Zentrum sich verflüssigen und ein pseudozystischer Aspekt entstehen. Metastasen eines malignen Melanoms zeigen oft unterschiedlich große Tumorknoten, die meist weißlich,

Abb. 15.35  Metastase eines Endometriumkarzinoms in der Milz

jedoch bei Melaninproduktion schwärzlich gefärbt sein können. Bei Übergreifen von Tumoren der Umgebung breitet sich die Infiltration vom Fettgewebe des Milzhilus meist entlang der Gefäße in Strängen ins Milzgewebe aus; dabei sind auch die Hiluslymphknoten befallen. Bei schleimbildenden Adenokarzinomen des Pankreas können zystische und schleimgefüllte Kavitäten in den Metastaseherden beobachtet werden. Histopathologie.  Hierbei kommt es auf die genaue Definition der Tumorzellen, die Natur und den Ausgangspunkt der Metastase und ihren Differenzierungsgrad an. Drei besondere Aspekte der Metastasierung seien erwähnt: – Die Tumorzellen, meist aus Karzinomen, infiltrieren und erweitern ausschließlich die Sinus und verdrängen die umgebenden Markstränge. Bei dieser Form der hämatogenen Aussaat besteht kein makroskopisches Korrelat. Die Schnittfläche der Milz ist lediglich verfestigt, der Tumor aber nicht sichtbar. Dies wird besonders bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen und Mammakarzinomen gesehen. – Bei retrograder Dissemination verschiedener Karzinome infiltrieren die neoplastischen Zellen entlang der lymphatischen Gefäße in der Adventitia der Arterien und subendothelial in den Venen und bilden dann Knötchen, die in die Lichtung vorspringen. Manchmal findet sich auch eine massive luminale Propagation in den Venen. – Selten finden sich die charakteristischen Befunde einer SANT bei metastatischer Dissemination in den Arealen der roten Pulpa. Hier muss dann exakt nach den Tumorinfiltraten gefahndet werden. Immunhistochemie. Die Immunhistochemie bestätigt durch entsprechende Untersuchungen des Tumorzellphänotyps die Natur und den Differenzierungsgrad des Tumors und kann Hinweise auf den Ausgangspunkt bei Multiorganmetastasierung im Rahmen eines CUP geben.

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IV

Lymphknoten

16 Funktionelle Anatomie und Grundmuster reaktiver Lymphknotenveränderungen  . . . . . . . . . . . .  379 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger 17 Infektiöse Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . .  413 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger 18 Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien  .. . . . . . . . . . . . . . .  459 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

IV 19 Tumorartige Lymphadenopathien  . . . . . . .  481 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger 20 Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  495 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger 21 Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  507 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

Kapitel  16 16

Funktionelle Anatomie und Grundmuster reaktiver Lymphknotenveränderungen

16

H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  380

Sinusreaktionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  398

Grundstrukturen und Zellen des normalen Lymphknotens  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  380

Sinuskatarrh  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  399

Einschlüsse und Heterotopien nichtlymphatischer Zellen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  385

Sinusoidale, monozytoide B-Zell-Reaktion  . . . . . . . . .  399 Vaskuläre Sinustransformation  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  400

Epitheliale Einschlüsse  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  385

Histiozytäre Reaktionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  401

Nävuszellnester in Lymphknoten  . . . . . . . . . . . . . . . . .  386

Aufbau und Struktur des Makrophagensystems  . . . . .  401

Lipomatöse Pseudohypertrophie  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  387

Aktivierung und Polarität der Makrophagen: Zellen des Granuloms  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  402

Deziduaeinschlüsse in pelvinen und mesenterialen Lymphknoten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  387 Hyperplasien und Reaktionen der Follikelregion  . . . . . .  387 Reaktive follikuläre Hyperplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  387 Progressive Keimzentrumstransformation (PTGC)  . .  391 Atypische follikuläre Hyperplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . .  392 Regressive Follikelveränderungen  . . . . . . . . . . . . . . . . .  394 Marginalzonen-B-Zell-Hyperplasie und Marginalzonenknötchen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  394

Grundmuster und Funktionen granulomatöser Reaktionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  403 Hyperplasien plasmozytoider dendritischer Zellen  . . . .  405 Lymphadenitis ohne erkennbare Spezifität  . . . . . . . . . . . .  407 Lymphadenitis im Abflussgebiet von Tumoren  . . . . . . . .  407 Lymphknotentotalnekrose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  407 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409

Hyperplasien der extrafollikulären Pulpa  . . . . . . . . . . . . .  395 Parakortikale T-Zonen-Hyperplasie  . . . . . . . . . . . . . . .  395 Massive extrafollikuläre Aktivierung und plasmazelluläre Hyperplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  397

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_16

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

Einleitung Lymphknoten sind im pathologischen Untersuchungsgut häufig. Die pathologischen Befunde und Veränderungen sind äußerst komplex und bringen auch erfahrene Pathologen an die Grenzen ihrer diagnostischen Fähigkeiten. Dabei haben sich unsere Kenntnisse in den letzten 20 Jahren seit Erscheinen der ersten Auflage der „Pathologie“ durch den konsequenten Einsatz neuer Antikörper für die immunhistochemische Phänotypisierung und neuer molekularpathologischer Verfahren besonders für die Diagnostik maligner Lymphome und ungewöhnlicher Tumoren enorm verbessert. Auch das prinzipielle Verständnis entzündlicher und immunologischer Reaktionen ist in der Grundlagenforschung durch genetische Mausmodelle weiter entwickelt und die Translation in das humane System durch funktionelle Definition der Differenzierungsstadien der beteiligten Entzündungszellen besser charakterisiert worden. Dennoch bleiben die Aussagemöglichkeiten der diagnostischen Pathologie noch hinter den eleganten und klaren Befunden der experimentellen Grundlagenforschung zurück. Die Gründe liegen auf der Hand: Es fehlen die reduktionistischen Ansätze und Modelle. Immer liegen komplexe Reaktionsmuster auf meist nicht definierte Auslöser einer exogen initiierten oder endogenen immunologischen Reaktion vor, deren zeitlicher Beginn und Verlauf im Gegensatz zu experimentellen Systemen unbekannt sind. Durch Analogieschlüsse können aber Reaktionsmuster allein oder in Kombination miteinander plausible Interpretationen und Hypothesen ergeben und so über eine einfache Differenzialdiagnose hinausgehende Schlussfolgerungen erlauben. Dabei spielt die subtile Topografie der Läsion, beginnend mit der Lokalisation des biopsierten Lymphknotens über den Ort der Veränderungen im lymphatischen Gewebe bis hin zur Definition der physiologischen oder pathologischen Interaktion der beteiligten Zellformen, eine wichtige Rolle. Bei Infektionen ist der Nachweis oder Ausschluss der Erreger ein wichtiges Ziel, das zunehmend durch neue Antikörper und molekulare Erregernachweise erweitert wird. In den folgenden Kapiteln (Kap.  16–21) wird versucht, vor dem Hintergrund der auch für das humane System gültigen Histophysiologie der immunologischen Aktivierung und zellulären Differenzierung lymphatischer Zellen die typischen diagnostischen Läsionen zu definieren und die komplexen Bilder ätiologisch zugeordneter infektiöser und nichtinfektiöser Lymphknotenveränderungen darzustellen. Lymphknoten sind Organe der adaptativen Immunität, die spezifische Effektorzellen gegen eingedrungene Erreger, fremde Zellen oder antigene Strukturen durch Proliferation, Interaktion und Differenzierung von Lymphozyten mit ortsständigen Zellen des lymphati-

 

schen Gewebes und Zellen der natürlichen Immunität generieren können. Da es bei antigenem Erstkontakt um Reaktionen gegen bislang dem Organismus unbekannte Strukturen geht und die Proliferation äußerst schnell und massiv sein muss, um eine zeitnahe Abwehr zu realisieren, sind die Regulierung und Gegenregulierung der Aktivierung und ihre Spezifität von größter Wichtigkeit, damit es zur gewünschten Infektionsabwehr kommt und die Gefahr von unerwünschten autoimmunen und allergischen Reaktionen vermieden oder doch zumindest minimiert wird. Lymphknoten sind Teil der sekundären lymphatischen Organe, zu denen auch die Milz und das mukosaabhängige lymphatische System zählen. Lymphknoten kontrollieren den gesamten interstitiellen, extravaskulären Raum, die Milz den vaskulären Raum. Das mukosaassoziierte System kontrolliert an der Oberflächenbarriere der Schleimhäute die aufgenommenen Erreger sowie Nahrungsantigene und drainiert diese in die tiefen Lymphknoten. Lymphknoten nehmen die im interstitiellen Flüssigkeitsstrom den afferenten Lymphbahnen zugeführten löslichen und korpuskulären Elemente, Erreger, Zellen und Fremdmaterialien auf und leiten sie in die efferenten Lymphbahnen zu den nächsten Lymphknotenstationen weiter, von wo sie schließlich über die großen Lymphbahnen, wie den Ductus thoracicus, in das venöse System gelangen. Der Eintritt in das organisierte lymphatische Gewebe ist Voraussetzung für die Entwicklung adaptativer Immunfunktionen (im Gegensatz zur natürlichen Immunität). Deshalb bestehen auch grundsätzliche strukturelle Ähnlichkeiten zwischen den verschiedenen sekundären lymphatischen Geweben. Die sekundären lymphatischen Organe entwickeln sich während der Ontogenese [29] und sind im entwickelten Organismus präexistent, jedoch können im Rahmen chronischer entzündlicher Reaktionen überall im Körper die elementaren Strukturen und Funktionen dieser Organe bis hin zu ganzen Lymphknoten neu gebildet werden. Derartige Strukturen werden als tertiäres lymphatisches Gewebe bezeichnet. Die daran beteiligten Zellen, Signalwege und Faktoren wurden in letzter Zeit näher untersucht [6, 31, 39, 42, 49].

Grundstrukturen und Zellen des normalen Lymphknotens Lymphknoten sind normalerweise wenige Millimeter bis 1 oder 2 cm große, bohnenförmige, von einer zarten, manchmal auch stärker fibrosierten, bindegewebigen Kapsel umgebene Organe. Die subkapsulär gelegenen Randsinus nehmen die afferenten, klappentragenden Lymphbahnen auf (Abb. 16.1). Bindegewebige Trabekel, die aus der Kapsel des Lymphknotens hervorgehen, kompartimentieren das lymphatische Gewebe. Aus dem

Funktionelle Anatomie

Kapitel 16

Abb. 16.1  Schematische Darstellung der Lymphknotenstrukturen. Auf der linken Seite sind die topografisch definierten Regionen der Lymphknotenpulpa und die Sinus dargestellt. Auf der rechten Seite

sind die Blutgefäße und ihre Verteilung im Lymphknotenparenchym zu sehen

idealerweise konkaven Hilus verlassen efferente Lymphbahnen den Lymphknoten zusammen mit den Venen. Hier dringen auch die den Lymphknoten versorgenden Arterien in den Lymphknoten ein. Der Randsinus sowie kortikale intermediäre und peritrabekuläre Sinus bilden eine funktionelle Einheit. Demgegenüber sind die meist weiten und verzweigten, die efferente Lymphe sammelnden medullären Sinus die andere Einheit des Sinussystems. Zwischen Randsinus und medullären Sinus liegt das lymphatische Gewebe, die lymphatische Pulpa. In physiologischen und pathologischen Reaktionen und Veränderungen verhalten sich die beiden Sinussysteme sehr unterschiedlich. Wahrscheinlich existieren nur wenige direkte Verbindungen und Übergänge, die im Hilusbereich und zwischen intermediären Sinus und medullären Sinus gelegen, aber funktionell nur für die wässrige Lymphflüssigkeit offen sind. Die Struktur des Randsinus ist in der zweidimensionalen Ebene histologischer Schnitte asymmetrisch.

Während an der zur Kapsel gewendeten Seite eine kontinuierliche endotheliale Auskleidung besteht, ist die dem kortikalen lymphatischen Gewebe zugewandte Seite mit einem von Endothelien überkleideten lockeren Retikulinfasergerüst mit Öffnungen und Poren versehen, die z. T. durch Makrophagen besetzt sind und einen mehr oder weniger freien Durchtritt von Zellen in und aus dem Randsinus erlauben. Mit dem arteriellen Blut aus den Hilusarterien treten auch die zirkulierenden und rezirkulierenden Lymphozyten, B- und T-Zellen, in den Lymphknoten ein. Die Gefäße verzweigen sich in Verlauf der arteriolen Strecke mehrfach und bilden ein kapilläres Wundernetz im Bereich der Lymphfollikel des Lymphknotenkortex, das sich dann in den hochendothelialen, postkapillären Venolen sammelt, die extrafollikulär und parakortikal gelegen sind. In diesen für sekundäre und tertiäre lymphatische Gewebe charakteristischen Gefäßen (Abb. 16.2b) können die rezirkulierenden T- und B-Zellen das Blut-

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

 

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Abb. 16.2  a  Fetale humane mesenteriale Lymphknotenanlage in der 6.  SSW: Unter einem erweiterten marginalen Sinus entwickelt sich im Mesenchym ein lymphatisches Parenchym mit Blutgefäßen, freien Zellen (*) und mesenchymalen Bindegewebszellen. b Epithe-

loide Venolen mit zahlreichen lymphatischen Zellen im Bereich des Endothels als Zeichen der Lymphozytenemigration aus dem Blut. Normaler postnatalen Lymphknoten. In der Umgebung der Venolen finden sich strukturierte T-Lymphozyten-Areale

gefäßsystem verlassen und in das lymphatische Gewebe eintreten. Gesteuert von Chemokinen und entsprechenden Rezeptoren nehmen T- und B-Zellen einen unterschiedlichen Weg, was auch mit der unterschiedlichen Art der Antigenerkennung und -präsentation zusammenhängt. T-Lymphozyten erkennen nur prozessierte antigene Peptide, die zusammen mit den Rezeptoren des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC – Major Histocompatibility Complex) auf antigenpräsentierenden dendritischen Zellen, den sog. interdigitierenden Zellen, der parakortikalen T-Zone des Lymphknotens präsentiert werden. Chemokingesteuert werden die T-Zellen von einer interdigitierenden Zelle zur nächsten geleitet und verlassen, wenn keine Antigenerkennung stattfindet, den Lymphknoten über die medullären Sinus nach etwa einem Tag. B-Zellen dagegen werden, zum Teil durch das Chemokin CXCL13 und dessen Rezeptor auf B-Zellen (CXCR5), entlang der Sinus zur Follikelregion geleitet, wo intaktes Antigen auf den Zellausläufern einer weiteren spezifischen Zellart, den follikulären dendritischen Zellen (FDZ), präsentiert wird und von den Immunglobulinrezeptoren der B-Zellen erkannt werden

kann. Findet keine Antigenerkennung statt, verlassen die B-Zellen den Lymphknoten nach ebenfalls rund 24 h. Während naive rezirkulierende T- und B-Zellen relativ zufällig das Gefäßsystem in postkapillären Venolen verlassen, erkennen Gedächtnislymphozyten die endothelialen Rezeptoren in der Region ihrer primären Antigenexposition und -aktivierung und werden bevorzugt dorthin rekrutiert [28]. So gliedert sich das lymphatische Gewebe der Lymphknotenpulpa in verschiedene funktionelle Territorien: die follikuläre Region im äußeren Kortex, in die die rezirkulierenden B-Lymphozyten gelangen, die im tieferen Kortex gelegene parakortikale Region, in die die T-Zellen gelangen und evtl. aktiviert werden, die in der Umgebung der epitheloiden Venolen gelegene äußere T-Zone, die sich unscharf begrenzt zur Basis der Follikel und in der Umgebung kortikaler Sinus ausdehnt, eine Zone, in der Interaktionen zwischen antigenaktivierten B-Zellen und T-Zellen stattfinden und die extrafollikuläre Plasmazellbildung beginnt, und schließlich die medulläre Zone mit den medullären Sinus und den perisinusoidalen Marksträngen, in denen die plasmazelluläre Differenzierung und Ausreifung stattfindet.

Funktionelle Anatomie

Kapitel 16

Abb. 16.3  Schematische Darstellung der B-Lymphozyten-Differenzierungs- und Reifungswege (s. Text)

Die Aktivierung von B-Lymphozyten durch intaktes Antigen, in der Regel unter Einfluss antigenspezifischer T-Zellen (bei T-Zell-abhängigen Antigenen) führt einerseits zu einer extrafollikulären plasmoblastischen Reaktion und Plasmazellbildung und andererseits zur Bildung der Keimzentren. Beide Reaktionen können isoliert oder zeitlich versetzt kombiniert in einem Lymphknoten vorhanden sein (s.  später). Die B-ZellAktivierung, Proliferation und Differenzierung geht mit charakteristischen, morphologisch fassbaren zellulären Veränderungen einher, die auch in Routinepräparaten gut definiert und durch typische Alterationen des immunologischen Phänotyps gekennzeichnet sind. Die extrafollikuläre B-Zell-Aktivierung beginnt in der basalen extrafollikulären, äußeren T-Zone, wo eine Interaktion zwischen den spezifischen B-Zellen, T-Zellen und Antigen stattfindet. Aktivierte B-Lymphozyten machen eine rasche massive blastäre Transformation zu Immunoblasten und Plasmoblasten mit hoher Proliferationsrate durch. In mehreren Schritten der plasmazellulären Differenzierung regulieren sie B-Zell-Antigene (z. B. den B-Zell-IgR, CD20, Pax 5) herunter und Plasmazellantigene (z. B. IRF4, Blimp1) herauf und zeigen eine intrazelluläre sekretorische Immunglobulinbildung (Abb. 16.3). Wenn es sich um eine primäre Aktivierung naiver B-Lymphozyten mit unmutiertem B-Zell-Immunglobulinrezeptor (BZR) handelt, resultieren kurzlebige IgM-produzierende CD138-negative Plasmazellen [5], die den ersten Gipfel der Immunglobulinproduktion etwa drei Tage nach antigener Stimulation bewirken. Ein

Teil der aktivierten B-Zellen wandert in das Zentrum der Follikel und initiiert die follikuläre Keimzentrumsreaktion. Eine morphologisch identische Reaktion geht häufiger von mutierten und IgG- oder IgA-positiven Gedächtnislymphozyten als anamnestische Reaktion aus. Die Immunoblasten dieses Reaktionstyps sind im Gegensatz zu den aktivierten naiven B-Zellen CD30+. Differenzierte Plasmazellen sind dann langlebige IgG- oder IgA-produzierende CD138+-Plasmazellen. Die follikuläre Keimzentrumsreaktion entsteht durch die Transformation einer kleinen Zahl von B-Zellen im Zentrum der Follikel unter dem Einfluss der follikulären T-Helfer-Tellen und der antigenpräsentierenden FDZ, die die Eigenschaft besitzen, intaktes Antigen über längere Perioden an den Ausläufern zu präsentieren [47, 51]. Im Gegensatz zur extrafollikulären Aktivierung werden in der Keimzentrumsreaktion Pax5, BZR und weitere B-Zell-Antigene (z. B. CD20) nicht herunterreguliert, BCL6 wird hochreguliert und verhindert die Aktivierung von Blimp1 als initialem Schritt einer plasmazellulären Differenzierung. Die blastären Zellen besitzen die typische Morphologie der Zentroblasten (Abb.  16.4): mittelgroße und große Zellen mit rundlichem oder ovalem Kern mit aufgelockertem Chromatin und mehreren mittelgroßen Nukleolen im Kontakt mit der Kernmembran. Das Zytoplasma ist schmal und basophil. Alle Zentroblasten befinden sich im Zellzyklus. Initial findet eine reine Blastenvermehrung statt, die die kleinen B-Lymphozyten des Primärfollikels in

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Abb. 16.4  a  Florides Keimzentrum: dicht gelagerte Zentroblasten mit rundlichen Kernen und marginalen Nukleolen im Zentrum überwiegen kleinere und etwas polymorphe Zentrozyten. Die sog. Sternhimmelmakrophagen sind angedeutet als helle Aussparungen zu sehen. b Ausschnitt aus dem zentralen Abschnitt eines Keimzen-

trums mit typischen Zellkernen der FDZ (zweikernig!), Sternhimmelmakrophag mit apoptotischen Zellresten im Zytoplasma sowie Plasmazellvorläufer mit Zellkernen wie bei Zentrozyten jedoch basophilem Zytoplasma sowie typischen Zentroblasten und Zentrozyten

die Mantelzone verdrängt. Nach wenigen Tagen ist der Follikel geschichtet. In der basalen „dunklen“ Zone liegen Zentroblasten dicht gedrängt. Apikal, in der „hellen“ Zone liegen die FDZ mit ihren netzförmigen Zellausläufern im Kontakt mit den Zentrozyten und follikulären T-Helfer-Zellen. Zentrozyten sind etwas kleinere Zellformen als Zentroblasten. Sie haben einen unregelmäßig gefalteten Zellkern mit lockerem Kernchromatin, meist keine Nukleolen und einen hellen, meist nicht sichtbaren Zytoplasmasaum. Zentrozyten stammen von Zentroblasten ab und können durch Antigenkontakt und -bindung wieder zu Zentroblasten aktiviert werden. Bei diesem internen Zyklus von Zentrozyten zu den basal gelegenen Zentroblasten wird vorübergehend CD30 in den am Rande des Follikels gelegenen blastären Zellformen exprimiert. Die B-Zellen des Keimzentrums, Zentroblasten und Zentrozyten, sind CD10+, haben antiapoptotische Proteine, besonders Bcl2, herunterreguliert und unterliegen so der Apoptose, falls sie nicht durch spezifische Antigenbindung über den BZR und kostimulierende Signale aus spezifischen T-Zellen, insbesondere CD40L,

vor dem Zelltod gerettet werden. Apoptotische Keimzentrumszellen werden in großen Makrophagen, den sog. Sternhimmelzellen (s. Abb. 16.4), abgebaut. Mit der hohen Proliferation der Keimzentrumszellen wird die somatische Hypermutation der primären Immunglobulinrezeptoren initiiert. Nur Zentrozyten, deren mutierter BZR eine hohe Bindungsaffinität zum Antigen der FDZ besitzen, können überleben und werden damit positiv selektioniert. In weiteren Schritten kommt es unter Einfluss der follikulären T-Helfer-Zellen auch zum Klassenwechsel der Immunglobulinrezeptoren von IgM zu IgG und IgA. Zentrozyten verlassen das Keimzentrum und differenzieren dabei zu postfollikulären Gedächtnis-BLymphozyten mit hoher Antigenaffinität, die CD27+, Bcl2+ und CD10-negativ und in der Marginalzone der Follikel angereichert sind. Ein Teil der die Keimzentrum verlassenden Zentrozyten differenziert zu Plasmazellvorläufern und Plasmazellen, die dann (extrafollikulär) nach Migration in die medullären Markstränge und weiter in Milz und Knochenmark hochaffine Antikörper bilden. Eine perifollikuläre Marginalzone mit Marginalzonen-B-Lymphozyten ist in nichtstimulierten Lymph-

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knoten weniger deutlich als im mukosaabhängigen lymphatischen Gewebe oder der Milz, kann sich jedoch unter reaktiven Bedingungen entwickeln oder als Marginalzonen-B-Zell-Knötchen nach Rückbildung der Keimzentren die Follikelzone des Lymphknotens bilden (s. unten). Die T-Zell-Reaktionen des Lymphknotens werden in der parakortikalen T-Zone reguliert. Sie entwickeln sich schon früh in der Ontogenese und nehmen für die Regulation immunologischer Reaktionen der T- und B-Lymphozyten eine führende Rolle ein. Dorthin wandern aktivierte dendritische Zellen als professionelle Antigenpräsentierzellen aus den dem Lymphknoten vorgeschalteten Geweben und Organen. Vorläufer dieser dendritischen Zellen in den hautabhängigen Lymphknoten sind die Langerhans-Zellen der Epidermis. In den Lymphknoten differenzieren diese Zellen zu den sog. interdigitierenden Zellen, die mit ihren hellen, meist relativ plumpen Zellausläufern eng mit anhängenden T-Lymphozyten verzahnt sind (Abb.  16.5). Sie besitzen die Eigenschaft, aufgenommenes Antigen abzubauen und als antigenes Oligopeptid in den Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) zu präsentieren. Nur in dieser Form können T-Lymphozyten Antigene erkennen, spezifisch aktiviert werden und zu Effektorzellen für die T-Zell-abhängigen Reaktionen werden. Hierzu zählen die B-Zell-Aktivierung und Antikörperbildung, die Makrophagenaktivierung und Granulombildung, Th1- und Th2-Reaktionen der verzögerten Überempfindlichkeit und auch die Stimulation zytotoxischer T-Zell-Reaktionen. Im Gegensatz zu der besprochenen B-Zell-Differenzierung sind diese funktionell unterschiedlichen T-Zell-Populationen morphologisch nicht zu unterscheiden und nur partiell durch immunhistochemische Merkmale den großen Klassen der T-Helfer-Zellen (CD4+), den zytotoxischen T-Zellen (CD8+), den follikulären T-Helfer-Zellen (CD4+, PD1+, ICOS+) oder regulatorischen T-Zellen (CD4+, CD25+, FoxP3+) zuzuordnen. Weitere funktionelle Spezifikationen, die sich in spezifischen Zytokinmustern ausdrücken (TH17-Zellen, TH23-Zellen) oder Differenzierungsstadien als Gedächtnis- oder Effektorzellen charakterisieren, bleiben bislang meist unerkannt und damit für die pathologische Diagnostik noch unbedeutend. Makrophagen sind in unterschiedlicher Zahl in der Lichtung und an der Wand der Sinus zu finden. Auch in der äußeren T-Zone, in perisinusoidaler Lokalisation und eingestreut in der lymphatischen Pulpa finden sich Makrophagen. In den medullären Sinus finden sich meist einige Gewebsmastzellen. Entlang der Gefäße sind adventielle Myofibroblasten als sog. fibroblastische Retikulumzellen gelegen, die das retikuläre Fasergerüst der Lymphknoten bilden.

Kapitel 16

Abb. 16.5  a  Mesenteriale Lymphknotenanlage in der 14.  Schwangerschaftswoche: Frühe Ausbildung parakortikaler T-Zell-Areale um große dendritische Zellen, Ausbildung medullärer Sinus (mS). Im medullären Mesenchym finden sich Zellen der Hämatopoiese, vor allem Myelopoiese. b  Ausschnitt aus einem strukturierten T-Lymphozyten-Areal eines Lymphknotens mit Zeichen einer dermatopathischen Lymphadenitis (sog. Tertiärknötchen). Interdigitierende dendritische Zellen mit hyperlobulierten Zellkernen und breitem hellen Zytoplasma in dichtem Kontakt mit Lymphozyten. c  Elektronenmikroskopische Darstellung der interdigitierenden dendritischen Zellen eines Lymphnotens. Enger zytoplasmatischer Kontakt zwischen den interdigitierenden Zellen und Lymphozyten (Ausbildung der sog. immunologischen Synapse)

Einschlüsse und Heterotopien nichtlymphatischer Zellen Epitheliale Einschlüsse Definition. Herdförmige Komplexe hochdifferenzierter, wahrscheinlich benigner Epithelzellen im Lymphknoten. Histopathologie und Klinik. Die Epithelzellnester zeigen eine direkte Beziehung zur Entnahmelokalisation der Lymphknoten und den umgebenden epithelialen Organen. In den oberen zervikalen und submandibulären Lymphknoten finden sich Einschlüsse von duktalen

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Abb. 16.6  a Nävuszellennest im Bereich der Lymphknotenkapsel eines axillären Lymphknotens bei Lymphknotenstaging eines Mammakarzinoms. b Ausschnitt mit stärkerer Vergrößerung

Strukturen der Speicheldrüsen. Diese sind in intraparotidealen Lymphknoten besonders häufig und werden als aberrante oder heterotope Strukturen interpretiert. Möglicherweise stellen sie den Ausgangspunkt gutartiger zystischer Hyperplasien und Tumoren dar (laterale Halszyste, Cystadenolymphoma papilliferum, lymphoepitheliale Zysten bei HIV-Infektion). In den unteren zervikalen Lymphknoten sind immer wieder Schilddrüsenfollikel bei systematischer Neck Dissection der Lymphknoten bei verschiedenen Karzinomen zu finden. Die Bedeutung ist unklar [46]. In einer Serie wurden in etwa 2/3 der Fälle, bei denen Schilddrüsenfollikel in zervikalen Lymphknoten gefunden wurden, okkulte Schilddrüsenkarzinome in Schilddrüsenresektaten gefunden und die Autoren argumentieren, dass diese Follikel trotz ihrer benignen Morphologie okkulte Mikrometastasen darstellen können. In axillären Lymphknoten wurden heterotope benigne Brustdrüsenepitheleinschlüsse besonders nach Punktionsbiopsien beobachtet. Sie stellen eine schwierige Differenzialdiagnose zu Mikrometastasen von Mammakarzinomen dar. Auch in mediastinalen, mesenterialen, pelvinen und renalen Lymphknoten treten selten glanduläre Hetero-

topien auf. Eine immunhistochemische Untersuchung zur korrekten Identifikation des Epitheltyps oder einer mesothelialen Heterotopie von Mesothelzellen der Pleura oder des Peritoneums ist zum Ausschluss von Karzinommikrometastasen erforderlich und muss im Kontext zu den möglichen Primärtumoren interpretiert werden [35].

Nävuszellnester in Lymphknoten Definition. Gutartige Nävuszellnester in der Kapselregion, dem Hilus oder den Trabekeln oberflächlicher meist axillärer Lymphknoten, seltener in zervikalen oder inguinalen Lymphknoten, jedoch nie in viszeralen Lymphknoten (Abb. 16.6). Pathogenese und Klinik.  Nävuszellnester sind immer inzidentielle Befunde, die keine besondere Klinik hervorrufen. Ihre Bedeutung besteht in der möglichen differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegen metastatische melanozytäre Infiltrate eines malignen Melanoms. Sie kommen nur in oberflächlichen hautabhängigen

Funktionelle Anatomie

Kapitel 16

Lymphknotenstationen vor. Ob es sich um kongenitale migrationsbedingte Heterotopien melanozytärer Zellen handelt oder um Melanozyten, die bei adulten Personen aus der Haut in die Lymphknoten verlagert werden, ist unklar. Histopathologie. Typische benigne Nävuszellnester liegen in der Lymphknotenkapsel oder den Trabekeln, seltener in der Hilusregion [48]. Eine Infiltration der Pulpa kommt nur sehr selten vor, wurde jedoch in der für Cluster benigner Nävuszellen typischen Anordnung beschrieben. Nävuszellnester werden nie im Randsinus gefunden. Falls im Randsinus einzelne Nävuszellen oder Cluster auftreten, besonders in Abhängigkeit zu einer pigmentierten Hautläsion, muss ein malignes Melanom mit Mikrometastasierung diskutiert werden. In der Differenzialdiagnose ist der Nachweis der BRAF-V600EMutation nicht hilfreich, da auch gutartige nodale Nävi die Mutation enthalten können [45].

Lipomatöse Pseudohypertrophie Definition.  Regressive Veränderung des lymphatischen Gewebes des Lymphknotens und mitunter tumorartiger Ersatz durch reifes Fettgewebe (Abb. 16.7). Klinik und Pathogenese.  Diese Veränderung kann als Zufallsbefund in allen oberflächlichen Lokalisationen auftreten, ist jedoch in der Axilla oder Leiste am häufigsten. Üblicherweise wird die Läsion als sog. Vakatfettwucherung, d. h. als Ersatzgewebe und mesenchymale Metaplasie bei hochgradiger Atrophie des lymphatischen Gewebes im Alter oder nach Bestrahlung interpretiert und stellt eine besondere Modifikation eines Normalbefundes dar. Allerdings ist diese Veränderung systematisch nicht von einem gutartigen Lipom zu unterscheiden, besonders, wenn die Fettgewebsvermehrung und u. U. auch makroskopische Tumorbildung das perinodale Weichgewebe miterfasst hat. Histopathologie. In der perihilären und medullären Zone des Lymphknotens beginnend, findet sich eine Vermehrung von reifem monovakulärem Fettgewebe, das, wie es scheint, vom Hilus beginnend sich in die perimedullären Markstränge sich ausdehnend und schließlich die ganze Pulpa ersetzend, den Lymphknoten infiltriert. Nur unter dem Randsinus bleiben atrophische Rindenfollikel und etwas perifollikuläre Pulpa und Gefäße des Lymphknotens erhalten. Insgesamt kann der Lymphknoten vergrößert erscheinen. Er wird deshalb bei oberflächlicher Lage in der Axilla oder Leiste wegen Tumorverdacht oder Verdacht auf Lipom biopsiert.

Abb. 16.7  Lipomatose, sog. lipomatöse Pseudohypertrophie eines inguinalen Lymphknotens. Fettgewebseinlagerung und -transformation der medullären Lymphknotenpulpa. Es besteht typischerweise auch eine Kapselfibrose. Lymphknotenverhärtung und -vergrößerung führen zur diagnostischen Biopsie

Deziduaeinschlüsse in pelvinen und mesenterialen Lymphknoten Definition.  Metaplastische Deziduaknoten in der kortikalen Pulpa unter dem Randsinus bei Schwangeren. Dies stellt typischerweise einen Zufallsbefund dar, der wegen der morphologischen Besonderheit gegen okkulte Karzinommetastasen abgegrenzt werden muss ([50]; Abb. 16.8).

Hyperplasien und Reaktionen der Follikelregion Reaktive follikuläre Hyperplasie Auch in nicht pathologisch stimulierten Lymphknoten, die z. B. im Rahmen von Staging-Lymphknotenbiopsien untersucht werden, finden sich regelmäßig einzelne aktive Keimzentren als Ausdruck der physiologischen kontinuierlichen immunologischen Reaktion auf unsere innere und äußere Umwelt. Diese Art follikulärer Reaktionen sind im Kindes- und Jugendalter physiologisch stärker ausgeprägt als im höheren Erwachsenenalter, in dem eine stärkere Hyperplasie der Keimzentren in der Regel als pathologisches Phänomen interpretiert wird und nach deren Ursache gefahndet werden muss. Insofern bestehen durchaus fließende Übergänge zwischen einer aktuellen physiologisch zu interpretierenden Vermehrung und Hyperplasie von Keimzentren und einer als pathologisches Phänomen abzuklärenden Läsion. Häufig bleibt die Diagnostik deskriptiv.

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Abb. 16.8  a,b Deziduaeinlagerung in einem pelvinen Lymphknoten. Staging-Lymphknoten bei Wertheim-Operation in der Früh-

schwangerschaft. (Dieses Präparat verdanke ich Prof. Dr. K. Lennert, Kiel)

Definition.  Eine das physiologische Maß nach Menge, Ausdehnung und Lokalisation übersteigende Vermehrung und Aktivierung von Keimzentren als Sekundärfollikel, die hinsichtlich ihrer individuellen Größe und zellulären Zusammensetzung normal erscheinen (Abb. 16.9).

mit einer zentroblastenreichen Zone basal gegenüber dem Randsinus und einer zentrozytenreichen Zone apikal. Hier sind auch viele FDZ an ihren etwas größeren rundlich-ovalen oder auch dreieckig geformten Zellkernen mit distinktem zentral gelegenem Nukleolus und scharf gezeichneter Kernmembran zu sehen. Sie können auch zwei- oder mehrkernige Formen ausbilden. Kleine Lymphozyten, üblicherweise vom Typ der follikulären TH-Zellen, sind locker verteilt. Mitosefiguren sind äußerst zahlreich, besonders in der basalen „dunklen“ Zone. Spätere und regressive Stadien der Keimzentren zeigen immer weniger Zentroblasten, die „dunkle“ Zone bildet sich zurück und es finden sich noch Zentroblasten entlang der Grenze zur Mantelzone. Die Fläche des individuellen Keimzentrums wird kleiner. FDZ liegen oft dicht beieinander, und entlang ihren Zellausläufern können sich hyaline, fibrinoide Ablagerungen bilden, die u. a. aus Antigen-Antikörper-Komplexen bestehen und die Antigenpräsentation hemmen. Ein Teil der Zentrozyten kann eine sekretorische Differenzierung aufweisen. Typische Plasmazellen sind jedoch nur vereinzelt zu sehen, während sie bei bestimmten Formen einer pathologischen Hyperplasie (z. B. bei HIV-Infektion oder IgG4-Lymphadenopathie) sehr zahlreich auftreten können. Ein Verlust der Mantelzone kann bei besonders schnell entwickelter, massiver Vergrößerung der Follikel auftreten. Dann können Keimzentren untereinander konfluieren und größere komplex geformte Follikel bilden. Manchmal finden sich einzelne progressiv transformierte Keimzentren (s. dort).

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Morphologie. Makroskopisch sind die Lymphknoten leicht vergrößert, jedoch nicht über 2–3 cm im Durchmesser. Histologisch ist die Zahl der Follikel vermehrt und die individuellen Follikel sind vergrößert. Sie sind nicht mehr auf die äußere Rinde und submarginale Zone beschränkt, sondern sie durchsetzen die kortikale Pulpa insgesamt, können die Medulla verdrängen und auch noch in den Marksträngen lokalisiert sein, so dass T-Zonen, zumindest in Routinefärbungen, oft nicht abgrenzbar sind. Üblicherweise wird jedes Keimzentrum durch eine klar definierte Mantelzone begrenzt. Die Keimzentren und Follikel bleiben auf die lymphatische Pulpa beschränkt und finden sich typischerweise nicht in der Kapselzone, im perinodalen Weichgewebe oder dem hilären Fettgewebe. Abhängig von Art, zeitlicher Entwicklung und Ursache der immunologischen Reaktion finden sich Keimzentren in unterschiedlichen Entwicklungsstadien. Als frühes Entwicklungsstadium bezeichnet man Keimzentren, die fast nur aus einer gleichförmigen Proliferation mittelgroßer Zentroblasten bestehen, in denen nur wenige FDZ erkannt werden und die manchmal das typische Sternhimmelbild von Makrophagen mit zytoplasmatisch eingeschlossenen Apoptoseresten bieten. Das „reife“ Stadium des Keimzentrums ist geschichtet

Funktionelle Anatomie

Kapitel 16

Bei chronischen Formen einer antigenen Exposition und Stimulation, z. B. bei Autoimmunerkrankungen, entsteht eine persistente und synchronisiert erscheinende sog. floride follikuläre Hyperplasie (s. Abb. 16.9a), bei der alle Follikel in einem ziemlich identischen „reifen“ Entwicklungsstadium sind und die kortikale Pulpa des Lymphknotens dicht gedrängt ausfüllen. Diese Reaktionsformen sind differenzialdiagnostisch im Routinepräparat nicht leicht von follikulären Lymphomen zu unterscheiden und erfordern eine immunhistologische und ggf. molekularbiologische Abklärung. Meist besteht die reaktive follikuläre Hyperplasie nicht als singuläre pathologische Veränderung des Lymphknotens, sondern ist mit weiteren reaktiven Veränderungen assoziiert, die durch andere Formen der B-Zell-Aktivierung, andere Zelltypen oder Effektorfunktionen bedingt sind. So ist die Assoziation mit einer extrafollikulären plasmoblastischen Reaktion sehr häufig. Typischerweise sind auch sinusoidale, monozytoide B-Zell-Reaktionen oder verschiedene Typen von Makrophagen- und Epitheloidzellreaktionen assoziiert. Diese Kombinationen führen zu diagnostisch typischen Bildern, die bei den definierten Infektionen des Lymphknotens besprochen werden. Immunhistochemie.  Das Bild einer reaktiven follikulären Hyperplasie ist auch im Routinepräparat so typisch, dass meist keine immunhistochemische Abklärung erforderlich ist. Man sollte aber bedenken, dass sich hinter dem typischen Bild, zwar selten (in rund 0,5 % diagnostischer Lymphknotenbiopsien), Früh- und Insitu-Stadien maligner Lymphome verbergen können (follikuläres Lymphom in situ; Initialphase des Mantelzelllymphoms), die nur einzelne Follikel betreffen und nur bei immunhistochemischer Diagnostik sicher zu erkennen sind [9, 19, 37]. Die B-Zellen des Keimzentrums, Zentroblasten und Zentrozyten, exprimieren Pan-B-Zell-Antigene (CD20, Pax 5) und besitzen Oberflächen-Immunglobulinrezeptoren, anfangs IgM, später IgG oder IgA. Sekretorisch differenzierte Zentrozyten zeigen intrazytoplasmatisches Immunglobulin (in der Regel IgG oder IgA). Die Leichtkettendarstellung der Immunglobuline kann auf dem Niveau einzelner Keimzentren monotypisch oder oligotypisch sein [d. h. es wird nur eine (oder überwiegend eine) Leichtkette exprimiert], ist jedoch insgesamt polytypisch. Keimzentrum-B-Zellen exprimieren CD10 an der Zellmembran und Bcl6 nukleär. CD10 ist auf die Fläche des Keimzentrums beschränkt, während bei Bcl6-Nachweis auch einzelne Blasten der Marginalzone positiv reagieren. Zentroblasten und Zentrozyten sind Bcl2-negativ. Im Rahmen einer überschießenden Ausdifferenzierung zu Plasmazellen oder Gedächtnis-BLymphozyten können pathologisch intrafollikuläre lymphatische Zellen (eine sog. Exit-Population) auftreten, die CD10-negativ und Bcl6 herunterreguliert haben und

Abb. 16.9  a Floride follikuläre Hyperplasie: Unterschiedlich große Sekundärfollikel mit teilweise dicht gelagerten, floriden Keimzentren, ein progressiv transformiertes Keimzentrum subkapsulär. Die Ursache erschließt sich nicht direkt. Im vorliegenden Fall stellte sich eine frühe HIV-Infektion (Erstdiagnose!) heraus. b–e Typische immunhistochemische Befunde in B-Zell-Follikeln bei reaktiver follikulärer Hyperplasie: b Nachweis von Bcl2 in den Keimzentrumszellen negativ. c Proliferationsnachweis mit Darstellung von Ki67. Hohe Proliferation aller Zellen in der „dunklen“ basalen Zone. Geringere Proliferation in der apikalen „hellen“ Zone. d  Die Mantelzone der Follikel um das Keimzentrum ist überwiegend positiv bei Nachweis von IgD als typische Eigenschaft naiver B-Lymphozyten. e Nachweis der follikulären dendritischen Zellen mit Darstellung von CD23. Regelmäßiges Netzwerk in den Keimzentren und schwächere Reaktion im Bereich der Mantelzone sind typisch. Die Reaktion ist auf die Follikel beschränkt. Schwache Reaktion der Mantellymphozyten

dagegen Bcl2 exprimieren. Um derartige reaktive Zellformen und -bilder von einem follikulären Lymphom in situ zu unterscheiden, ist es wichtig, die neoplastischen Bcl2-positiven Keimzentrumszellen definitiv den dann

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auch CD10- und Bcl6-positiven Zentroblasten und Zentrozyten zuzuordnen. Die follikulären T-Helfer-Zellen sind eine neu definierte TH-Zell-Population, die auch für die Entstehung bestimmter peripherer T-Zell-Neoplasien Bedeutung besitzt (AILT, perifollikuläres T-Zell-Lymphom, s. Kap. 25). Sie sind Pan-T-Zell-Antigen-positiv (CD3, CD2, CD7), CD4+ und exprimieren CXCL13, PD1, Bcl6, CD10 und ICOS. Ein Teil dieser Zellen ist CD57+. Diese Reaktionen sind in den Keimzentren sehr stark exprimiert und extrafollikulär negativ oder nur schwach nachweisbar. In den Keimzentren treten normalerweise keine CD8positiven zytotoxischen T-Zellen auf. Eine Vermehrung ist pathologisch und ein Zeichen von bestimmten Viruserkrankungen (besonders HIV) mit Befall der Lymphfollikel. Follikuläre dendritische Zellen (FDZ) bilden ein dichtes Maschenwerk ihrer desmosomal verknüpften Zellausläufer. Sie sind CD21-, CD23- und CD35-positiv. Unter pathologischen Bedingungen können die Reaktionsmuster für CD23 und CD21 sich unterscheiden. Eine schlüssige Interpretation dieser pathologischen Reaktionen gibt es momentan nicht. Ursachen und Differenzialdiagnose.  Reaktive follikuläre Hyperplasien sind Folge einer antigenen Stimulation mit der dadurch verursachten Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen (als Effektorzellen) und Gedächtnislymphozyten (als Auslöser einer anamnestischen Reaktion bei erneutem Antigenkontakt). Entsprechend vielfältig sind die Ursachen: Bakterien, Viren, Pilzantigene und protozoale Erreger, Autoimmunerkrankungen, Nahrungsantigene und paraneoplastische Immunreaktionen. Sie finden sich gehäuft im Kindes- und Jugendalter, wenn immunologische Erstkontakte und die Ausbildung des reaktiven B-Zell-Repertoires stattfinden, und sind später im Leben seltener, wenn sie nicht auf definierbaren ätiologischen Faktoren beruhen. Die Ursache bleibt oft unerkannt. Lymphknotenbiopsien finden bei unklarer lokalisierter, oft schmerzloser oder nur leicht druckempfindlicher Lymphknotenvergrößerung zum Ausschluss eines malignen Lymphoms oder einer Lymphknotenmetastase statt. Die Differenzialdiagnose einer floriden follikulären Hyperplasie zu verschiedenen Varianten des follikulären Lymphoms ist in Einzelfällen schwierig und erfordert morphologisch-strukturelle, zytologische, immunhistochemische und ggf. auch molekularpathologische Untersuchungen (Tab.  16.1). Generell ist die Lagerung der Follikel, auch bei dichter Füllung der kortikalen Lymphknotenpulpa mit follikulären Strukturen, bei der floriden reaktiven Hyperplasie lockerer als bei Lymphomen, da alle Follikel von gut definierten Mantelzonen und etwas interfollikulärer Pulpa umgeben sind. Bei follikulären Lymphomen (FL) ist die Lagerung dichter („Rücken an Rücken“), und es treten follikuläre Struk-

  Tab. 16.1  Vergleich von florider follikulärer Hyperplasie und follikulärem Lymphom Follikuläre Hyperplasie

Follikuläres Lymphom

Verteilung im Lymphknoten

Kortikale Zone

Gleichmäßig überall

Kapsel und perinodale Lokalisation

Selten

Typisch

Follikelgröße, -form

Variabel

Einheitlich

Dichte der Follikel

Locker

„Rücken an Rücken“

Follikelstruktur

Variabel, helle und dunkle Zone

Einheitlich, monomorph

Mantelzone

Gut strukturiert

Undeutlich

Zytologie

Zentroblasten und Zentrozyten, Zentroblasten überwiegen

Überwiegend zentrozytenartig

Follikuläre dendritische Zellen

Netzwerk intakt

Partiell zerstört oder fehlend

SternhimmelMakrophagen

Typisch, zahlreich

Selten

Mitosen/Ki67Index

Zahlreich/Ki67 hoch (100 %)

Selten/Ki67 niedrig

Immunhistochemie: BCL2

In B-Zellen negativ

In B-Zellen positiv

IgH-Rearrangenment (PCR)

Fehlt

Meist nachweisbar

Translokation t(14;18)

Nicht nachweisbar

Meist nachweisbar

turen evtl. auch im perinodalen Gewebe, in der Lymphknotenkapsel oder im Hilusfettgewebe auf. Die Keimzentren bei reaktiver Hyperplasie sind blastenreich und hochproliferativ. Sie enthalten Sternhimmelmakrophagen. Bei FL bestehen die Follikel überwiegend aus Zentrozyten, die Proliferation ist gering, eine Schichtung in dunkle und helle Zone wie bei reaktiver Hyperplasie besteht nicht und das Netzwerk follikulärer dendritischer Zellen kann zerstört sein. Beim typischen follikulären Lymphom sind die Follikel Bcl2-positiv. Es finden sich auch CD10- und Bcl6-positive Zellen interfollikulär als Ausdruck ihrer invasiven Potenz. Besonders schwierig ist die Abgrenzung eines sog. follikulären Lymphoms in situ. Darunter versteht man

Funktionelle Anatomie

Kapitel 16

Abb. 16.10  Floride progressive Transformation der Keimzentren (PTKZ) bei einem jugendlichen Patienten. a  Übersicht: Dicht gelagerte PTKZ. Der Größenunterschied zu typischen floriden reaktiven Keimzentren ist an einigen Follikeln in der rechten Bildhälfte

ersichtlich. b,c Ausschnitte aus PTKZ mit unterschiedlichem Gehalt typischer Zentroblasten und Zentrozyten neben den überwiegenden Lymphozyten

Lymphknoten, die grundsätzlich im Routinepräparat den Eindruck einer reaktiven follikulären Hyperplasie machen, aber einzelne Follikel aufweisen, die stark Bcl2positive sowie CD10- und Bcl6-positive Zellen enthalten, die auch bei FISH-Analyse die für FL typische Translokation  t(14;18) zeigen. Dieser Befund erfordert klinische Staging-Untersuchungen, um die Existenz eines FL an anderer Stelle (Lymphknoten, Knochenmark) auszuschließen, und ein langfristiges Follow-up. In der Mehrzahl der berichteten Fälle blieb jedoch die Entwicklung eines FL aus. In der Differenzialdiagnose ebenfalls schwierig ist ein partieller Lymphknotenbefall durch ein FL, das noch typische reaktive Follikeln enthält. Weiterhin ist das FL Grad  IIIB zu nennen, das u. U. Bcl2-negativ ist und eine hohe Proliferation aufweist. Eine Abgrenzung gegen floride follikuläre Hyperplasien ist schwierig. Viel diskutiert sind auch jene FL, die keine Translokation t(14;18) zeigen und auch Bcl2-negativ sein können Diese seltenen Lymphome entsprechen in ihren molekularen Eigenschaften der follikulären Variante eines Marginalzonen-B-Zell-Lymphoms [24, 25, 26]. Die genauere Differenzialdiagnose zu diesen Entitäten und Varianten erfolgt im Zusammenhang mit ihrer ausführlicheren Besprechung (s. Kap. 22, S. 538 ff.).

Herden, sowie einzelnen Sternhimmelmakrophagen und einem weitgehend erhaltenen Netz der FDZ (Abb. 16.10).

Progressive Keimzentrumstransformation (PTGC) Definition.  Es handelt sich um eine noduläre Transformation von meist etwas tiefer in der Pulpa gelegenen Follikeln zu lymphozytenreichen Knoten, die etwa bis 5-mal größer als typische Keimzentren sind. Sie bestehen aus kleinen Lymphozyten vom Mantelzonentyp, die den follikulären Raum besiedeln, untermischt mit Resten von zentroblasten- und zentrozytenreichen

Vorkommen. Ein sporadisches Auftreten einzelner PTGC findet sich bei ca.  20 % einer reaktiven follikulären Hyperplasie bei Jugendlichen und Erwachsenen. Diese sporadischen Fälle sind zu unterscheiden von einer sog. floriden progressiven Keimzentrumstransformation [14, 17, 18], die bei Kindern und jugendlichen Erwachsenen [4] als seltene pathologische Reaktionsform auftritt. Hierbei ist der gesamte follikuläre Raum der Lymphknoten durch locker gelagerte PTGC besetzt. Diese Läsionen können protrahiert persistieren oder als rezidivierende Lymphadenopathie biopsiert werden. Bei Auftreten von PTGC in Lymphknoten nach dem 50. Lebensjahr muss eine IgG4-Lymphadenopathie abgeklärt werden (s. dort). Histopathologie. In sporadischen Fällen finden sich einzelne deutlich vergrößerte, unscharf begrenzte knotige lymphozytenreiche Strukturen, meist tiefer in der Rinde des Lymphknotens gelegen als die submarginalen Follikel. Die ursprüngliche Konzeption, dass Keimzentrumszellen progressiv in lymphozytäre Zellformen ausdifferenzieren und diese dann knotige Strukturen bilden, hat sich nicht bestätigt. Vielmehr liegt eine vermehrte Invasion und Infiltration des Raums von einem Follikel oder mehreren konfluierten Follikeln durch kleine Lymphozyten vom Typ der Mantellymphozyten vor, also keine postfollikulären Lymphozyten, sondern präfollikuläre Lymphozyten mit unmutiertem BZR [4]. Kleine Nester und Herde von Zentroblasten und Zentrozyten und Reste von aktiven Keimzentren sind zu finden, gelegentlich auch vermehrt Plasmazellen. Mitunter finden sich auch Histiozyten vom Sternhimmeltyp oder Herde von Epitheloidzellen. FDZ sind an ihren Zellkernen zu erkennen und regelmäßig vorhanden.

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Immunhistochemie. Die kleinen  B-Lymphozyten zeigen ein CD20+-, CD27- und IgD+-Profil und entsprechen damit den Mantellymphozyten. Reste von Keimzentrumszellen sind typisch CD10+ und Bcl6+. Ein Netzwerk der FDZ ist CD21+ und CD23+. Im Hintergrund finden sich locker oder stellenweise dichter follikuläre CD4+-, CD57+-, PD1+-TH-Zellen eingestreut. Wichtig ist, dass bei PTGC keine atypischen blastären Zellformen vom Typ der LP-Zellen des nodulären lymphozytenreichen Hodgkin-Lymphoms auftreten und bei Darstellung der follikulären TH-Zellen auch keine Rosetten um diese atypischen Zellen gefunden werden. Ursache, Verlauf und Differenzialdiagnose. Die Ursache und funktionelle Bedeutung der Ausbildung von PTGC ist unbekannt. Die kindlichen Fälle einer floriden PTGC sprechen nach dem klinischen Verlauf und der gelegentlich beobachteten Rezidivneigung für eine pathologische Immunregulationsstörung, deren Ursache bislang unbekannt ist und deren dabei möglicherweise resultierender Immunmangel nicht definiert ist. Das Vorkommen der PTGC im höheren Lebensalter muss differenzialdiagnostisch als Hinweis auf eine möglicherweise vorliegende IgG4-assoziierte Erkrankung gewertet werden. Das sporadische Auftreten von PTGC ist damit funktionell als ein selbstlimitiertes Begleitphänomen einer starken immunologischen Aktivierung bei Menschen mit entsprechender Disposition zu werten. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung einer floriden PTGC von einem Lymphom kann schwierig sein. Ein besonderes Problem stellt die Abgrenzung der reaktiven Hyperplasie von PTGC zum nodulär lymphozytenprädominanten Hodgkin-Lymphom (NLPHL) dar. Rund 20 % der Fälle mit NLPHL weisen auch PTGC im befallenen Lymphknoten auf. Patienten mit persistierenden PTGC haben ein leicht gesteigertes Risiko, an einem NLPHL zu erkranken, und die Rezidivdiagnostik bei NLPHL ist wegen der Seltenheit typischer Tumorzellen oft besonders schwierig. Dieses Problem wird an anderer Stelle dieses Bandes (s. Kap. 24, S. 633 ff.) eingehend diskutiert. Ausschlaggebend für die Diagnose des NLPHL ist der zweifelsfreie Nachweis der typischen LP-Tumorzellen, die von Rosetten der follikulären THZellen umgeben sind. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zwischen PTGC und einem Marginalzonen-B-Zell-Lymphom oder einem Mantelzelllymphom mit ausgeprägter follikulärer Kolonisierung ist ebenfalls zu bedenken. Der Phänotyp der Tumorzellen, das typische Muster der follikulären T-Zellen bei PTGC und ggf. eine Diagnostik des Immunglobulin-Rearrangements, sind in Zweifelsfällen hilfreich. Gleiches gilt auch für die florale Variante des follikulären Lymphoms, wo die deutlich vergrößerten unregelmäßig konfigurierten neoplastischen Follikel oft mit Lymphozyten vom Typ der Mantel-B-Lymphozyten durchsetzt sind.

 

Atypische follikuläre Hyperplasie Definition. Knotige, pseudotumoröse follikuläre Hyperplasie in der tiefen Lymphknotenpulpa mit Bildung extrem vergrößerter, oft polymorph konfigurierter Keimzentrumsareale, u. U. auch mit phänotypischen Besonderheiten (Abb. 16.11). Histopathologie. Der primäre Eindruck bei kleiner Vergrößerung besteht in einem das Lymphknotenparenchym teilweise infiltrierenden und verdrängenden Tumorknoten, der aus sehr polymorphen, stark vergrößerten und landkartenartig konfigurierten Keimzentren besteht. Die einzelnen Keimzentrumsknoten können sich in einem etwa gleichen Entwicklungsstadium befinden oder auch unterschiedlich in ihrer zellulären Zusammensetzung sein. Zytologisch zeigen sich typische Keimzentrums-B-Zellen in etwas unterschiedlicher Zusammensetzung, wobei aber teilweise auch plasmazellreiche intrafollikuläre Herde zu sehen sind. FDZ sind nachweisbar. Eine Mantelzone unterschiedlicher Dicke um die einzelnen vergrößerten Keimzentren ist in der Regel vorhanden. Manchmal hat man den Eindruck einer Follikelkonfluenz, die sich durch unterschiedlich zusammengesetzte intrafollikuläre Territorien ausdrückt. Das restliche Lymphknotenparenchym außerhalb des tumorartigen Areals ist regelrecht konfiguriert. Normalerweise besteht dort eine typische reaktive follikuläre Hyperplasie. Infiltrate der Lymphknotenkapsel oder des perihilären Fettgewebes bestehen nicht. Das pseudotumorale Areal bleibt auf das Lymphknotenparenchym beschränkt. Immunhistochemie. Eine immunhistochemische Abklärung zum Ausschluss eines frühen Stadiums eines blastenreichen follikulären Lymphoms ist üblicherweise erforderlich, jedoch auch schwierig. Fehlinterpretationen müssen unbedingt vermieden werden. Die pathologischen (atypischen) follikulären Areale weisen Besonderheiten auf. Das Netzwerk der FDZ, dargestellt mit CD21 und CD23, ist teilweise erweitert und aufgefasert. Die typischen Reaktivitäten der Keimzentrums-B-Zellen CD10 und Bcl6 sind zum Teil intrafollikulär partiell oder in einzelnen Follikeln ganz herunterreguliert und negativ im Vergleich zum typischen Reaktionsverhalten der reaktiven Keimzentren außerhalb des Knotens. In solchen Zonen kann dann auch Bcl2 hochreguliert sein. Die weitere Analyse zeigt u. U. partiell einen positiven Nachweis von IRF4 (Mum 1) als frühes Zeichen einer plasmazellulären Differenzierung oder auch einen positiven Nachweis von CD27 als Zeichen einer intrafollikulären, jedoch üblicherweise als postfollikulär auftretenden Eigenschaft. Bei Darstellung der Immunglobulin-Leichtketten findet man u. U. eine auffällig unterschiedliche Verteilung. So können einzelne Folli-

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Abb. 16.11  Pathologische follikuläre Hyperplasie. Neben einer im Hintergrund deutlichen floriden follikulären Hyperplasie bestehen regionär massiv vergrößerte, z. T. konfluierte tumorartige Riesenfollikel. a Übersicht. b,c Nachweis einer u. U. bestehenden intrafollikulären Leichtkettenrestriktion: b Nachweis der Leichtkette kappa; c Nachweis der Leichtkette lambda am gleichen Ort. d–f Immunhistochemische Darstellung „pathologischer“ Eigenschaften in einem Riesenfollikel bei pathologischer Keimzentrumshyperplasie: d Nachweis von Bcl2. Partielle Hochregulierung der intrafollikulären Bcl2-Reaktivität. e Nachweis von CD10 ist hier positiv (in anderen Follikeln herunterreguliert). f Nachweis von Bcl6 zeigt eine partielle Herunterregulierung der Bcl6-Reaktivität in Arealen, in denen die Bcl2-Reaktivität hochreguliert ist

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kel eine monotypische Verteilung sekretorisch aktiver Zellen für die eine Leichtkette und andere für die andere Leichtkette aufweisen. Molekularpathologie.  Der PCR-basierte Nachweis eines Immunglobulin-Schwerketten-Rearrangements ist polyklonal. Der Nachweis einer für das FL typischen Translokation  t(14;18) ist negativ. In der FISH-Analyse für lokusspezifische Proben der ImmunglobulinSchwerketten können aber in Teilpopulationen Alterationen gesehen werden, die jedoch nicht mit den lymphomtypischen Mutationen einhergehen. Klinik. Typisch ist eine persistierende lokalisierte schmerzlose Lymphknotenvergrößerung, meist bei Kindern und Jugendlichen, seltener im Erwachsenenalter. In Fällen mit bekannter Langzeitkontrolle sind keine Rezidive aufgetreten. Interpretation und Differenzialdiagnose. Die atypische follikuläre Hyperplasie, die auch deskriptiv als follikulärer Pseudotumor beschrieben wird, erscheint als eine Art Überschussreaktion im Rahmen einer immunologischen Aktivierung, bei der möglicherweise eine Follikelkonfluenz mit einer schon intrafollikulär aktivierten postfollikulären Differenzierung koinzidiert. Unter Umständen spielen heterologe, jedoch nicht tumorigene Mutationen bei dieser Regulationsstörung eine Rolle. Das Auftreten monotypischer Plasmazellpopulationen in einzelnen Follikeln wird als Ausdruck der oligoklonal initiierten follikulären Keimzentrumsbildung interpretiert, wo nur wenige antigenselektionierte B-Zellen für die Bildung eines Keimzentrums verantwortlich sind. Langfristige Nachuntersuchungen haben bislang in keinem Fall die Entwicklung eines malignen Lymphoms nachgewiesen [34]. Die Differenzialdiagnose betrifft vor allem das kindliche follikuläre Lymphom und seltener das juvenile Marginalzonen-B-Zell-Lymphom. In beiden Entitäten ist ein infiltratives, das nodale Parenchym überschreitendes und destruierendes Wachstumsverhalten obligat. Diese Entitäten werden an anderer Stelle dargestellt (s. Kap. 26, S.  704  ff.). Das Auftreten intrafollikulärer Bcl2-positiver B-Zell-Populationen muss zur Abgrenzung eines follikulären In-situ-Lymphoms veranlassen (Tab. 16.1). Eine besondere Erwähnung findet die kürzlich definierte Lymphadenopathie bei kindlicher Haemophilus-influenzae-Infektion, die offenbar mit atypischen follikulären Hyperplasien einhergeht (s. dort).

Regressive Follikelveränderungen Definition und Auftreten.  Die Rückbildungsphase einer follikulären Hyperplasie geht mit einem zuneh-

 

menden Verlust von typischen Keimzentrumszellen (Zentrozyten und Zentroblasten) in den Follikelzentren einher, wodurch die Follikel kleiner und kompakter erscheinen. Eine Ausdifferenzierung zu postfollikulären Marginalzonenzellen kann zur Vermehrung von kleinen lymphatischen Zellformen mit hellem Zytoplasma im Follikel (sog. Marginalzonenknötchen) und in deren Umgebung mit Marginalzonenbildung um die zelldichtere Mantelzone des Follikels führen. Zusätzlich können verschiedene pathologische Läsionen entstehen: – Follikelhyalinose und hyaline Ablagerungen, – konzentrisch geschichtete Follikel mit breiter Mantelzone und zellarmem Zentrum, das überwiegend von FDZ und vaskulären Strukturen gebildet wird. Diese pathologischen Bilder der Keimzentrumsrückbildung sind u. U. von diagnostischer Bedeutung: Hyaline Ablagerungen im Follikel und der Ersatz des Follikelzentrums durch eine hyaline korpuskulär-noduläre Struktur kann Folge einer vermehrten Immunglobulinablagerung als Immunkomplex oder als pathologische Antikörper (z. B. Kälteagglutinine) sein. Konzentrisch regressive transformierte Follikel findet man besonders auch bei peripheren T-Zell-Lymphomen vom Typ der AILT oder auch beim Morbus Castleman (s. dort). Wesentlich ist, dass es sich bei diesen Tumoren um weitgehend einheitlich pathologisch veränderte Follikel handelt, während einzelne regressiv veränderte Follikel neben typischen Keimzentren den zyklischen Verlauf einer immunologischen Aktivierung widerspiegeln und reaktiv-funktionell interpretiert werden müssen.

Marginalzonen-B-Zell-Hyperplasie und Marginalzonenknötchen Marginalzonen sind im Gegensatz zur Milz in den Lymphknoten als äußerer Ring etwas größerer Lymphozyten mit breiterem, hellem Zytoplasma (sog. monozytoide B-Zellen) um die Mantelzone der Follikel normalerweise nicht oder nur andeutungsweise nachweisbar. Nur in den mesenterialen Lymphknoten sind auch physiologisch Marginalzonen der Follikel zumindest partiell vorhanden. Bei bestimmten, im Einzelnen aber nicht geklärten Formen einer massiven follikulären Hyperplasie entstehen jedoch auch im physiologischen Reaktionsprozess Marginalzonen (Abb.  16.12) als Ausdruck eines protrahierten immunologischen Prozesses. Dabei ist die grundsätzliche Frage nach der besonderen Funktion der Marginalzonen-B-Lymphozyten beim Menschen noch nicht abschließend zu beantworten. Ohne Zweifel finden sich nach follikulärer Hyperplasie vermehrt postfollikuläre Gedächtnis-B-Lymphozyten in der perifollikulären Marginalzone. Allerdings gibt

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Abb. 16.12  a,b Marginalzonen-B-Lymphozyten-Hyperplasie in einem peripheren Lymphknoten. a Unscharfe Verbreiterung der innen um das Keimzentrum gelegenen Mantelzone nach apikal durch etwas „heller“ gefärbte und etwas lockerer gelagerte lymphatische Zellen.

b  Nachweis von Bcl2. Die Bcl2-positive Mantelzone ist nach außen zunehmend aufgelockert durch Bcl2-negative lymphatische Zellen (reaktive Marginalzonen-B-Lymphozyten)

es überzeugende Befunde [2], dass die MarginalzonenB-Lymphozyten der Milz eine von der follikulären Reaktion unabhängige Aktivierung durch T-Zell-unabhängige Antigene und schon früh im postnatalen Leben eine polyklonale Diversifikation und somatische Mutation ihrer BZR erfahren. Hierbei entwickeln sich dann auch keine antigenspezifischen Selektionsschritte und kein immunologisches Gedächtnis. Die Marginalzonen-BLymphozyten treten nicht in follikuläre Reaktionen ein und besitzen keine aktivierungsinduzierte Cytidindeaminase (AID) als das für eine somatische Mutation des BZR entscheidende Enzym. Immunphänotyisch lassen sich diese beiden Marginalzonen-B-Zell-Populationen, postfollikuläre Gedächtnislymphozyten und extrafollikuläre Marginalzonen-B-Lymphozyten nicht sicher differenzieren. Sie sind IgM+, IgD+/−, CD27+, CD21+ und unterscheiden sich damit von den naiven Mantelzonen-B-Lymphozyten. Zusätzlich sind sie positiv für IRTA1- („immunoglobulin superfamily receptor translocation-associated  1“), einen membranassoziierten Marker, und Tbet-, einen in Th1-T-Lymphozyten exprimierten Transskriptionsfaktor [3, 13]. Ob sich die autochthone Marginalzonen-B-Lymphozyten-Population schon durch separate Vorläuferzellen im Knochenmark separiert, ist noch nicht geklärt.

Eine Marginalzonen-B-Zell-Aktivierung kann reaktionsabhängig, nach Rückbildung einer follikulären Hyperplasie oder als Restzustand nach Aktivierung der Follikel als Marginalzonenknötchen, in Erscheinung treten. Häufig liegt dann eine Vermehrung postfollikulärer Gedächtnislymphozyten vor. Die sinusoidale B-Zell-Reaktion (s.  dort) ist allerdings möglicherweise eine besondere Variante einer Marginalzonen-B-ZellHyperplasie, die einer präfollikulären B-LymphozytenPopulation entspricht [43].

Hyperplasien der extrafollikulären Pulpa Parakortikale T-Zonen-Hyperplasie Definition.  Vergrößerung und/oder noduläre Struktur der parakortikalen von T-Lymphozyten besiedelten Areale (sog. Tertiärknötchen der älteren Literatur) mit Vermehrung dendritischer (interdigitierender) Zellen und T-Zell-Aktivierung (Abb. 16.13). Histopathologie. Die follikulären Strukturen in der äußeren Rinde sind erhalten. Sie sind inaktiv, wenn

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Abb. 16.13  Isolierte Hyperplasie und Aktivierung der T-Lymphozyten-Region eines peripheren Lymphknotens. a  Übersicht: sehr kleines inaktives Keimzentrum mit relativ breiter Mantelzone rechts oben. Daneben aufgelockerte knotige Areale, die den aktivierten

T-Lymphozyten-Regionen entsprechen. b  Ausschnitt: hellzytoplasmatische interdigitierende Zellen und aktivierte lymphatische Zellen und Immunoblasten in der T-Lymphozyten-Region; keine Hyperplasie der Plasmazellen und deren Vorläufer

es sich um eine isolierte T-Zell-Aktivierung handelt (s.  Abb.  16.13) jedoch im Fall kombinierter B- und T-Zell-Aktivierungen, wie bei vielen erregerbedingten Reaktionen, auch hyperplastisch. Basal, parakortikal zu den Follikeln gelegen, entwickelt sich eine lymphatische Hyperplasie der Lymphknotenpulpa, die durch aktivierte blastäre Zellformen, untermischt mit kleinen Lymphozyten, charakterisiert ist. Bei isolierter T-ZellAktivierung fehlen die Immunoblasten und Plasmoblasten einer T-Zell-abhängigen B-Zell-Aktivierung und Plasmazellbildung. Dagegen finden sich häufig eosinophile Granulozyten eingestreut und eine Vermehrung epitheloider Venolen. Die interdigitierenden Zellen sind in engem Kontakt mit aktivierten T-Lymphozyten. In Lymphknoten, die entzündlich veränderte Hautgebiete drainieren, entsteht das Bild der dermatopathischen Lymphadenitis (s.  dort). Vorstadien davon oder postinflammatorische Stadien zeigen knotig vergrößerte T-Zell-Areale (die sog. Tertiärknötchen der älteren Literatur), die durch den erhöhten Einstrom von aktivierten dendritischen Zellen und deren Vorstadien (z. B. Langerhans-Zellen) geprägt sind und langfristig persistieren.

oder bei Organtransplantation. In den knötchenförmigen parakortikalen Strukturen sind die interdigitierenden Zellen vermehrt (S100+, CD1a+), einzelne Langerhans-Zellen kommen vor (S100+, CD1a+, Langerin+). In engem Kontakt mit den Ausläufern dieser Zellen finden sich CD4-positive T-Zellen in unterschiedlichen Aktivierungsstadien. Große immunoblastäre Zellformen können CD30+ sein. Die Proliferation (Ki67) ist deutlich erhöht. CD8-positive zytotoxische Zellen sind im Verhältnis reduziert (normal Verhältnis CD4+ zu CD8+ = 3:1; dann etwa >5:1). CD8-positive zytotoxische T-Zell-Reaktionen entstehen zwar auch regelmäßig im Rahmen einer nodalen immunologischen T-Zell-Aktivierung, z. B. als regulatorisches immunsupprimierendes Prinzip. Hierzu existiert jedoch kein eindeutiges diagnostisches Korrelat. Massive Vermehrungen aktivierter zytotoxischer Effektorzellen finden sich als überwiegend diffuse blastäre Reaktionen der parakortikalen Pulpazone im Rahmen lymphotroper Virusinfektionen (besonders EpsteinBarr-Virus, EBV), bei Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen nach allogener Knochenmarkstransplantation oder im Rahmen der Kikuchi-Lymphadenitis. Hierbei überwiegen die Effektorlymphozyten, die auf MHCKlasse-1-vermittelte Signale reagieren und deshalb weniger stark von den professionellen antigenpräsentierenden Zellen abhängig sind. Entsprechend geringer ist auch morphologisch die Beteiligung dendritischer oder interdigitierender Zellen.

Immunhistochemie. Prinzipiell sind immunhistochemisch CD4-positiven T-Helfer-Zell-Hyperplasien von CD8-positiven zytotoxischen T-Zell-Reaktionen zu differenzieren. Häufig und besonders bei den knötchenförmig strukturierten Hyperplasien handelt es sich um CD4-positive T-Helfer-Zell-Hyperplasien, während CD8-positive zytotoxische Hyperplasien besonders bei viralen Infektionen des Lymphknotens gefunden werden. CD4+-T-Helfer-Zell-Hyperplasien entstehen in hautabhängigen Lymphknoten durch Aktivierung von TH2Effektorzellen im Rahmen von hyperimmunisatorischen Prozessen endogener oder exogener Ursache oder auch systemisch im Rahmen von Medikamentenreaktionen

Differenzialdiagnose.  Die Diagnose und Differenzialdiagnose erfolgt im klinischen Kontext. Massive hyperimmunisatorische Reaktionen sind manchmal schwer von den frühen Stadien peripherer T-Zell-Lymphome abzugrenzen (AILT, follikuläres TH-Zell-Lymphom, ALCL). Die Diagnose ergibt sich durch die eindeutige Definition von Tumorzellen und deren immunologi-

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schem Phänotyp sowie durch Nachweis eines klonalen T-Zell-Rezeptor-Rearrangements (TZR-R). Auch ein klassisches Hodgkin-Lymphom muss durch eindeutige Definition der Tumorzellen abgeklärt werden, da die mit einer reaktiven T-Zell-Hyperplasie einhergehenden interleukin- und chemokingesteuerten Prozesse (z. B. Ausbildung nodulärer Pulpastrukturen, Eosinophilie, Vermehrung postkapillärer, epitheloider Venolen, Makrophagenaktivierung) auch für das klassische HodgkinLymphom typisch sind. Ein besonderes Problem stellt die Differenzialdiagnose minimaler neoplastischer Infiltrationen in hautabhängigen Lymphknoten bei kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides, Sezary-Syndrom) dar. Dies wird bei Besprechung der dermatopathischen Lymphadenitis diskutiert.

Massive extrafollikuläre Aktivierung und plasmazelluläre Hyperplasie Definition. Polytypische, massive Aktivierung einer plasmazellulären Hyperplasie im Bereich der basalen extrafollikulären Zone und äußeren T-Zell-Zone des Lymphknotens (Abb. 16.14). Histopathologie.  Es besteht parafollikulär und extrafollikulär eine massive Vermehrung von Immunoblasten. Zytologisch sind die Zellkerne groß, rundlich oder oval mit hellem Chromatin und einem großen zentralen Nukleolus, das Zytoplasma ist mäßig bis stark basophil. Diese großen Blasten können das Bild beherrschen. Es besteht aber immer auch eine weitere Durchmischung mit mittelgroßen Plasmoblasten und Proplasmazellen. Sie entsprechen Zwischenstadien einer Plasmazellbildung mit eher runden Zellkernen, etwas gröberem Kernchromatin, zentralen Nukleolen und einem zunehmend exzentrisch den Zellkern umgebenden, basophilen Zytoplasma. Viele Mitosen sind zu sehen. Daneben sind auch aktivierte T-Lymphozyten und vermehrt Makrophagen eingestreut. Die stärker den reifen Plasmazellen ähnelnden Zellen liegen in der Regel tiefer in der Pulpa entlang der perisinusoidalen und perivaskulären Region am Übergang zu den medullären Marksträngen. Es ist das Bild der sog. „bunten Pulpahyperplasie“ der älteren Literatur. Manchmal besteht eine deutliche Akzentuierung der Blasteninfiltration in der Umgebung der postkapillären, epithloiden Venolen. Eine stärkere Ausschwemmung der Blasten in die Rand- oder Intermediärsinus besteht nicht. Die Lymphfollikel können bei diesem Reaktionstyp nicht oder nur unwesentlich beteilig sein. In der Regel besteht ein übliches Bild aus Primär- und Sekundärfollikeln in der äußeren Rinde. Manchmal überwiegen

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auch nichtstimulierte Primärfollikel, was im Kontrast die Stärke und den Blastenreichtum der parafollikulären Reaktion unterstreicht. Immunhistochemie.  Der zunächst vordergründig verwirrende Befund besteht in einer deutlichen Vermehrung blastärer Zellen. Es sind dies die großen Immunoblasten. Da diese auch, zumindest überwiegend, CD20-negativ reagieren und eine extrem hohe Proliferationsaktivität (Ki67) aufweisen, kann sich ein Lymphomverdacht ergeben. Erst eine subtilere Immunhistochemie zeigt, dass es sich um Immunoblasten der B-Zell-Reihe handelt, die B-zelluläre Antigene (CD20, BZR), herunterreguliert haben. Pax  5 ist vielfach noch schwach positiv dargestellt. Frühe Antigene der Plasmazellreihe (Blimp 1, IRF4) werden nukleär exprimiert und häufig besteht auch eine beginnende zytoplasmatische Immunglobulinsekretion. T-Zell-Antigene und zytotoxische Marker (Perforin, Tia1, Granzym B) sind negativ. Je nachdem, ob die massive Aktivierung einer präfollikulären oder postfollikulären B-Zell- Aktivierung entspricht, sind die Immunglobulin-Schwerketten der Plasmazellvorläufer entweder IgM bei präfollikulärem Reaktionstyp oder IgG bzw. IgA bei postfollikulärem, anamnestischem Reaktionstyp. Das histomorphologische Bild ist dabei gleichartig. Immunhistochemisch bestehen jedoch einige Unterschiede. Bei Aktivierung vom präfollikulären Typ sind auch die reifen Plasmazellen CD79a-positiv und CD138-negativ, während beim postfollikulären Typ Plasmazellen CD79a-negativ und CD138-positiv reagieren. Bei letzterem Reaktionstyp exprimieren die Blasten auch CD30, wobei aber eine heterogene Expressionsstärke zu verzeichnen ist: Morphologisch ähnliche Zellen können CD30-negativ oder in wechselndem Maße positiv sein. Das unterscheidet die CD30-Expression von Hodgkin-Lymphomen oder großzellig-anaplastischen Lymphomen, die eine homogene kräftige Positivität in der morphologisch identifizierbaren Tumorzellpopulation aufweisen. Pathogenese und Klinik. Eine mehr oder weniger akute polyklonale B-Zell-Aktivierung und Plasmazellenbildung präfollikulärer, naiver B-Zellen kann sich bei Exposition mit bestimmten repetitiven bakteriellen Antigenen als T-Zell-unabhängiger Reaktionstyp ergeben. Diese Reaktion wurde deshalb besonders bei Kindern mit bakteriellen Infektionen im Zuflussgebiet der biopsierten Lymphknoten gesehen. Anamnestische, postfollikuläre Reaktionen findet man bei der üblichen T-Zell-abhängigen Antigenexpositionen unterschiedlicher Genese. Eine besonders ausgeprägte Reaktion findet sich bei akuter EBV-bedingter Lymphadenitis oder auch bei gestörter Infektabwehr nach Knochenmarktransplantation bei Zytomegalievirus-(CMV-) Infektion.

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Abb. 16.14  a–e Massive extrafollikuläre B-Lymphozyten-Aktivierung und Plasmazytopoiese. a  Isolierte Hyperplasie der extrafollikulären Pulpa des Lymphknotens (ähnlich wie Abb. 16.13, doch zytologisch verschieden) in der die epitheloiden Venolen umgebenden äußeren Parakortikalzone, sog. bunte Pulpahyperplasie der älteren Literatur. b  Auschnitt: massive Blasteninfiltration sehr großer und basophiler Immunoblasten mit prominenten zentralen Nukleolen (in dieser Vergrößerung nicht sichtbar) in der Umgebung der epi-

Sinusreaktionen Die Struktur der intranodalen Lymphbahnen, der Sinus, ist komplex und funktionell heterogen. Randund Intermediärsinus repräsentieren den Status und die Reaktionen auf die in der afferenten Lymphe ent-

theloiden Venolen. c–e  Immunhistochemische Darstellung der Eigenschaften der Immunoblasten: c Nachweis von CD20: Die meisten Blasten sind negativ oder nur sehr schwach reaktiv. d Nachweis von CD30: starke Vermehrung CD30-positiver Immunoblasten. e Viele Immunoblasten und frühe Plasmoblasten sind CD79a-positiv. Sie zeigen auch eine polytypische Immunglobulinproduktion (hier nicht dargestellt)

haltenen zellulären und azellulären Inhalte und besondere, frühe B-Zell-Reaktionen und -Hyperplasien. Sie sind auch der Ort, wo sich die über die afferente Lymphe einwandernden Langerhans-Zellen der Haut ansammeln können. Die zellulären Bestandteile in diesen Gefäßabschnitten geben somit einen Eindruck auf den aktuellen Zustand resorptiver Vorgänge und

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damit im Zusammenhang stehender Reaktionen und Veränderungen. Die efferenten, medullären Sinus enthalten die in den Lymphknoten gebildeten oder transmigrierenden Zellpopulationen, deren besondere Zusammensetzung und Menge diagnostischen Wert besitzt (beispielsweise sog. unspezifische mesenteriale Lymphadenitis, myeloische Infiltrate). Chronische Steigerungen des Lymphflusses führen hier zum Bild des chronischen Sinuskatarrhs mit Hyperplasie der Sinuswandzellen und vermehrter Faserbildung sowie einer Vermehrung von Makrophagen. Hier sind auch schon physiologisch Gewebsmastzellen zu finden und eine Lymphknotenbeteiligung bei systemischer Mastozytose betrifft besonders diese Sinus.

Sinuskatarrh Definition.  Akuter Sinuskatarrh: Häufige Veränderung besonders der Rand- und Intermediärsinus im Abflussgebiet infektiöser oder anderer entzündlicher Reaktionen. Chronischer Sinuskatarrh: Reaktive Hyperplasie der Sinuswandzellen, die u. U. die gesamte Sinuslichtung als dichtmaschiges Netz füllen, mit Faservermehrung und Makrophagenvermehrung bei chronischer Steigerung des Lymphflusses. In bestimmten Lokalisationen und Altersgruppen ein Normalbefund (z. B. inguinale und iliakale Lymphknoten im höheren Lebensalter).

Sinusoidale, monozytoide B-Zell-Reaktion Definition. An- und Ausfüllung der Rand- und Intermediärsinus, üblicherweise über aktivierten Follikeln mit Keimzentren gelegen, mit sog. monozytoiden B-Zellen (Aktivierungsstadien der B-Lymphozyten; Abb. 16.15). Histopathologie. In der Regel liegen komplexe, entzündliche Aktivierungsmuster der B-Zell-Areale vor, meist mit florider follikulärer Hyperplasie, wobei zusätzlich eine Anfüllung der Randsinus über den aktivierten Keimzentren mit einer relativ monomorphen Population mittelgroßer lymphatischer Zellen auffällt. Diese liegen dicht gepackt und besitzen lockere zentrozyten- oder monozytenartige, d. h. gelappte und leicht gefaltete, manchmal auch rundlich-ovale Zellkerne mit einem kleinen, wenig auffälligen Nukleolus, der im Zentrum des Kerns gelegen ist. Das Zytoplasma ist mittelbreit und hell, nicht basophil, wobei jedoch einige größere Blasten mit basophilem Zytoplasma eingestreut sein können. Je nach Ursache sind daneben untermischt einige neutrophile Granulozyten, mitunter bei be-

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stimmten Erregern auch Abszesse (s. auch Katzenkratzkrankheit) zu sehen, die aber nicht prinzipielles Element dieser Reaktion sind. Mitosen sind vermehrt. Diese Veränderung ist nur im Rand- und in den Intermediärsinus zu sehen und nicht in den medullären Sinus. Die der Lymphknotenpulpa zugewandte Sinusseite ist oft unscharf, so dass die Läsion sich auch subsinusoidal in die Marginalzone der Follikel ausdehnen kann. Immunhistochemie. Die typischen B-Zell-Antigene CD20 und CD79a sind positiv exprimiert. Eine sekretorische Differenzierung ist üblicherweise bei Nachweis von Immunglobulinen nicht nachzuweisen. Bcl2 und IgD im Kontrast zu Mantelzonenlymphozyten sind negativ. Auch CD27 ist in der Regel negativ. Die Proliferationsfraktion ist hoch. Molekularpathologie. Die Zellen der sinusoidalen monozytoiden B-Zell-Reaktion zeigen bei Mikrodissektion von Einzelzellen in der Regel oligoklonale, jedoch unmutierte oder nur minimal mutierte Immunglobulinrezeptoren [43] und entsprechen damit einer präfollikulären B-Zell-Population. Pathogenese und Klinik.  Durch die charakteristische Expression von B-Zell-Antigenen wurde zunächst die Frage nach der zellulären Identität dieser charakteristischen Läsion als aktivierte B-Zell-Population geklärt und damit der in der deutschen Literatur übliche Begriff der „unreifzelligen Sinushistiozytose“ abgelöst. Die morphologische Ähnlichkeit zu den Blutmonozyten als Vorläuferzellen der Histiozyten blieb in dem beschreibenden Begriff „monozytoide B-Zellen“ erhalten. Die molekulare Analyse der Immunglobulinrezeptor-Schwerkettengene an mikrodissezierten Einzelzellen zeigte jedoch, in Übereinstimmung mit der CD27-Negativität, einen unmutierten oder nur gering mutierten Status der CDR3-Region, was den präfollikulären naiven B-Zellen entspricht und nicht, wie zunächst erwartet, den postfollikulären Gedächtniszellen einer anamnestischen Reaktion. Diese Untersuchungen wurden paradigmatisch an den Läsionen der Piringer-Lymphadenitis bei Toxoplasmose erhoben. Damit gleicht diese monozytoide sinusoidale B-Zell-Reaktion den monozytoiden Zellen der aktivierten Marginalzone der Milz und entspricht einer besonderen Aktivierung in Lymphknoten, die üblicherweise keine Marginalzone aufweisen. Da jedoch zumindest im humanen System die Sonderstellung der Marginalzonenzellen noch unklar ist und morphologische sowie phänotypische Argumente für eine Überlappung mit postfollikulären Reaktionen der ebenfalls in der Marginalzone der follikellokalisierten Gedächtnislymphozyten sprechen, die sich z. B. im mukosaabhängigen lymphatischen System und auch in mesenterialen Lymphknotenmarginalzonen der Follikel

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Abb. 16.15  a,b Sinusoidale monozytoide B-Lymphozyten-Hyperplasie (in einem zervikalen Lymphknoten bei Lymphknotetoxoplasmose). a Übersicht: rechts im Bild florides Keimzentrum, umgeben von einer dunklen angefärbten Mantelzone; außerhalb davon nach links hellzellige Infiltration des Rand- und intermediären Sinus

durch hellzytoplasmatische aktivierte lymphatische Zellen. b Stärkere Vergrößerung: rechts Keimzentrum mit Zentroblasten und Zentrozyten, in der Mitte Mantelzone mit kleinen Lymphozyten, links monozytoide B-Lymphozyten-Infiltration des Sinus. Unregelmäßige, monozytenartige Zellkerne und helles Zytoplasma

bilden, können abhängig von der Ätiologie und Lokalisation der B-Zell-Aktivierung sinusoidale monozytoide B-Zellen u. U. unterschiedlicher Natur sein. Die sinusoidale monozytoide B-Zell-Reaktion ist ein charakteristisches Element verschiedener Formen der erregerbedingten Lymphadenitiden. Sie prägt das Bild der Piringer-Lymphadenitis bei Toxoplasmose. Sie ist aber auch typisch bei HIV-bedingter Lymphadenopathie. Die sog. histiozytär-eitrigen Formen der Lymphadenitis zeigen häufig Abszesse, die im Sinusbereich gelegen und von monozytoiden B-Zellen umgeben sind (z. B. bei Bartonellose, der sog. Katzenkratzkrankheit).

Sinus des Lymphknotens zu Gefäßen mit Wandaufbau venöser Blutgefäße bei chronischer, venöser Abflussstauung (Abb. 16.16).

Vaskuläre Sinustransformation Definition. Eine meist in inguinalen und Beckenlymphknoten beobachtete Transformation medullärer

Histopathologie. In der Regel besteht eine deutliche Fibrose und Atrophie des Lymphknotens, u. U. auch mit Lipomatose im Bereich des Lymphknotenhilus und des Lymphknotenmarks. Auch die Lymphknotenkapsel ist fibrosiert. Die medullären Sinus erscheinen eigenartig dickwandig. Die innere Auskleidung wird von Sinusendothelien gebildet, die dann meist eine fibrosierte Basallamina aufweisen und von glattmuskulären Zellen und/ oder myofibroblastären Adventitialzellen umgeben sind. Die Lichtung der Sinus ist erweitert und kann Erythrozyten enthalten. Makrophagen sind mitunter vermehrt, eine Erythrophagozytose kommt vor. Diese Veränderung betrifft nicht die Randsinus oder intermediären kortikalen Sinus. Die Markstränge sind weitgehend frei von Lymphozyten oder Plasmazellen. Dagegen kommt

Funktionelle Anatomie

Kapitel 16

Abb. 16.16  a,b Vaskuläre Sinustrasnsformation eines inguinalen Lymphknotens. a  Übersicht: unregelmäßig erweiterte vaskuläre Strukturen in der Medulla des Lymphknotens, die teilweise den Sinus, teilweise Blutgefäßen entsprechen und sich in der Struktur nicht

unterscheiden. b  Bei stärkerer Vergrößerung sieht man erweiterte endothelial ausgekleidete und z. T. erythrozytenhaltige Gefäße mit vaskulärer, glattmuskulärer Wand und perivaskulärer Fibrose

hier eine Fettgewebstransformation mit multivakuolären Fettzellen vor, die einer lipomatösen Atrophie vorausgehen kann. Eine besondere Variante der vaskulären Sinustransformation entsteht im Abflussgebiet mancher Karzinome, vor allem bei Nierenzellkarzinomen im retroperitonealen Gewebe. Sie wird als noduläre, spindelzellige vaskuläre Transformation der Lymphknoten beschrieben und stellt eine Differenzialdiagnose zum Kaposi-Sarkom dar [10].

Die Exzision der inguinalen Lymphknoten erfolgt oft wegen der durch Fibrose oder lipomatöser Pseudohypertrophie bedingten palpablen Verhärtung und/oder Vergrößerung des Lymphknotens zur Abklärung eines Blut- oder Lymphstaus oder eines chronischen Lymphödems.

Immunhistochemie. Eine systematische Analyse der endothelialen Eigenschaften in Lymphknoten mit vaskulärer Sinustransformation steht aus. Die glattmuskuläre Transformation der Adventialzellen wird mit glattmuskulärem Aktin deutlich dargestellt. Pathogenese und Klinik. Rückstau des venösen und lymphatischen Abflusses des Lymphknotens [7, 44], z. B. bei Thrombose. Die Ursache der vaskulären Sinustransformation liegt in der Regel in einer chronischen Stauung der Beckenvenen durch Thrombose, retroperitonealer Fibrose oder Tumor begründet [16].

Histiozytäre Reaktionen Aufbau und Struktur des Makrophagensystems Im Steady State sind in allen Organen und Geweben residente Makrophagen eingelagert, die wichtige Funktionen in der Organhomöostase besitzen und viele organspezifische Funktionen erfüllen (Mikroglia, Kupffer-Zellen, Osteoklasten, Langerhans-Zellen etc.). Auch die im Lymphknoten und der Milz vorhandenen Makrophagen der lymphatischen Pulpa zählen dazu. Bei entzündlicher oder infektionsbedingter Aktivierung, z. B. durch bakterielle LPS (Lipopolysaccharide) und

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PAMPs („pathogen-activated molecular patterns“), stellen sie eine erste Barriere der angeborenen Immunität dar. Entgegen früherer Befunde entstehen und entwickeln sich viele dieser Organmakrophagen schon früh während der Embryogenese aus Hämozytoblasten des Dottersacks oder Stammzellen der frühen fetalen Blutbildungsphasen in der Leber. Anders als früher postuliert, werden sie auch postnatal nicht aus gemeinsamen hämatopoietischen Stammzellen der postnatalen Blutbildung ersetzt, sondern besitzen selbst stammzellähnliche Fähigkeiten, sich zu teilen und zu differenzieren. Mikroglia und die Kupffer-Zellen der Leber werden so durch Zellteilung ersetzt. In anderen Organen (Lymphknoten, Milz, Fettgewebe, Lunge) werden sie teils durch Zellteilung teils aus zirkulierenden Vorläuferzellen ersetzt, jedoch sind auch bei Ersatz aus zirkulierenden Vorläuferzellen diese von den Vorläuferzellen der monozytogenen Exsudatmakrophagen verschieden. So stellen die residenten Makrophagen ein eigenes System dar [8, 11, 23, 33, 36, 40, 41]. Wie diese residenten organtypischen Makrophagen an Entzündungsreaktionen teilhaben und die erste Barriere der angeborenen Immunität gegen Erreger darstellen, ist Gegenstand aktiver Forschung und vielfach noch ungeklärt. Sicher ist aber, dass sie aus dem Steady State aktiviert werden können und damit ähnlich wie Exsudatmakrophagen an einer Polarisierung von M1und M2-Makorphagen (s.  unten) teilhaben und damit auch an der Initiierung der lokalen adaptativen immunologischen Reaktionen beteiligt sind. Mehr noch, die in den Schleimhäuten gelegenen Organmakrophagen des Gastrointestinal- und des oberen Respirationstrakts sind durch die dauerhafte Interaktion mit dem Mikrobiom der Schleimhautoberflächen proinflammatorisch und mikrobiozid vorstimuliert, was für die Infektiosität pathogener Erreger große Bedeutung besitzt. Exsudatmakrophagen werden dagegen aus zirkulierenden Blutmonozyten durch Chemokine rekrutiert. Sie wandern in einen Entzündungsfokus mit einer ähnlichen Geschwindigkeit und Motilität wie neutrophile Granulozyten ein und sind in der Lage, Bakterien durch Phagozytose aufzunehmen. Durch bakterielle repetitive Motive – im Wesentlichen bakterielles LPS – aktiviert, differenzieren sie sich zu aktivierten Makrophagen. Diese Zellen sind sehr plastisch. Schon im Entzündungsfokus bilden sich noch in der Phase der angeborenen Immunreaktionen unterschiedliche Makrophagentypen und -funktionen heraus, die als evolutionäres Produkt im Zusammenspiel zwischen Mikroorganismus (Erreger) und Makroorganismus verstanden werden müssen. Evolutionäres Ziel ist ein Gleichgewicht, das bei den intrazellulären chronischen Infektionen oft in einem Latenzstatus besteht, der allerdings fragil ist und die Möglichkeit einer Reaktivierung besitzt.

 

Aktivierung und Polarität der Makrophagen: Zellen des Granuloms Monozyten (und Exsudatmakrophagen) können in vitro durch unterschiedliche Stimuli aktiviert und zu verschiedenen metabolisch und funktionell polarisierten Makrophagenarten und dendritischen Zellen differenziert werden [38]. Wir beschränken uns hier auf die Makrophagen: In Analogie zu den T-Helfer-Zellen der adaptativen Immunität, den Th1- und Th2-Zellen, werden diese Makrophagen als M1- und M2-Makrophagen bezeichnet. Da auch die Organmakrophagen auf diese Stimuli in ähnlicher Weise reagieren, sind diese Reaktionsweisen nicht auf die Auseinandersetzung mit infektiösen Stimuli beschränkt, sondern gleichermaßen in der entzündlichen und immunologischen Interaktion mit Tumoren, toxischen Organschäden und vielen pathologischen Prozessen beteiligt. M1-Makrophagen sind proinflammatorisch. Sie werden durch LPS und/oder IFN-γ aktiviert. Durch eine stark gesteigerte Fähigkeit zur Bildung von aktiven Sauerstoffradikalen und über die induzierbare NO-Synthase zu Stickoxydradikalen besitzen sie eine hohe Bakteriozidie. Sie bilden große Mengen proinflammatorischer Zytokine, besonders TNFα, IL-6, IL-1, und unterstützen damit die Rekrutierung weiterer Makrophagen sowie deren Aktivierung und bewirken als antigenpräsentierende Zellen vor allem eine Th1-Aktivierung. M2-Makrophagen sind antiinflammatorisch. Sie sind besonders phagozytisch aktiv und besitzen verschiedene Scavenger-Rezeptoren, z. B. CD163 und den Mannoserezeptor CD206, die auch zu ihrer Identifikation verwendet werden. Über CD36 stimuliert, wird die Peroxidation von Lipiden aktiviert. Diese aktivierten Makrophagen besitzen keine nennenswerte Sauerstoffund Stickoxydradikalproduktion und damit auch keine besondere Bakteriozidie. Grund dafür ist der völlig andere Metabolismus von Arginin. Diese Aminosäure wird von M2-Makrophagen über Agininase gespalten und nicht zu NO-radikalen, sondern stattdessen zu Vorstufen von Kollagen und anderen organerhaltenden und fibrosefördernden Prozessen verwendet. So sind die M2Makrophagen die Putzkolonne, die Abbauprodukte, nekrotische Zellen und Detritus phagozytieren und durch Fibroseinduktion und Gefäßneubildung Nekroseherde abgrenzen und organisieren kann. Diese in vitro etablierte Polarisierung der Makrophagen ist in vivo auch mangels eindeutiger phänotypischer Merkmale in ihrer Natur und zeitlichen Abfolge noch vielfach unklar und besonders bei den chronischen Infektionen mit intrazellulären Erregern heute ein äußerst aktives Forschungsgebiet, zumal die Erreger auch „in ihrem Sinne“ gelernt haben, sich der Bakteriozidie der M1-Makrophagen zu entziehen und eigene Nischen zu ihrem Überleben aktivieren können.

Funktionelle Anatomie

Kapitel 16

Abb. 16.17  Kleinherdige Epitheloidzellreaktionen. a Kleinherdige Epitheloidzellreaktion bei Toxoplasmoselymphadenitis; b konfluierte Epitheloidzellreaktion bei M. Whipple

Epitheloidzellige Reaktionen: Epitheloidzellen sind von Blutmonozyten als Exsudatmakrophagen abstammende, immunologisch aktivierte Makrophagenpopulationen, die nicht oder nur gering phagozytisch aktiv sind und durch sekretorische Aktivitäten (Enzyme, reaktive Oxygenspezies, NO) und Ausbildung epitheloider Zellverbände an entzündlichen Exsudaten und an Granulomen beteiligt sind. Sie können als Varianten der M1Makrophagen gelten. Histiozytäre Reaktionen vom Fremdkörpertyp: Als Exsudatmakrophagen in das lymphatische Gewebe hämatogen oder lymphogen eingewanderte Makrophagenpopulationen werden nach den phagozytierten Materialien oder Fremdkörpern definiert und funktionell im Wesentlichen M2-Makrophagen zugeordnet. Um größere Fremdkörper (z. B. Nahtmaterial) oder wie Fremdkörper (FK) behandelte Erreger (z. B. abgestorbene Parasiten oder deren Eier und Larven) oder kristalline Ablagerungen endogenen Ursprungs (z. B. Uratkristalle bei Gicht) bilden sich die Fremdkörperriesenzellen durch Konfluenz der Einzelzellen. Die Kernanordnung in FK-Riesenzellen ist ungeordnet und haufenförmig in Zellmitte, das Zytoplasma mäßig eosinophil. Die verschiedenen diagnostisch relevanten Einschlüsse und Speicherungen werden später einzeln behandelt. Histiozyten der Fremdkörperreaktionen gelten als M2-Makrophagen. Granulome sind organisierte Aggregate immunologisch kompetenter Zellen, die als Reaktion auf persistente Stimuli infektiöser oder nichtinfektiöser Natur gebildet werden. Als typische Zellen der granulomatösen Entzündung benennen wir reife Makrophagen oder Histiozyten, Epitheloidzellen, die typischerweise nie einzeln sind, sondern durch vielfache Verzahnungen epithel-

ähnliche Verbünde bilden, und die vielkernigen Riesenzellen, die sich aus Makrophagen oder Epitheloidzellen entwickeln können. Hinzu kommen unterschiedliche Lymphozytenpopulationen und fakultativ Fettkörnchenzellen, dendritische Zellen und als induzierte Begleitreaktionen Fibroblasten, tertiäre Strukturen des lymphatischen Gewebes, Blutgefäßneubildung und vielfach zentrale Nekrosen entweder als inflammatorische fibrinoide Nekrose oder als ischämische Nekrose oder als Verkäsung (wobei der Autor nicht behauptet, dass er diese verschiedenen Formen der Nekrose in jedem Fall sicher unterscheiden und zuordnen kann).

Grundmuster und Funktionen granulomatöser Reaktionen Prinzipiell werden granulomatöse Entzündungsreaktionen nach den beteiligten Zellformen und nach den auslösenden Substraten und Mechanismen gegliedert. Die immunologisch induzierten sog. Hypersensitivitätsgranulome haben als wichtiges Merkmal der Granulombildung die Epitheloidzellen. Danach unterscheiden wir kleinherdige Epitheloidzellreaktionen (Abb. 16.17) mit Clustern aus 3, 5 oder 8 oder mehr Epitheloidzellen, die nach unserer Auffassung noch nicht die Kriterien eines Granuloms erfüllen. Sie können allerdings manchmal und bei bestimmten Entitäten zu größeren flächenhaften Aggregaten konfluieren und das lymphatische Gewebe umbauen. Dies bezeichnen wir als konfluierende (kleinherdige) Epitheloidzellreaktion. Epitheloidzellgranulome (Abb. 16.18) sind umschriebene komplex organisierte Strukturen aus Epitheloid-

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Abb. 16.18  a–c Granulomatöse Epitheloidzellreaktion bei Tuberkulose. a Konfluierter Epitheloidzelltuberkel mit verkäster Nekrose im Zentrum und Satellitenknötchen in der Umgebung. b  Immunhistochemischer Nachweis von CD163, ein M2-Makrophagen-Marker, ist negativ im Epitheloidzellwall und in der Riesenzelle (*). c  Epitheloidzellgranulom ohne Verkäsung mit Riesenzelle vom Langhans-Typ

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zellen und weiteren Entzündungszellen mit oder ohne Nekrosen. Epitheloidzellgranulome sind auch durch die dabei beobachteten Riesenzellen vom LanghansTyp definiert. Der Entzündungsherd wird hierbei vom erhaltenen Parenchym durch unterschiedliche Makrophagenpopulationen (Makrophagen, Epitheloidzellen) und Effektorlymphozyten sowie durch Aktivierung reparativer Reaktionen (Fibroblasten, Narbenbildung, Gefäßneubildung) demarkiert. Bei den Epitheloidzellgranulomen überwiegt die epitheloidzellige Komponente. Allerdings muss man sich wohl von einem allzu stationären Konzept einer stabilen Ausgrenzung des Entzündungsfokus durch die Barriere des Epitheloidzellwalls verabschieden. Diese Granulome sind durch einen hohen Zellumsatz charakterisiert. Dieser ist in den frühen, präimmunen Phasen besonders hoch. Makrophagen mit noch eingeschränkter Mikrobiozidie tragen zur Ausbreitung der Infektion bei. Die adaptative Immunität unterstützt dann das proinflammatorische M1-Profil, und es entwickelt sich ein Gleichgewicht zwischen Wirt und Erreger, das ausreicht, um

eine progressive Infektion zu begrenzen, aber oft insuffizient ist, um die Erreger komplett zu eliminieren. Mit der Zeit, durch gegenregulatorische Funktionen unter dem Einfluss der Erreger, wandelt sich das Makrophagenspektrum der Granulome zu M2-Makrophagen mit einer stärkeren Umgebungsfibrose, nachlassender Bakteriozidie und Nekroseneigung um. Ob dies durch Deaktivierung bzw. Dedifferenzierung der lokalen Makrophagenpopulationen oder, was der Autor für wahrscheinlicher hält, durch geänderte Aktivierungsbedingungen neu eingewanderter Makrophagen geschieht, ist unbekannt. Der polare Kontrast zu den Epitheloidzellgranulomen sind histiozytäre Granulome, die eben nicht oder zumindest nicht überwiegend durch die Epitheloidzellen geprägt sind. Das einfachste Grundmuster stellen hier die Fremdkörpergranulome dar, zu denen neben den eindeutig durch exogenes Fremdmaterial charakterisierten Formen auch die Rheumagranulome und die Granulome bei Gicht zählen. Auch bestimmte infektiöse Granulome sind überwiegend histiozytär geprägt, wie z. B. die histiozytär-eitrigen Granulome, die auch als granulomatös-

Funktionelle Anatomie

eitrige Reaktionen bei Bartonellosen, bei Yersinia pseudotuberculosis, Franzisella tularensis und Chlamydia trachomatis I–III auftreten. Die Riesenzellen der Fremdkörpergranulome sind wenig geordnet und enthalten meist weniger Zellkerne, sie werden als Fremdkörperriesenzellen unabhängig von den sie auslösenden Substraten bezeichnet. Bei manchen Erregern kommen, abhängig von der immunologischen Kompetenz des Wirts, Mischformen aus unterschiedliche Granulomformen und Zwischenstadien der beschriebenen Grundmuster vor. Besonders gut bekannt sind die polaren Formen der Lepra, die tuberkuloide und die lepromatöse Lepra, und die bei dieser Krankheit bekannten Mischformen. Gleichartige Befunde, wenn auch seltener, sind bei nichttuberkuloiden Mykobakterien sowie Bacillus Calmette-Guérin (BCG) bei angeborenen und erworbenen Immundefekten als mykobakterielle Histiozytose zu sehen. Diese Klassifikation der Granulome korreliert prinzipiell mit den Funktionen und molekularen Befunden der Gen-expressionsprofile (GEP) der dabei beteiligten Makrophagenpopulationen [15]. Die Fremdkörpergranulome und histiozytären Granulome sowie infektiösen Histiozytosen sind eindeutig M2-dominierte Entzündungsformen. Typische tuberkuloide und sarkoide Epitheloidzellgranulome sind als M1-dominierte Granulome definiert, obwohl die eigentliche Natur der Epitheloidzellen selbst bislang nicht eindeutig auf Einzelzellbasis definiert ist und M1-dominierte Entzündungen auch z. B. bei bakterieller Sepsis auftreten, ohne dass dabei Epitheloidzellen in Erscheinung treten. Bei Epitheloidzellgranulomen infektiöser Ursache (M. tuberculosis, MOTT, BCG, M. leprae) korreliert die Stärke der epitheloidzelligen Aktivierung mit der protektiv oder als Hypersensitivitätsreaktion überreaktiven T-Helfer-Zell-Reaktion. Bei gestörter Immunabwehr überwiegen histiozytäre Infiltratbilder. Epitheloidzellen und ihre histiozytären Vorläufer neigen in Granulomen zur Ausbildung typischer Riesenzellen, den Riesenzellen vom Langhans-Typ, die durch eine halbmondförmige Anordnung der Zellkerne um ein Zytozentrum charakterisiert sind. In diesen Riesenzellen kommen verschiedene Einschlüsse vor. Bei den sog. Asteroidkörpern handelt es sich um eosinophile sternförmige Aggregate von Zytofilamenten im Zentrum der Riesenzellen, die von einem optisch hellen Halo umgeben sind. Bei den sog. Schaumannkörpern oder „conchoid bodies“ liegen muschelförmige Kalziumkarbonatablagerungen im Zytoplasma der Riesenzellen vor, die manchmal zu größeren Komplexen konfluieren können und von mehreren konfluierten Riesenzellen umgeben werden (Tab. 16.2).

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Tab. 16.2  Verschiedene morphologische Formen von mehrkernigen Riesenzellen und ihr Auftreten Riesenzelle

Morphologische Eigenschaften

Ätiologie

Fremdkörperriesenzelle

Ungeordnete, haufenförmige Kerne in Zellmitte

Nicht phagozytierbare Fremdkörper

Langhans-Riesenzelle

Kerne in Hufeisenform

Tuberkulose

Warthin-Finkeldey-Riesenzelle

Multiple überlappende Kerne

Frühe Masern oder HIV-Infektion

Touton-Riesenzelle

Ein Ring von Kernen umgibt das zentrale homogen eosinophile oder amphophile Zytoplasma. Das Zytoplasma um die Kerne herum ist schaumig

Abflussgebiet fettreicher Läsionen und Fettgewebsnekrosen

Hyperplasien plasmozytoider dendritischer Zellen Definition.  Plasmozytoide dendritische Zellen sind von myeloischen Vorläufern abstammende professionelle antigenpräsentierende Zellen, die als besondere sekretorische Funktion Interferon-α (oder -β) bilden und im lymphatischen Gewebe des Lymphknotens Nester in der äußeren T-Zone und in der Umgebung der postkapillären Venolen bilden können. Sie kommen bei rund 16 % der Fälle einer unspezifischen Lymphadenitis vor und sind bei Kikuchi-Lymphadenitis besonders typisch (Abb. 16.19). Histopathologie. Plasmozytoide dendritische Zellen sind etwas größer als Lymphozyten. Sie besitzen einen rundlichen oder ovalen Zellkern mit feiner Chromatinstruktur und einen kleinen meist zentral gelegenen Nukleolus. Das Zytoplasma umgibt den Kern exzentrisch und ist schwach basophil. Bei elektronenmikroskopischer Untersuchung findet sich im Zytoplasma ein lamellär geschichtetes Ergastoplasma und ein deutlicher Golgi-Apparat – Eigenschaften, die Plasmazellen ähneln und diesen Zellen den Namen gaben. Im Unterschied zu Plasmazellen ist der Kern jedoch etwas kleiner und das Chromatin weniger verklumpt, auch ist das Zytoplasma weniger basophil. Die Zellen liegen häufig in Herden oder Nestern in der Umgebung der epitheloiden Venolen oder der äu-

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Abb. 16.19  a–c Herdförmige Ansammlung von plasmozytoiden dendritischen Monozyten. a Übersicht: Parafollikulärer Herd plasmozytoider dendritischer Zellen im Zentrum. b Etwa gleicher Ausschnitt bei Nachweis von CD68 stellt die plasmozytoiden dendritischen Monozyten positiv dar. c Vergrößerung (100x Öl Objektivvergrößerung) bei Giemsafärbung zeigt das leicht exzentrische, schwach basophile Zytoplasma und den runden Zellkern der plasmozytoiden dendritischen Zellen. Typisch sind auch die zahlreichen Apoptosen mit einzelnen großen Makrophagen und einige Immunoblasten in diesen Herden

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ßeren T-Zone. Typisch sind die Vermehrung von Apoptosefiguren und auch eine Makrophagenvermehrung, die diese wie bei den Sternhimmelzellen der Follikel phagozytieren. Mitosen kommen nicht vor. Gelegentlich findet man auch eine diffuse Vermehrung bis in die äußere Rinde des Lymphknotens. In Verbindung damit besteht eine Hyperplasie aktivierter blastischer Zellformen, so dass dann vor allem eine Kikuchi-Lymphadenitis oder eine Viruslymphadenitis abgeklärt werden muss. Manchmal besteht auch eine Assoziation zu histiozytären oder epitheloidzelligen Reaktionen des Lymphknotens. Immunhistochemie.  Die plasmozytoiden dendritischen Zellen zeigen eine kräftige immunhistochemische Reaktivität mit CD68 und CD123 und sind negativ mit den typischen B- und T-Zell-Markern. Eine schwache CD5-Positivität wird gelegentlich beobachtet [12, 20]. Funktion.  Plasmozytoide dendritische Zellen sind von myeloischen Vorläuferzellen abstammende Zellen mit Eigenschaften von lymphatischen Zellen und klas-

sischen dendritischen Zellen. Als besondere Funktion können sie große Mengen von Typ-I-Interferonen  (α und  β) produzieren sowie sezernieren und damit im Entzündungsgeschehen die Aktivierung und Funktion von Reaktionen der natürlichen Immunität und von T-Zell-abhängigen Immunantworten modulieren. Dabei reagieren sie vor allem auf freigesetzte Nukleinsäuren in viralen Infektionen und Autoimmunerkrankungen [21]. Differenzialdiagnose.  Bei starker Infiltration der Lymphknotenpulpa ist es manchmal schwierig, reaktive Hyperplasien der plasmozytoiden dendritischen Zellen von einer Infiltration dieser Zellen im Rahmen chronischer myeloproliferativer Erkrankungen und myelodysplastischer Syndrome (v. a. bei chronischer myelomonozytärer Leukämie) oder einer Neoplasie der plasmozytoiden dendritischen Zellen zu unterscheiden. Die Differenzierung setzt die Merkmale reaktiver Hyperplasien (Apoptosen, immunoblastische Hyperplasie, Lokalisation der nestförmigen Ansammlungen der plas-

Funktionelle Anatomie

mozytoiden dendritischen Zellen) und den charakteristischen Phänotyp neoplastischer Infiltrate (CD56, CD5) voraus.

Lymphadenitis ohne erkennbare Spezifität Definition.  Unter diesem Begriff werden alle im Einzelnen beschriebenen reaktiven Veränderungen des Lymphknotens zusammengefasst, soweit sich nicht aus einer besonderen histopathologischen Konstellation (s.  auch Piringer-Lymphadenitis) oder den klinischen Befunden bzw. eines bestimmten Erregernachweises weiterführende ätiologische Schlussfolgerungen ergeben [1, 22, 30, 32]. Kommentar. Da Lymphknoten physiologischerweise kontinuierlich in innere und äußere reaktive Prozesse involviert sind, wurde die Ansicht vertreten, dass der „normale“ Lymphknoten nicht existiere. Tatsächlich wird damit auch die diagnostische Aussage insgesamt stark beeinträchtigt. In jedem Fall kommt es darauf an, die Art und das Ausmaß der einzelnen reaktiven Läsionen genau zu erfassen, da nur im klinischen Gesamtbild zur definieren ist, inwieweit diese Reaktionen, normal oder pathologisch, ätiologisch wegweisend oder unbedeutend sind. Darüber hinaus wird eine gute diagnostische Begutachtung auch in Unkenntnis besonderer klinischer Befunde Hinweise auf mögliche, der Veränderung zugrunde liegende physiologische oder pathologische Prozesse geben, auch wenn sie für die eine oder andere Ätiologie nicht „spezifisch“ ist.

Lymphadenitis im Abflussgebiet von Tumoren Definition.  Dabei handelt es sich um reaktive Lymphknotenveränderungen im Abflussgebiet verschiedener Tumoren mit oder ohne metastatische Absiedelungen. Histopathologie.  Die Reaktionen können vielgestaltig sein und stellen nach allgemeiner Ansicht das Ergebnis einer immunologischen oder entzündlichen Interaktion zwischen Tumor und Wirt dar. Man findet verschiedene Grundmuster, die jedoch auch miteinander koexistieren können. Eine kortikale Hyperplasie und Aktivierung der T-Zonen wird als Ausdruck einer Aktivierung der zellulären Immunität gewertet und meist eher als günstiges prognostisches Zeichen gesehen. Dagegen drücken eine überwiegende follikuläre Hyperplasie und eine Plasmozytose eine Aktivierung der humoralen Immunität aus. Dabei sieht man nicht selten auch eosinophile Granu-

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lozyten vermehrt. Diese Reaktionen gelten prognostisch als ungünstige Zeichen. Oft findet sich in tumorabhängigen Lymphknoten eine deutliche Vermehrung und Aktivierung von Makrophagen, ein akuter oder chronischer Sinuskatarrh des submarginalen Sinus und der medullären Sinus, der mit den aus dem Tumor freigesetzten Zelluntergängen und Makrophagen als resorptives Phänomen korreliert ist. Eine lymphatische Atrophie und Depletion sind meist Folge einer zytostatischen Therapie, können aber auch durch vom Tumor freigesetzten immunsuppressiven Faktoren begründet sein. Entzündungsphänomene auf und in Abhängigkeit von Tumoren sind meist unterschiedlich ausgeprägte histiozytäre und epitheloidzellige Reaktionen. Kleinherdige Epitheloidzellreaktionen und auch konfluierte Epitheloidzellreaktionen findet man bei malignen Lymphomen häufig, z. B. beim klassischen HodgkinLymphom oder bei peripheren T-Zell-Lymphomen, sowohl bei Befall des Lymphknotens, aber auch ohne Befall als paraneoplastisches Phänomen. Großherdige Epitheloidzelltuberkel findet man als sog. „sarcoid-like lesions“ im Abflussgebiet epithelialer Karzinome, vor allem bei verschiedenen Adenokarzinomen. Tumorassoziierte granulomatöse Reaktionen bestehen bei Keimzelltumoren, beim lymphoepithelialen Karzinom des Nasopharynx oder beim klarzelligen Adenokarzinom der Niere.

Lymphknotentotalnekrose Definition.  Lymphadenopathie oberflächlicher oder tiefer Lymphknoten mit massiver Koagulationsnekrose des gesamten Lymphknotenparenchyms mit nur kleinen submarginalen Resten erhaltenen Gewebes. Histopathologie. Mäßig vergrößerte Lymphknoten mit verdickter Faserkapsel und meist Zeichen einer Perilymphadenitis mit Granulationsgewebsbildung (Abb.  16.20). Das Lymphknotenparenchym zeigt eine fast vollständige eosinophile Koagulationsnekrose. Nur schattenhaft sind Zell- und Kerngrenzen und einige dunkle pyknotische Kerne zu erkennen. Unter dem Randsinus und der verdickten Faserkapsel sind einige Zellen, Makrophagen und Lymphozyten, erhalten. Im Bereich des ehemaligen Hilus sind schattenhaft Gefäßund Sinusstrukturen zu sehen. Die Gefäße sind oft thrombotisch verschlossen. Auch in der Umgebung des Lymphknotens sind meist einzelne Venen mit frischen oder etwas älteren Thrombosen zu finden. Bei Versilberung der Gitterfasern sieht man bei erst kurzzeitig zurückliegender Lymphknotennekrose die erhaltene Faserstruktur des Lymphknotens dargestellt. Hieran kann man erkennen, ob das Lymphknotenparenchym vor Eintritt der Nekrose eine regelhafte Grund-

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Abb. 16.20  a–f Totalnekrose eines axillären Lymphknotens. a Übersicht: Vom Lymphknotenparenchym ist nur eine strukturlose ischämische Nekrose übrig. Kapsel erscheint verdickt und entzündlich infiltriert. Keine Tumorinfiltrate. b Ausschnitt aus dem Kapselbereich: dichtes entzündliche Infiltration in der Lymphknotenkapsel mit Ausdehnung ins perinodale Weichgewebe, Granulationsgewebs-

bildung. c Phlebosklerose und chronische Phlebitis mit subtotalem Lichtungsverlust. d Gleiches Areal bei Nachweis von Aktin. e Phlebosklerose und Thombophlebitis mit Rekanalisierung. f  Gleiches Areal bei Nachweis von CD138. Der Plasmazellmarker CD138 stellt chronische perinodale plasmazelluläre entzündliche Infiltrate dar, die auch auf die Venenwand übergreifen

Funktionelle Anatomie

struktur besaß oder nicht. Dies ist u. U. eine wesentliche Hilfe bei der Abklärung der Ursache. Die geringen zytologisch erhaltenen Zellen und kleineren Gewebsanteile müssen subtil nach Atypien und Hinweisen auf einen Tumor, besonders ein klassisches Hodgkin-Lymphom, ein großzelliges B-Zell-Lymphom oder ein follikuläres Lymphom, untersucht werden. Hierzu trägt eine immunhistochemische Untersuchung bei, bei der auch in nekrotischen Zellen noch bestimmte darstellbare Eigenschaften erhalten sein können. Immunhistochemie.  Die Darstellung einiger wesentlichen Eigenschaften der T- und B-Zellen und von Zytokeratinen zum Ausschluss oder Nachweis eines Lymphoms oder Karzinoms ist zu empfehlen. Oft ergeben sich in Nekrosen erstaunlich spezifische Färbungen. Neben CD20, CD3, Pan-Keratin (z. B. AE1/3) ist Ki67 wichtig, da dieses nukleäre Antigen in der Nekrose u. U. noch länger als die zytoplasmatischen Merkmale nachzuweisen ist. Eine EBER-Hybridisierung zum EBV-Nachweis hilft, eine der häufigsten Ursachen einer Lymphknotentotalnekrose, eine akute EBV-Infektion, abzuklären. Pathogenese und Prognose. Eine Lymphknotentotalnekrose kann Folge einer fortgeleiteten Thrombophlebitis sein. Dabei spielt experimentell ein Verschluss sowohl der Vene als auch der efferenten Lymphbahnen eine wichtige Rolle [44]. Deshalb müssen die Gefäße in der Nekrose und in der Umgebung des Lymphknotens eingehend untersucht werden. In diesen Fällen ist die Lymphknotenerkrankung meist solitär und ohne weitere Folgen. Häufiger ist jedoch eine Totalnekrose des Lymphknotens bei akuter Mononukleose oder einem Hodgkin- bzw. Non-Hodgkin-Lymphom, wobei die manchmal im Präparat enthaltenen kleineren Lymphknoten mit erhaltener Strukturdarstellung subtil untersucht werden müssen. Die Prognose dieser Fälle richtet sich nach der Grunderkrankung.

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

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Kapitel 16

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Kapitel  17 17

Infektiöse Lymphadenitis

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

Inhalt Bakterielle Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  414 Eitrige Lymphadenitis und Lymphknotenabszess  . . . . 414 Zervikale Lymphadenitis bei Kindern mit Marginalzonenhyperplasie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 Unspezifische mesenteriale Lymphadenitis und Yersinia-enterocolitica-bedingte Lymphadenitis  . . . .  416 Lymphadenitis bei Salmonellen-Infektionen  . . . . . . . .  417 Lymphadenitis bei Morbus Whipple  . . . . . . . . . . . . . . .  417 Lues-Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  418 Eitrig-granulomatöse Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . .  421 Katzenkratzkrankheit (Bartonellose)  . . . . . . . . . . . . .  421 Bazilläre Angiomatose des Lymphknotens  . . . . . . . .  422 Lymphogranuloma venereum (Chlamydia trachomatis)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  423 Tularämie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  423 Pseudotuberkulose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  424 Aktinomykose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  425 Infektiöse epitheloidzellig-granulomatöse Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  426

Bacillus-Calmette-Guèrin-(BCG-)induzierte Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  428 Lymphadenitis durch nichttuberkulöse Mykobakterien (MOTT – „mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis“)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  430 Mykobakterielle Histiozytose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  430 Lymphadenitis bei Lepra  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  432 Lymphadenitis durch Protozoen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  432 Piringer-Lymphadenitis und Toxoplasmose  . . . . . . . .  432 Leishmaniose des Lymphknotens  . . . . . . . . . . . . . . . . .  435 Amöbenlymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  436 Virale Lymphadenitiden  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  436 Allgemeine Merkmale einer Viruslymphadenitis  . . . .  436 Mononucleosis infectiosa – akute EBV-Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  436 Lymphadenitis durch EBV als Primärinfektion oder nach Reaktivierung einer latenten Infektion im höheren Lebensalter  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  439 Lymphadenitis durch andere Herpesviren  . . . . . . . . . .  440 Zytomegalielymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  440

Lymphknotentuberkulose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  426

Herpes-simplex-Virus Typ 1 und Typ 2  . . . . . . . . . . .  441

Lymphknotenbefall bei hämatogen generalisierter Tuberkulose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  428

Lymphadenitis bei systemischer Varizelleninfektion   443

A- oder hyporeaktive generalisierte Tuberkulose (sog. Sepsis Landouzy)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  428

HHV-6-bedingte Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . .  443 HHV-8-bedingte Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . .  444

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_17

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

 

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Masernviruslymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  444

Kokzidioidomykose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  452

2

Lymphadenitis bei Röteln  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  445

Parakokzidioidomykose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452

3

HIV-vermittelte Lymphknotenveränderungen  . . . . . .  446

Pneumocystis carinii (P. jirovecii)  . . . . . . . . . . . . . . . . .  454

4

Lymphknotenveränderungen bei antiretroviraler Therapie (ART)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  450

Parasitäre Lymphadenitiden  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  454

5

Mykotische Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  450

6

Histoplasmose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  451

7

Kryptokokkose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  451

8

Blastomykose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  452

Larva-migrans-Lymphadenitis (Toxocara)  . . . . . . . . .  454 Schistosomiasis (Bilharziose)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  455 Lymphknotenbefall durch Filarien  . . . . . . . . . . . . . . . .  455 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

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Bakterielle Lymphadenitis

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Eitrige Lymphadenitis und Lymphknotenabszess

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Definition.  Übergreifen einer bakteriell verursachten, eitrigen Entzündung ohne besondere Spezifitätsmerkmale im Zuflussgebiet eines Lymphknotens auf das Lymphknotenparenchym. Histopathologie. Ausgehend von eitrigen, durch verschiedene Eitererreger verursachte Entzündungen im Zuflussgebiet eines Lymphknotens (z. B. zervikale Lymphknoten bei Streptokokkenangina, verschiedene oberflächliche Lymphknotenstationen bei eitrigen Entzündungen der Haut oder Subkutis) entsteht durch eine eitrige Lymphangitis und durch den Erregertransport in den Lymphbahnen eine eitrige Entzündung des Lymphknotens (Abb. 17.1). Die Schwellung des Lymphknotens kann sowohl durch die Absiedlung und metastatische Entstehung eines neuen Entzündungsfokus als auch durch lymphatische Hyperplasie infolge der immunologischen Reaktion auf die Infektion verursacht sein. Von einer banalen eitrigen Lymphadenitis sprechen wir, wenn keine zusätzlichen Gewebsveränderungen und Reaktionsmerkmale Hinweise auf die Art des Erregers erlauben. Der geringste Hinweis auf eine bakteriell verursachte Entzündung des Lymphknotens besteht in der Vermehrung von Granulozyten im Randsinus, die über die afferenten Lymphbahnen eingeschwemmt werden. Meist besteht hier auch eine Makrophagenvermehrung („Sinuskatarrh“), wobei die Makrophagen Aktivierungszeichen aufweisen. Diese bestehen in einer Verbreiterung und Vakuolisierung des Zytoplasmas. Die Zellkerne zeigen ein aufgelockertes Kernchromatin und gelegentlich

Nukleolen. Bei akuten eitrigen Infektionen werden die zerfallenden Granulozyten von Makrophagen phagozytiert und bilden kondensierte Einschlüsse von Kernfragmenten in deren Zytoplasma. Das lymphatische Gewebe zeigt meist eine mehr oder weniger deutliche follikuläre Hyperplasie und, abhängig von der Dauer der Infektion, eine Pulpaaktivierung mit extrafollikulärer Plasmazellbildung. Bei bestimmten Erregern, die zu einer polyklonalen T-Zell-unabhängigen B-Zell-Stimulation in der äußeren T-Zone und dem Follikelmantel führen, entsteht einige Tage bis zu 1–2  Wochen nach Erregereintritt eine massive extrafollikuläre Aktivierung (s.  Abb.  17.1d), wie vorher beschrieben. Bei chronischen und rezidivierenden bakteriellen Infekten, z. B. bei chronischem Ulcus cruris im Leistenlymphknoten, findet sich eine massive plasmazelluläre Hyperplasie in den Marksträngen des Lymphknotens und ein chronischer Sinuskatarrh in den meist erweiterten Sinus. Eine massive eitrige Infektion des Lymphknotens führt zu lokalisierter eitriger Einschmelzung und Abszessbildung. Hierdurch kommt es zu einer Aktivierung der Fibroblasten in der Umgebung und zur Ausbildung einer Abszessmembran aus Granulationsgewebe sowie zur Kapselfibrose und meist deutlicher Perilymphadenitis. Spätstadien zeigen als Restzustände eine Kapselfibrose und eine interstitielle Narbenbildung des Lymphknotens, der dann besonders bei oberflächlicher Lokalisation als palpabler Knoten bestehen bleibt und aus diesem Grund zur bioptischen Abklärung entnommen wird [27]. Klinik. Besonders im Kindesalter treten mitunter massive akute eitrige Infektionen der Lymphknoten mit Ausbildung von Lymphknotenabszessen auf. Im Erwachsenenalter überwiegen subakute und chronische Stadien oder Spätveränderungen bei chronischen und

Infektiöse Lymphadenitis

Abb. 17.1  a–e Subakute eitrige Lymphadenitis, wahrscheinlich fortgeleitet. a Übersicht: nur wenig aktiviertes Lymphknotengewebe mit kleinen Follikeln und inaktivem Keimzentrum. Aufgelockerte Struktur der Kapsel, des Randsinus und der subsinusoidalen extrafollikulären Zone. b Infiltrate gelapptkerniger neutrophiler Granulozyten,

rezidivierenden Infekten. Dabei ist es wichtig, auch die afferenten Lymphbahnen zu beachten, die u. U. eine knotige, sog. noduläre Lymphangitis zeigen können. Hierbei kommen bestimmte Erreger gehäuft vor [27]. Massive floride, reaktive Hyperplasien des Lymphknotens können oft Folge bakterieller Infekte im Zuflussgebiet sein, die dann die bei der Beschreibung der Primärläsionen diskutierten Differenzialdiagnosen hervorrufen.

Kapitel 17

Monozyten und Makrophagen (akuter Sinuskatarrh). c  Stärkere Vergrößerung der Randsinusregion. d Massive extrafollikuläre Aktivierung und Plasmazellbildung. e  Nachweis von CD68 stellt die Monozyten- und Makrophageninfiltration im Randsinus und der subsinusoidalen Region dar

Zervikale Lymphadenitis bei Kindern mit Marginalzonenhyperplasie Definition.  Eine bei Kindern kürzlich definierte Form der Lymphadenitis mit massiver Marginalzonenhyperplasie verursacht durch Haemophilus-influenzae-Infektion [39] Histopathologie. Es besteht das Bild einer knotig strukturierten, reaktiven follikulären Hyperplasie mit

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üblicher Mantelzone, jedoch massiver Entwicklung und Verbreiterung einer Marginalzone, die von aktivierten  B-Lymphozyten mit der Zytologie von monozytoiden  B-Lymphozyten besiedelt ist. Die knotige Struktur tritt durch eine umgebende Fibrose verstärkt in Erscheinung. Weiterhin finden sich eine extrafollikuläre Aktivierung und Plasmozytose sowie weite medulläre Sinus, die mit aktivierten  B-Lymphozyten und polytypischen Plasmazellvorläufern angefüllt sind. Knotige Hyperplasien mit progressiver Transformation der Keimzentren (PTGC) sind ein weiteres Merkmal. Immunhistochemie und Molekularbiologie. Immunhistochemisch zeigen die verbreiterten Marginalzonen aktivierte B-Lymphozyten, die schwach IgD- und deutlich IgM-positive BZR zeigen. Die Klonalitätsanalyse der IgH- und IgL-Gene mit PCR-basierter Auswertung ist polyklonal. Ätiologie und Klinik. Bei einer Serie von 6  pädiatrischen und einem adoleszenten zervikalen Lymphknoten mit deutlicher Lymphadenopathie, die diesen charakteristischen morphologischen Befund aufwiesen, konnte molekularbiologisch und durch Anzüchtung Haemophilus influenzae als mögliche Ursache gefunden werden, während in pädiatrischen Marginalzonen-BZell-Lymphomen und einer größeren Serie anderer Formen einer zervikalen Lymphadenitis negative Befunde bestanden.

Unspezifische mesenteriale Lymphadenitis und Yersinia-enterocolitica-bedingte Lymphadenitis Definition.  Die sog. unspezifische mesenteriale Lymphadenitis stellt eine besondere Reaktionsform auf verschiedene bakterielle und virale Enteritiserreger in den mesenterialen Lymphknoten dar. Eine spezielle ätiologische Zuordnung lässt sich aus den histologischen Veränderungen nicht ableiten. Bei Yersinia-enterocoliticaInfektion sind die Veränderungen einer mesenterialen Lymphadenitis besonders ausgeprägt, jedoch bestehen zusätzlich auch eine Perilymphadenitis und eine Kapselfibrose. Histopathologie.  Die Lymphknoten sind ödematös auf 1,5–2,5 cm im Durchmesser vergrößert. Die Struktur ist erhalten. Der Randsinus ist erweitert und zeigt eine Sinushistiozytose. Meist besteht nur eine mäßiggradige follikuläre Hyperplasie und dabei eine charakteristische, deutliche diffuse lymphatische Pulpahyperplasie der Rindenregion, gelegentlich mit extrafollikulärer Aktivierung und Vermehrung der Immunoblasten. Die charakteristische Läsion der mesenterialen Lymph-

 

adenitis ist eine Erweiterung der medullären Sinus mit Sinuslymphozytose und ausgeprägter Vermehrung von basophilen blastären aktivierten Zellformen. Diese sind überwiegend Plasmazellvorstufen und CD79a-positive lymphatische Plasmazellen (Abb.  17.2). Die Plasmazellen in den Marksträngen sind dabei zunächst wenig beteiligt, normal oder mäßig vermehrt. Die Sinuswand ist als Begrenzung der intrasinusoidalen Lymphozytose und Plasmozytose an den etwas geschwollenen Sinuswandzellen und im Bereich der Wand gelegenen Makrophagen gut sichtbar. Die blastären Zellen in der Sinuslichtung haben typischerweise einen etwas aufgelockerten rundlichen Zellkern mit zentralem Nukleolus und ein diesen Kern konzentrisch umgebendes deutlich basophiles Zytoplasma. Bei serologisch nachgewiesener Y.  enterocolitica sind die beschriebenen Veränderungen der sog. unspezifischen mesenterialen Lymphadenitis ausgeprägt. Allerdings bestehen hierbei auch ein ausgeprägtes Ödem der Lymphknotenkapsel und eine Perilymphadenitis, die sonst weniger ausgeprägt sind. Auch kommen Fälle mit deutlicher Kapselfibrose vor, was vielleicht dem oft langwierigen und rezidivierenden Verlauf der Infektion geschuldet ist. Immunhistochemie. Immunhistochemisch stellen sich die intrasinusoidalen Zellen als eine Mischung von B- und T-Zellen mit Überwiegen der B-Zellen (CD79a, CD20+) dar. Die blastären Zellformen sind bei Nachweis der Immunglobuline als zytoplasmatisch kräftig positive Plasmazellvorläufer und lymphatische Plasmazellen mit polytypischem Leichtkettenmuster charakterisiert [63]. Klinik und Pathogenese. Die sog. unspezifische mesenteriale Lymphadenitis findet sich typischerweise im jugendlichen Alter ohne deutliche Geschlechtsprävalenz bei Patienten, die unter dem klinischen Verdacht einer akuten Appendizitis operiert werden und dabei nur eine seröse Entzündung des Wurmfortsatzes zeigen sowie Zeichen einer akuten terminalen Ileitis und eine deutliche Vergrößerung der ileozökalen Lymphknoten. Die Veränderung ist so bis zum 30.  Lebensjahr häufig und danach selten. Die ätiologische Zuordnung zu einer Yersinia-enterocolitica-Infektion ist klinisch und serologisch typisch, jedoch kommen auch andere bakterielle und virale Enteritisinfektionen in Betracht. Die Vermehrung intrasinusoidal aktivierter B-Zellen und Plasmazellvorstufen wird sowohl durch Ausschwemmung dieser Zellformen aus den vorgeschalteten lymphatischen Geweben der Peyer-Plaques als auch durch die direkte polyklonale Aktivierung von B-Zellen durch bakterielle Endotoxine und Lipopolysaccharide erklärt. Klinisch sind Yersinia-enterocolitica-Infektionen oft von einer langdauernden intestinalen oder extraintestinalen Symptomatik begleitet.

Infektiöse Lymphadenitis

Abb. 17.2  a–c So genannte unspezifische mesenteriale Lymphadenitis. a  Übersicht: aufgelockerte Lymphknotenstruktur mit deutlich erweiterten medullären Sinus. Relativ gering aktiviertes lymphatisches Parenchym. Erhöhter Gehalt an Makrophagen/His-

Lymphadenitis bei Salmonellen-Infektionen Definition. Veränderungen der regionären mesenterialen Lymphknoten bei enteroinvasiver Dünndarminfektion mit Salmonellen (Salmonella typhi oder paratyphi spp.). Erregereigenschaften und Klinik. Salmonellen sind gramnegative begeißelte Stäbchenbakterien, die bei Mensch und Tier weit verbreitet sind. Für die hier diskutierten Infektionen kommen nur die enteroinvasiven Salmonellenstämme in Betracht, die ausschließlich auf den Menschen adaptiert sind und S.-typhi- sowie S.-paratyphi-A- und -B-Stämmen entsprechen. S.  typhi und paratyphi  A sind fakultativ intrazelluläre Erreger, die mittels eines besonderen Sekretionssystems in Enterozyten und Monozyten/Makrophagen eindringen und dort überleben sowie durch auswandernde Monozyten im Körper verteilt werden. Hierdurch werden auch die systemischen Symptome und möglicherweise auch die Neurotoxizität und ZNS-Befall des Typhus begründet. Histopathologie.  Invasive Salmonellen rufen im Darm eine Aktivierung des lymphatischen Gewebes mit follikulärer Hyperplasie hervor. Unter der oberflächlichen Erosion der Schleimhaut und im lymphatischen Gewebe der Peyer-Plaques sowie im mesenterialen Lymphknoten sind parafollikulär und im Lymphknoten in den Sinus die sog. Typhusknötchen zu sehen (Abb. 17.3). Dies sind Anhäufungen zusammengelagerter, aggregierter Monozyten und relativ kleiner Makrophagen mit meist exzentrischem hellen Zytopasma, in dem gelegentlich phagozytierte Erythrozyten enthalten sind. Erreger sind in den üblichen Färbungen nicht zu sehen, z. T. jedoch im elektronenmikroskopischen Bild nachzuweisen [37]. In späteren Stadien einer ulzerösen Läsion im

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tiozyten. b,c In den erweiterten medullären Sinus finden sich massiv vermehrt basophile aktivierte lymphatische Zellen, darunter viele Plasmazellvorläufer und „lymphatische“ Plasmazellen

Darm sind auch neutrophile Granulozyten beigemischt und das Bild wird weniger typisch. Stark vakuolisierte Makrophagen, die besonders in Tupfpräparaten der Lymphknoten erkannt werden und auch als Rindfleischzellen bezeichnet werden, sollen für den Typhus charakteristisch sein.

Lymphadenitis bei Morbus Whipple Definition. Lymphknoteninfiltration mit erregerbeladenen Makrophagen bei M. Whipple. Erregereigenschaften und Klinik.  Tropheryma whipplei ist ein sehr langsam wachsendes Stäbchenbakterium, das erst 1991 entdeckt und 1997 erstmalig angezüchtet wurde. Es kommt in der Umwelt, im Boden und auch bei Gesunden in der gastrointestinalen Flora vor. Die Erreger besitzen elektronenmikroskopisch eine besondere trilamelläre Membran mit einer zusätzlichen Glykanschicht. Sie sind gramnegativ, stehen jedoch genetisch den grampositiven Aktinomyzeten nahe. Eine seltene Infektion mit diesem Erreger ruft die schon 1907 beschriebene Erkrankung, die intestinale Lipodystrophie oder den M. Whipple, hervor. Diese Erkrankung tritt typischerweise bei weißen männlichen Patienten zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr mit Fieber, Durchfall und Gewichtsverlust, bedingt durch die klinisch führende Malabsorption, auf. Man findet ein vergröbertes Zottenrelief der duodenalen und jejunalen Dünndarmzotten, ein deutliches Ödem der Darmwand und große mesenteriale sowie paraaortale Lymphknoten. Weitere Symptome und Manifestationen sind systemische Lymphadenopathien, besonders der zervikalen und axillären Lymphknoten, und als Organmanifestationen der systemischen Erkrankung eine Arthritis,

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Abb. 17.3  a–d Salmonellenenteritis und lymphadenitis, enteroinvasive, typhöse Infektion. a Ileumschleimhaut im Bereich der Peyer-Plaques: Die „markige“ Schwellung besteht im Wesentlichen aus einer extrafollikulären Aktivierung und Infiltration mit histiozytären knötchenartigen Infiltraten und dem partiell destruierten Oberflächenepithel in der tiefen parafollikulären Region. b Mesenterialer, regionärer Lymphknoten: Sinusinfiltration und Pulpainfiltration ohne stärkere lymphatische Aktivierung durch histiozytär/ monozytäre Knötchen, die sog. Typhusknötchen. c,d Stärkere Vergrößerung aus dem Randsinus und der parafollikulären Pulpa mit sog. Typhusknötchen. Nur wenige gelapptkernige Granulozyten

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eine Endokarditis oder ein ZNS-Befall. Die Diagnose wird typischerweise an Dünndarmbiopsien gestellt, jedoch kann auch eine Lymphknotenbiopsie zervikaler oder axillärer Lymphknoten führend sein, besonders wenn die intestiale Symptomatik gering ausgeprägt ist oder fehlt [21, 29, 33, 48, 56]. Histopathologie der Lymphknoten.  Die Lymphknoten zeigen eine prinzipiell erhaltene Struktur. Sie sind vergrößert und enthalten zahlreiche Makrophagen, die einzeln oder in kleineren oder größeren Aggregaten in den Sinus und der lymphatischen Pulpa gelegen sind (Abb.  17.4). Die Sinus sind oft stark erweitert und mit optisch leerer Lymphflüssigkeit gefüllt. Neben den Makrophagenherden bestehen oft auch größere Herde von Epitheloidzellverbänden und auch gelegentlich Epitheloidzellgranulome. Die typischen Makrophagen haben ein breites, schaumiges Zytoplasma, das stark PASpositive und diastaseresistente, granuläre Einschlüsse enthält. Elektronenmikroskopisch sind dicht gelagerte Einschlüsse der typischen Bakterien zu finden. Dabei werden nicht nur Makrophagen befallen, sondern auch die IgA-positiven Plasmazellen der Dünndarmmukosa [29]. Die Ziehl-Neelsen-Färbung ist negativ. Diese PAS-positiven Makrophagen sind auch in allen Organlokalisationen, den intestinalen und extraintestinalen, typisch. Auch nach effektiver Behandlung können PASpositive Makrophagen in intestinalen Biopsien lange persistieren.

Manchmal überwiegen in den Lymphknoten konfluierende Epitheloidzellverbände, die die Lymphknotenstruktur zumindest partiell zerstören und sogar einen Lymphomverdacht, besonders eines lymphoepithelioiden T-Zell-Lymphoms begründen. Immunhistochemie und Molekularbiologie. Immunhistochemisch sind die Makrophagen CD68-positiv. Spezifische Antikörper können die Whipple-Erreger spezifisch darstellen [43]. Auch der molekularbiologische Nachweis gelingt am formalinfixierten Paraffineingebetteten Gewebe mit PCR-Nachweis der spezifischen 16S-RNA. Elektronenmikroskopisch können die Erreger als etwa 1 µm lange und 0,2 µm breite Stäbchenbakterien identifiziert werden.

Lues-Lymphadenitis Definition. Lymphadenitis durch Infektion mit Treponema pallidum. Erregereigenschaften und Klinik.  Die langsam wachsende und sich vermehrende Spirochäte T. pallidum ist obligat auf den Menschen adaptiert und hochinfektiös. Die Infektion wird durch sexuellen oder anderen engen Kontakt übertragen. In der Primärphase kommt es nach einer Inkubationszeit von 2–3 Wochen an der Eintritts-

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Abb. 17.4  a–e Morbus Whipple: Lymphadenitis durch Tropheryma whipplei. a  Übersicht: ausgedehnte rötlich gefärbte, konfluierte Epitheloidzellherde in der kortikalen Pulpa und in der perisinusoidalen, medullären Pulpa. b  Stärkere Vergrößerung der konfluierten Epitheloidzellherde. Einzelne ektatische Sinus. c Bei diesem Fall besteht eine sehr ausgeprägte Sinusektasie, die nur bei lang andauernder (unerkannter) Erkrankung zu finden ist. d,e Epitheloidzellherd und PASFärbung an gleichem Ort der granulär stark positiv dargestellten Erreger in Makrophagen, nur geringer Erregergehalt in Epitheloidzellen

pforte zu einer schmerzlosen indurierten Ulzeration, dem Ulcus durum, oder dem sog. harten Schanker, der nach etwa 3–6  Wochen abheilt und verschwindet. Die regionalen Lymphknoten sind vergrößert, inguinal oder zervikal [34]. Wenn die Erkrankung in dieser Phase nicht therapiert wird, kommt es im zweiten Stadium zu einer Generalisation mit systemischem Lymphknotenbefall, Hauterythemen und/oder Schleimhautveränderungen (sog. Plaques muqueuses und Condylomata lata) und Allgemeinsymptomen. Auch diese Symptome und Veränderungen können nach einiger Zeit verschwinden. Unbehandelt kommt es in der dritten Phase der Erkrankung nach einer Latenzzeit von Monaten bis zu zwei Jahren zu einem schweren Organbefall der Haut und der Schleimhäute mit Ulzeration und knotigen Infiltraten der Haut und der inneren Organe, darunter auch der Lymphknoten. Später entwickeln sich Veränderungen des ZNS, des kardiovaskulären Systems und des osteoartikulären Systems. Histopathologie. Die Lymphknoten in der Primärund Sekundärphase der Lues (Lues  I und  II) zeigen sich entsprechende Veränderungen (Abb.  17.5). Die Lymphknotenkapsel ist deutlich verdickt und fibrosiert und mit neugebildeten Blutgefäßen und chronischen entzündlichen, vorwiegend perivaskulär um die Venen zentrierten Infiltraten durchsetzt. Diese Form einer fibrosierenden Perilymphadenitis findet sich auch in den Trabekeln, die so besonders augenfällig werden. Die

Trabekelvenen zeigen eine Endophlebitis mit Infiltration der Venenwand. Es besteht eine ausgeprägte Aktivierung der Endothelzellen dieser Gefäße und der zum Teil neugebildeten Gefäße mit großen Endothelzellkernen und einem hellen Zytoplasma, die die Gefäßlichtungen einengen. Die chronischen entzündlichen Infiltrate bestehen aus Plasmazellen, lymphatischen Zellen, aktivierten Makrophagen und einzelnen Granulozyten, darunter auch eosinophilen Granulozyten. Mitunter finden sich auch Epitheloidzellherde und einzelne Riesenzellen vom Langhans-Typ. Das lymphatische Gewebe zeigt eine sehr ausgeprägte follikuläre Hyperplasie mit großen, floriden Keimzentren, die dicht gelagert sind und sich bis in die Medulla ausdehnen, so dass sich mitunter eine Differenzialdiagnose zu einem follikulären Lymphom ergibt. Die Zytologie und Struktur der Keimzentren ist jedoch typisch reaktiv, mit Gliederung in helle und dunkle Zonen und einem Sternhimmelbild der aktivierten Makrophagen. Es findet sich auch eine extrafollikuläre Aktivierung mit Immunoblasten und Plasmazellvorläufern. Die Plasmazellen zeigen in der Pulpa oft eine perivaskuläre Lagerung. Kleine Epitheloidzellgruppen und -nester finden sich in der Pulpa, greifen jedoch typischerweise nicht auf die Follikel und Keimzentren über. Im Tertiärstadium der Lues besteht zunächst eine starke Fibrose und Hyalinose der Lymphknotenkapsel, die als Endstadium der fibrovaskulären Entzündung resultiert und das Lymphknotengewebe mit fibrösen Zügen zerteilt. Charakteristisch sind tuberkelähnliche

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Abb. 17.5  a–g Lymphadenitis bei Lues I/II. Zervikaler Lymphknoten eines 38-jährigen männlichen Patienten mit oralem Primäraffekt. a Übersicht: ausgeprägte chronische, fibrosierende Perilymphadenitis, die sich entlang der Trabekel ins Lymphknotenparenchym zieht und die kortikale Pulpa verdrängt. Deutliche floride follikuläre Hyperplasie. b,c Chronische vernarbende Perilymphadenits mit fibrosierender Periphlebitis. Follikuläre Hyperplasie, Periphlebitis der Trabekelvenen, sinusoidale monozytoide B-Zell-Reaktion. d  Aus-

schnitt aus der Lymphknotenkapsel und Perilymphadenitis: starke granulationsgewebsähnliche Vermehrung von Kapillaren und Venolen mit perivaskulärer Plasmozytose und verdickten Gefäßwänden. e Dies ist besonders deutlich in der fibrosierenden Periphlebitis der Trabekelvenen. f,g Immunhistochemischer Nachweis von Treponema pallidum bei Lues-Lymphadenitis. Bevorzugte Erregerlokalisation subendothelial und in Gefäßwänden

Epitheloidzellgranulome mit homogener zentraler Nekrose, die von den Befunden bei Tuberkulose und bei starker Fibrose in der Umgebung der Granulome auch von einer Sarkoidose strukturell nicht sicher unterschieden werden können. Für den Erregernachweis wurden früher verschiedene Versilberungstechniken angewendet, am meisten eine Warthin-Starry-Versilberung. Hierbei gelingt es

in einigen Fällen, die Spirochäten sichtbar zu machen. Allerdings ist der Nachweis unsicher und stark artefakt­ anfällig, da sich auch viele feine Faserstrukturen positiv markieren. Immunhistochemie. Inzwischen ist der Erregernachweis mit polyklonalen Kaninchenantikörpern gegen die Spirochäten sehr einfach und mit hoher Sensitivität und

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Tab. 17.1  Formen und Erreger der granulomatös eitrigen Lymphadenitis Krankheit

Erreger

Lokalisation

Besondere Merkmale

Katzenkratzkrankheit

Bartonella henselae

Zervikal, axillär, inguinal

Warthin-Starry-positive Erreger, submarginale Granulome

Tularämie

Francisella tularensis

v. a. axillär

Berufliche Exposition. Rundliche Granulome, später Riesenzellbildung

Pseudotuberkulose

Yersinia pseudotuberculosis

Mesenterial

Kapsel und submarginale Einschmelzungsherde

Lymphogranuloma venereum

Chlamydia trachomatis

Inguinal

Landkartenförmige, schlitzförmig verzweigte Granulome mit Fistelbildung

Spezifität möglich [31]. Die Spirochäten sind besonders in den Gefäßwänden der Kapsel und des kortikalen Parenchyms, im Bereich der Endothelzellen und Basalmembranen in sehr hoher Anzahl gelegen. Sie kommen auch, etwas weniger zahlreich, im lymphatischen Parenchym im Bereich von Makrophagen- und Epitheloidzellherden vor (Abb. 17.5).

Eitrig-granulomatöse Lymphadenitis Das charakteristische histologische Substrat dieser chronischen Lymphadenitisformen ist unter verschiedenen Begriffen beschrieben worden, als retikulozytär-abszedierende Lymphadenitis, als eitrig-granulomatöse Lymphadenitis oder als histiozytär-eitrige Lymphadenitis. Wesentlich in der morphologischen Erkennung dieser Veränderung ist ein eitrig einschmelzendes Zentrum, das von einem mehr oder weniger breiten Saum aus histiozytären und lymphatischen Zellen umgeben wird und damit ein Granulom bildet, das im Gegensatz zu den typischen tuberkulösen Granulomen nicht oder zumindest überwiegend nicht durch Epitheloidzellen und Riesenzellen geprägt ist. Da die Natur der den Eiterherd umgebenden Zellen zunächst unklar war und der Begriff „retikulozytär“ nicht zutrifft, aber auch die zwar überwiegend histiozytäre Differenzierung dieser Zellen nicht alle typischen Formen beschreibt – weil auch monozytoide B-Zellen die Wand des Eiterherdes bilden können –, wird hier der deskriptive Begriff der eitrig-granulomatösen Lymphadenitis verwendet. Dieses Substrat kommt in unterschiedlichen Lymphknotenregionen bei Infektion mit im Wesentlichen vier Erregern und einigen selteneren Differenzialdiagnosen vor (Tab. 17.1).

Katzenkratzkrankheit (Bartonellose) Definition. Eitrig-granulomatöse Lymphadenitis nach Infektion mit B.  henselae in der Regel als Folge einer Biss- oder Kratzverletzung durch Katzen. Erregereigenschaften und Klinik. Die klinische Erkrankung und der Bezug zu durch Katzen verursachten Verletzungsfolgen ist seit 1931 bekannt, jedoch wurden die Erreger erst 1983 bei Warthin-Starry-gefärbten Schnitten erkannt [82] und zunächst der Genus Afipia felis zugeordnet. Später wurde Rochalimaea henselae bei bazillärer Angiomatose von HIV-Patienten gefunden und charakterisiert. Ein hoher Serumtiter gegen diese Erreger wurde bei Patienten mit Katzenkratzkrankheit identifiziert, während nur niedrige Titer für Afipia felis nachweisbar waren. Dies veränderte die ätiologische Zuordnung der Erkrankung, und nach vollständiger molekularer DNA-Analyse und Charakterisierung wurden diese Erreger der Genus Bartonella zugeordnet und die Nomenklatur entsprechend geändert. Bakterielle DNA wurde in 84 % von Lymphknoten mit Katzenkratzkrankheit gefunden. Bartonella henselae wird durch Flöhe auf Katzen übertragen, die als Reservoir gelten und klinisch gesund sind. Bartonella henselae ist der Erreger der Katzenkratzkrankheit bei immunkompetenten Patienten und allein oder zusammen mit B. quintana der Erreger der bazillären Angiomatose bei HIV-Patienten. Die Katzenkratzkrankheit kann als systemische Infektion mit zentralnervösem Befall und Epilepsie sowie vielfachen Organbefunden verlaufen [85]. Histopathologie.  Die zentral eitrig eingeschmolzenen länglichen, die Lymphknotenkontur nachziehenden Granulome finden sich bevorzugt im Randgebiet des Lymphknotens unter der verbreiterten und entzündlich infiltrierten Lymphknotenkapsel, u. U. auch mit Übergreifen auf das perinodale Gewebe und als größere

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Abb. 17.6  a,  b Lymphadenitis bei Katzenkratzkrankheit.Lymphadenitis durch Bartonella henselae. a  Übersicht mit typischer im Bereich der Lymphknotenkapsel, im Marginalsinus und der submarginalen Zone entwickelten granulomatös eitrigen Entzündung

und Einschmelzung. Deutliche follikuläre Hyperplasie. Insert: Warthin-Starry Versilberung mit Nachweis der positiv dargestellten Erregeraggregate. b Anderer Fall mit hier mehr parafollikulär und im Randsinus gelegenen granulomatös eitrigen Herden (*)

rundliche Herde in den tieferen kortikalen Abschnitten (Abb. 17.6). Die abszedierte Region enthält massenhaft zerfallende neutrophile Granulozyten und Makrophagen sowie ein fibrinreiches Exsudat und zellulären Debris. Diese abszedierten Zentren werden von einem Saum aus Histiozyten umgeben, der typischerweise in den frühen Stadien keine Epitheloidzellen und keine Riesenzellen enthält. Die Abszedierung greift auch herdförmig auf die Lymphknotenkapsel über. Frisch entstandene Abszesse liegen im Randsinus und werden dort von einer auch außerhalb der Abszesse bestehenden monozytoiden  B-Zell-Reaktion umgeben. Außerhalb der Granulome besteht eine deutliche follikuläre Hyperplasie mit großen, floriden Keimzentren. In späteren Phasen werden auch Granulome mit Epitheloidzellen neben den histiozytär begrenzten Abszessen gesehen. Diese sind dann kompakter und zeigen mitunter ein zellarmes fibrinoid nekrotisches Zentrum. Die Abszesse heilen ohne Granulationsgewebe und Narbengewebe in der Umgebung aus. Nach molekularer Identifizierung des Erregers können weitere morphologische Befunde mit einer Infektion durch B. henselae in Verbindung gebracht werden. So können tuberkuloide Granulome, Kikuchi-Lymphadenitis-ähnliche Befunde oder auch Fälle von PiringerLymphadenitis dabei auftreten [35].

suppression nach Organtransplantation und selten bei Tumoren. Sie betrifft zunächst die Haut, aber auch den regionären Lymphknoten und kann systemisch mit Milz und Leberbefall verlaufen [2, 19, 50, 52].

Bazilläre Angiomatose des Lymphknotens Definition. Durch B.-henselae- oder B.-quintana-Infektion verursachte tumorähnliche Gefäßproliferation überwiegend bei HIV-positiven Patienten, bei Immun-

Histopathologie. Die Hautläsionen ähneln einem pyogenen Granulom, bestehen jedoch histologisch aus lobulären Proliferaten neugebildeter Gefäße in der oberen und tiefen Dermis. Die darüber liegende Epidermis ist verdünnt. Die Gefäße bestehen aus unterschiedlich großen Kapillaren mit verdickten Endothelien. In den Lymphknoten wird das lymphatische Parenchym durch entsprechende lobulär knotig strukturierte Proliferate von Blutgefäßen ersetzt (Abb.  17.7). Die Endothelzellen sind hyperplastisch und springen in die Lichtung vor. Die Gefäße sind unterschiedlich weit; auch solide Gefäßzapfen und unreife Gefäßneubildungen werden gesehen. Zwischen den Gefäßen liegen entzündliche Extravasate und amorphes Material. Dort können mit der Warthin-Starry-Färbung Erreger in Haufen nachgewiesen werden. Oft sind die Gefäße mit Erythrozyten gefüllt auch Einblutungen in das Interstitium und nekrobiotische Areale kommen vor. Differenzialdiagnose. Besonders wichtig ist die Abgrenzung gegen ein Kaposi-Sarkom. Dabei sind die Gefäße jedoch schlitzförmig, die Endothelien enthalten PAS-positive globuläre Einschlüsse und bei HHV8Nachweis sind die Endothelzellkerne positiv. Die Warthin-Starry-Färbung ist negativ. Dies betrifft auch andere Gefäßproliferate des Lymphknotens, die mitunter differenzialdiagnostisch in Betracht kommen (z. B. vaskuläre Sinustransformation, AILT, pleomorphes Hämangioendotheliom des Lymphknotens).

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Lymphogranuloma venereum (Chlamydia trachomatis) Definition.  Durch charakteristische Serotypen von C.  trachomatis (L1, L2 und L3) übertragene Geschlechtskrankheit mit eitrig-granulomatöser Lymphadenitis, die in den letzten Jahren vornehmlich als rektale Proktokolitis mit perirektalen Fissuren und abszedierenden Granulomen bei homosexuellen Männern verläuft [76]. Erregereigenschaften und Klinik.  C. trachomatis sind obligat intrazelluläre bakterielle Erreger, die mit einer Größe von nur 0,5 µm im Durchmesser zu den kleinsten Bakterien zählen. 7–12 Tage nach Infektion entsteht an der Eintrittspforte (Penis, Scheide, Anus etc.) eine flache Erosion, die schmerzlos abheilt. Nach einer weiteren Latenzperiode von 1–8  Wochen finden sich zunächst meist einseitig stark vergrößerte und erweichte Lymphknoten der regionären Abflussgebiete, beim Mann typischerweise die inguinalen und femoralen Lymphknoten, bei Frauen tiefe Beckenlymphknoten oder perianale Lymphknoten. Ein bilateraler Befall kann sich in bis zu 30 % der Fälle entwickeln. Die Lymphknoten können einschmelzen und Fisteln mit der Haut oder benachbarten Hohlorganen ausbilden. In seltenen Fällen kann eine Primärinfektion auch zervikale Lymphknoten betreffen. Extragenitale und systemische Läsionen von Lymphogranuloma venereum sind beschrieben. Histopathologie.  Aus einer frühen Nekrose mit Granulozytenansammlungen entwickeln sich nach kurzer Zeit die charakteristischen Granulome, die das lymphatische Gewebe des Lymphknotens durchsetzen und zerstören. Sie sind schlitzförmig länglich, manchmal verzweigt und Y-förmig und werden als landkartenartig beschrieben. Die zentrale, oft eitrig eingeschmolzene Nekrose wird von einem breiten Saum von Histiozyten und Epitheloidzellen mit meist nur wenigen Riesenzellen des Langhans-Typs palisadenförmig umgeben. Im weiteren Verlauf entwickelt sich eine zentrale eosinophile Nekrose, die degenerative Makrophagen enthält und manchmal für lange Zeiten (bis zu Jahren?) weiterbestehen kann. Durch Konfluenz eitriger Granulome und Übergreifen auf das perinodale Gewebe entstehen Fistelgänge, die mitunter auch nach außen in die Haut münden und sich entleeren können. Manchmal werden die Lymphfollikel in die Granulome einbezogen. Zwischen den Granulomen finden sich unterschiedliche entzündliche Infiltrate, die reich an eosinophilen Granulozyten sein können und immer eine ausgeprägte Plasmozytose ausbilden. Immer besteht eine signifikante Perilymphadenitis, die später in eine Kapselfibrose mündet.

Abb. 17.7  a–d Bazilläre Angiomatose durch Bartonella henselae bei HIV-Infektion. a  Die Lymphknotenstruktur ist völlig zerstört und durch ein lockeres gefäßtragendes Bindegewebe mit extravaskulärem Sklerödem ersetzt. b Darstellung des kapillären Granulationsgewebes bei stärkerer Vergrößerung. Insert: Erregerdarstellung in den Endothelien mit Warthin-Starry-Versilberung (Ölimmersion). c  Nachweis von CD31 reagiert mit Lymphgefäß und Blutgefäßendothelien. d Nachweis von CD34. nur ein Teil der Gefäße reagiert positiv

Tularämie Definition.  Lymphadenitis, hervorgerufen durch Infektion mit Francisella tularensis. Erregereigenschaften und Klinik.  Francisella ist eine im Tierreich besonders bei Hasen und Kaninchen sowie kleineren Nagetieren verbreitete Infektion [49]. Der Erreger, ein kleines gramnegatives kokkoides Stäbchen ist hochkontagiös. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch tritt nicht auf. Die Infektion des Menschen erfolgt durch Kontakt mit infizierten Wildtieren (deshalb vor allem bei Jägern und Metzgern beobachtet) oder Inhalation infizierter Aerosole. Es folgt eine schwere, unbehandelt oft tödlich verlaufende Erkrankung, die viele Ähnlichkeiten mit der Pest aufweist. Am häufigsten bei der äußerst seltenen Erkrankung ist eine kutan-glanduläre oder glanduläre Form mit ulzerierter Läsion an der

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Abb. 17.8  a–f Mesenterialer Lymphknoten eines 15-jährigen Jungen mit Lymphadenitis durch Y.  pseudotuberculosis. a  Granulomatöseitrige Entzündung (die retikulozytär abszedierende Entzündung nach Mashoff) mit großen kortikal einschmelzenden Granulomen. b Das Zentrum der Enzündungsherde und der Einschmelzung liegt im Bereich des Marginalsinus. c,d Der zelluläre Wall um die zentrale

Einschmelzung wird durch Histiozyten gebildet, wenige Riesenzellen können auftreten. e Die PAS-Färbung lässt das eitrige Zentrum des Granuloms erkennen. f Nachweis von CD20 lässt erkennen, dass die Granulome sich auch in den Herden einer monozytoiden B-ZellReaktion des Marginalsinus bilden

Eintrittspforte und vergrößerten regionären Lymphknoten. Systemische Verläufe zeigen oft einen Lungenbefall.

Erregereigenschaften und Klinik. Yersinia pseudotuberculosis ist ein gramnegatives begeißeltes Bakterium, das viele Eigenschaften mit dem Pestbakterium Y. pestis teilt. Es ist im Tierreich weit verbreitet. Die humane Infektion erfolgt typischerweise bei Kindern und jugendlichen Erwachsenen durch Einnahme von latent infiziertem Schweinefleisch. Nach einer Inkubationszeit von 1–2  Wochen erfolgt eine Dünndarmerkrankung, insbesondere eine terminale Ileitis und ausgeprägte mesenteriale Lymphadenitis, die klinisch bei Verdacht auf Appendizitis biopsiert wird. Die Erkrankung heilt von selbst oder nach Antibiotikatherapie ab. Als Zweiterkrankungen kann ein M. Reiter auftreten.

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Histopathologie.  Die befallenen Lymphknoten zeigen größere rundliche oder flächenförmige eitrig-granulomatöse Herde in der Kapselregion und der tiefen Pulpa. Die Wand wird in frühen Stadien von Monozyten und Makrophagen, später von Epitheloidzellen, Riesenzellen und histiozytären Makrophagen gebildet [77]. In epitheloidzellig begrenzten Granulomen sind im Zentrum häufig eosinophile Nekrosen mit Eiter und zellulärem Debris gelegen. Die Lymphknotenkapsel ist fibrosiert und häufig in den granulomatösen Prozess eingeschlossen.

Pseudotuberkulose Definition.  Mesenteriale Lymphadenitis bei Infektion und intestinalem Befall durch Y. pseudotuberculosis [8].

Histopathologie. Im terminalen Ileum und in den mesenterialen Lymphknoten finden sich die typischen von Maßhoff als „retikulozytär-abzedierende“ Lymphadenitis beschriebenen Veränderungen (Abb.  17.8). In der tiefen Rindenpulpa liegen große zentral eitrig eingeschmolzene und von einem Saum von Histiozyten umgebene Granulome. Auch die in der Regel großen Keimzentren können durch frische Granulome oder

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.9  a–d Lymphadenitisbefall bei zervikaler Aktinomykose. a Die Übersicht läddt erkennen, dadd die Infektion von der Umgebung (in diesem Fall von medullär retrograd) auf den Lymphknoten übergreift. Große Abszeddbildung mit zentral gelegenen Aktinomy-

zesdrusen und perifokaler chronischer Entzündungsreaktion und Vernarbung. b  Aktinomyzesdrusen und Eiterherde bei GiemsaFärbung. c  Aktinomyzesdruse bei PAS-Färbung mit den typischen Spikes, d bei Grocott–Versilberung

Eiterherde befallen sein. Die Granulome finden sich oft in verschiedenen Entwicklungsstadien: die frühen eitrig-histiozytären Granulome und ältere histiozytärepitheloidzellig resorptive Herde, deren Zentren von Makrophagen oder nur kleinen Nekroseresten gebildet werden. Die Lymphknotenkapsel ist ödematös aufgelockert und enthält gelegentlich ebenfalls Abszesse oder eitrig-granulomatöse Herde [11].

der im Mund natürlicherweise vorkommenden Aktinobazillen führt und eine chronische eitrig fistelnde Infektion des Weichgewebes verursacht. Man unterscheidet diese zervikofaziale Form von der pulmonalen Form, die Folge einer Aspiration ist, und von der genitalen und abdominellen Form bei Frauen, die durch Aszension besonders bei lang liegenden intrauterinen Pessaren verursacht wird [80].

Aktinomykose Definition.  Lymphknotenbeteiligung im Rahmen einer Aktinomykose. Erregereigenschaften und Klinik. Bei der Aktinomykose handelt es sich um eine in der Regel endogene Mischinfektion von Actinobacillus israeli und anderen Erregerspezies. Ausgangspunkt ist eine Verletzung im Bereich der Mundschleimhaut (Zahntasche, Tonsillen) die zu einer teils anaeroben, teils aeroben Vermehrung

Histopathologie. Beim Lymphknotenbefall liegt üblicherweise ein Übergreifen einer Weichgewebsinfektion auf den Lymphknoten und keine primäre Lymphknoteninfektion vor (Abb. 17.9). Das lymphatische Gewebe ist durch große abszedierende Herde zerstört, in deren Zentrum die charakteristischen Strahlenpilzformationen, die makroskopisch sichtbaren „Schwefelherde“, gefunden werden. Dabei handelt es sich um von Eiter umgebene Mischkolonien von unterschiedlichen Bakterien, u. a. Actinobacillus israeli, einem grampositiven Bakterium, und anderen Spezies, die ein bakterielles Myzel bilden. Umgeben werden die Herde von Granulations- und Narbengewebe. Das lymphatische Gewebe

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des Lymphknotens ist am Rande, durch die Infiltrate verdrängt und partiell zerstört, zu erkennen.

Infektiöse epitheloidzellig-granulomatöse Lymphadenitis Lymphknotentuberkulose Definition.  Durch Mykobakterien verursachte, großherdige epitheloidzellige granulomatöse Lymphadenitis. Man unterscheidet die lokalisierte Lymphknotentuberkulose von der generalisierten, sekundären lymphogen oder hämatogen gestreuten Lymphknotentuberkulose. Nach dem histologischen Bild sind die großherdig granulomatösen Formen mit zentraler käsiger Nekrose von produktiv nicht verkästen Formen zu unterscheiden. Am häufigsten ist M. tuberculosis typus humanus als Erreger nachzuweisen. Seltene Formen eines intestinalen Primärkomplexes findet man bei M. tuberculosis typus bovinus. MOTT-Erreger („mycobacteria other than M.  tuberculosis“) oder sog. NTM („non-tuberculous mycobacteria“) werden in unterschiedlicher Häufigkeit und geografischer Verteilung bei einer meist zervikofazialen Lymphknotentuberkulose bei Kindern und auch als disseminierte Erkrankung bei älteren Patienten bei Immundefekten und nach systemischer Chemotherapie nachgewiesen. Erreger, Pathogenese und Klinik.  M. tuberculosis ist ein ausschließlich humanpathogener Erreger, der außerhalb des Menschen nicht überlebt. Mit der Auswanderung unserer Vorfahren aus Afrika vor ca. 70.000 Jahren oder vielleicht auch erst real in der Jungsteinzeit vor 10.000  Jahren, als die Menschen sesshaft wurden und Kommunitäten bildeten, beginnt und vollzieht sich die Koevolution dieser Infektion, die auch heute nach Daten der WHO mit 8,6 Mio. Neuerkrankungen und 1,3 Mio. Todesfällen im Jahr  2013 zu den Geißeln der Menschheit zählt, wobei geschätzt etwa ein Drittel der menschlichen Population Träger einer latenten Infektion ist. Die humane Infektion ist also entscheidend für die Übertragung und das evolutionäre Überleben von M.  tuberculosis. Hierfür hat der Erreger verschiedene Strategien herausgebildet, die trotz effektiver Chemotherapie heute zunehmend multiresistente Infektionen entstehen lassen. Besonders infektiös sind fein verteilte bakterienhaltige Aerosole, bei denen nur 1–3 Erreger in den einzelnen Tröpfchen enthalten sind und die bei Einatmung das terminale respiratorische Segment der Lunge erreichen. Gröbere, massiv bakterienhaltige Aerosole bleiben im oberen Respirationstrakt oder der Trachea hängen und sind nicht oder nur gering infektiös, wie wir aus den Erfahrungen bei HIV-Infektionen wissen,

 

wo zwar die Patienten unter systemischer Tuberkulose mit extremen Infektionsdosen leiden, jedoch nicht oder nur gering infektiös für ihre Umgebung sind. Tuberkelbakterien sind auf immunologisch gesunde Individuen spezialisiert. In den Alveolen werden sie von chemotaktisch rekrutierten monozytogenen Makrophagen und dendritischen Zellen aufgenommen, die die Erreger ins Interstitium transportieren. In diesen Makrophagen können Tuberkelbakterien sich vermehren, und sie induzieren eine Apoptose von Makrophagen, die durch eine erneute Makrophagenrekrutierung phagozytiert werden, wobei die vitalen Erreger sich wieder vermehren. Im Experiment bilden sich so innerhalb von 3 Tagen typische Tuberkel, Granulome der Tuberkulose, lange vor einer adaptativen Immunität. Infizierte Makrophagen sind in dieser Phase hoch motil, breiten sich aus und erzeugen so Sekundär- und Tertiärgranulome, und sie bewegen sich auf dem Lymphweg zu den Lymphknoten, wo die adaptative Immunität entsteht. Allerdings ist gerade diese bei M. tuberculosis durch eine erregerbedingte Aktivierung immunsuppressiver regulatorischer T-Zellen im Vergleich zu Infektionen mit Erregerbewältigung deutlich verzögert. M.  tuberculosis hat auch mehrere Mechanismen entwickelt, um die bakterioziden Makrophagenpopulationen, die auch im Stadium der natürlichen Immunität vorhanden sind und durch die Mikrobiombesiedelung der Haut- und Mukosaoberflächen aktiviert werden, zu vermeiden. So nützen Tuberkelbakterien die Makrophagen und die Granulome in der frühen Infektionsphase als Vehikel und als Nische zur Vermehrung sowie lymphogenen und hämatogenen Ausbreitung der Infektion. Nun könnte vermutet werden, dass diese Form der Ausbreitung mit der Entstehung einer effektiven adaptativen Immunität ein Ende hat. Tatsächlich sind die immunologisch aktivierten Granulome durch bakteriozide M1-Makrophagen geprägt, deren Aktivität unter dem Einfluss der von ihnen und von TH1-Zellen gebildeten proinflammatorischen Zytokine, TNF, IL-1 und IL-6 erhalten wird, ebenso wie ihre Bakteriozidie durch Sauerstoff- und Stickoxydradikale. Allerdings ist diese Aktivierung nicht ohne Risiko, da die bakterioziden Mechanismen auch zytotoxisch für die Makrophagen selbst sind. In einem weitgehend molekular aufgeklärten Prozess gehen unter dem Einfluss und abhängig von TNF bakterienhaltige Makrophagen im Stadium der adaptativen Immunität durch Nekrose, die sog. Nekroptose der Makrophagen, zugrunde, was bedeutet, dass jetzt die Mykobakterien in den Extrazellulärraum verlagert werden, wo sie sich besonders gut und schnell vermehren können. Dies ist das Substrat der käsigen Nekrose der Tuberkulose. Es kommt also auf das Gleichgewicht an – zu wenig adaptative Immunität und TNF bedeutet mangelnde Bakteriozidie und Tod der Makrophagen durch un-

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.10  a–c Frisch verkäste zervikale Lymphknotentuberkulose. a  Konfluierte Epitheloidzellgranulome mit zentralkäsiger Nekrose und Satellitenherden in der Umgebung. b  Nichtverkäster frischer Epitheloidzelltuberkel mit Riesenzelle vom Langhans-Typ. c  Bei

Nachweis von CD163 sind Epitheloidzellen und Riesenzellen negativ (in späten chronisch vernarbten Tuberkeln kann sich dieses Muster ändern)

gebremstes Bakterienwachstum und zuviel adaptative Immunität, eine Hypersensitivität, bedeutet zwar erhöhte Bakteriozidie, aber ungebremste Makrophagenrekrutierung und Aktivierung, also eine überwältigende granulomatöse Reaktion mit Nekrosen infizierter Makrophagen und massivem extrazellulärem Bakterienwachstum. Der Erfolg liegt in der Mitte; hier sind die neuen Steady-state-Bedingungen angebracht, die entweder eine Ausheilung mit Infektionsbewältigung oder aber eine latente Infektion erzielen. Letztere kann dann noch nach Jahren zu einer Exazerbation führen. Im nekrotischen Granulom liegt auch die Chance für den Erreger zur Weiterverbreitung und Infektion neuer Wirte, da die bakterienhaltigen Nekrosen durch Bronchusnekrosen und die „offene Tuberkulose“ ausgehustet werden. In allen Stadien der Infektion haben sich koevolutionäre Strategien herausgebildet, die sowohl die schützenden und antiinfektiösen Prozesse des menschlichen Wirts wie auch das Überleben der Erreger sichern und fördern und die Tuberkulose als Paradigma einer koevolutionären Erkrankung des immunkompetenten Menschen und nicht als Krankheit einer gestörten Immunität charakterisieren [14, 67, 69, 73, 81].

langsam aus oder gehen in eine latente, örtlich fixierte Infektion über. Allerdings können in den Herden immer noch vitale Erreger enthalten sein, die nach zeitlicher Latenz zu einer systemischen Zweiterkrankung führen können. Bei abgeschwächter Immunreaktion in der Primärphase kann auch hier schon eine lymphogene Ausbreitung (sog. progressiver Primärkomplex) oder eine hämatogene Aussaat (tuberkulöse Meningitis, Miliartuberkulose) erfolgen. Eine minimale hämatogene Aussaat während der Primärinfektionsphase führt häufig zu sekundären Herden in den Lungenspitzen oder in verschiedenen Organen, die u. U. Ausgangspunkt von späteren Organtuberkulosen (z. B. im Knochen, Urogenitalsystem oder Lymphknoten und lymphatischen System) sein können. Mykobakterien sind wegen ihrer dicken Lipidschicht von der direkten intralysosomalen Abtötung in Makrophagen geschützt und können sich in nichtaktivierten Makrophagen sogar intralysosomal vermehren (s.  mykobakterielle Histiozytose). Nach immunologischer Aktivierung einer T-zellulären TH1-Reaktion entstehen im Rahmen der granulomatösen Entzündung Epitheloidzellen und aktivierte Makrophagen, die die Mykobakterien extrazellulär und intrazellulär abtöten können und den erregerhaltigen Fokus gegen das gesunde Gewebe abgrenzen. Die Nekrose und Verkäsung wird auch durch die Aktivität der CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen beeinflusst. Damit ist die verkäste großherdige granulomatöse Epitheloidzellreaktion und Riesenzellbildung das Produkt einer T-zellulären hyperergischen Immunreaktion. Mit der Zeit schrumpfen die Nekrosen. In den Granulomen finden sich dann auch vermehrt M2-Makrophagen, die eine perifokale Narbenbildung fördern. Aus den primär großen käsigen Nekrosen verstreute oder neu in das lymphatische Restparenchym verlagerte Erreger (z. B. in erregerhaltigen Makrophagen) führen zu Satellitengranulomen im Restparenchym oder in den

Histopathologie. Etwa 2–6  Wochen nach Infektion mit M.  tuberculosis entsteht das typische histologische Bild der verkästen, epitheloidzelligen granulomatösen Lymphknotentuberkulose im regionären Lymphknoten (Abb. 17.10) – oder nach lymphogener Aussaat in weiteren Lymphknotenstationen – der Erregereintrittspforte. Die relativ kleinen und umschriebenen Veränderungen an der Eintrittspforte und die deutlich vergrößerten regionären Lymphknoten bilden den Ghon-Primärkomplex. Etwa 90 % der Infektionen mit nicht gestörter Immunreaktion bleiben auf dieses Primärstadium beschränkt und heilen durch Vernarbung und Verkalkung

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nächsten Lymphknotenstationen nach lymphogener Streuung. Die käsige Nekrose des Lymphknotens kann sich u. U. durch Aktivierung einer dominant neutrophilen granulozytären Entzündungsreaktion auflösen und „verflüssigen“, was einem Einbruch in das perinodale Gewebe und z. B. das Bronchialsystem Vorschub leistet und zur Kavernenbildung beiträgt. Die wichtigsten Lymphknotenstationen einer lokalisierten Lymphknotentuberkulose sind die zervikalen, mediastinalen sowie axillären und inguinalen Lymphknoten, seltener sind mesenteriale, sowie supra- und infraklavikuläre Lymphknoten. Die zervikale Lymphknotentuberkulose ist in einem Drittel der Fälle im Bereich des Kieferwinkels und des oberen Drittels der zervikalen Lymphknotenkette und in etwa zwei Drittel in tieferen und unteren Lymphknoten meist einseitig gelegen. In etwa 35 % der Fälle besteht ein pulmonaler Befall. In weiteren Fällen besteht auch ein Befall des Larynx, der Tonsillen, Speicheldrüsen oder des Epipharynx. Die zervikale Lymphknotentuberkulose ist grundsätzlich bei M. tuberculosis ein postprimärer oder sekundärer Befall, der als systemische Aussaat gewertet wird. Hier unterscheidet sich M.  tuberculosis grundsätzlich von den nichttuberkulösen Mykobakterien, wo die zervikale Lymphknotentuberkulose typischer Teil des Primärkomplexes bei oraler oder oropharyngealer Eintrittspforte ist (s. dort). Neben der exsudativ käsigen Lymphknotentuberkulose gibt es auch gemischte und rein produktiv epitheloidzellige granulomatöse Formen und Verläufe. Hierbei ist die Lymphknotenstruktur durch eine fast gleichmäßige Durchsetzung mit zyklischen und polyzyklisch konfluenten Epitheloidzelltuberkeln mit Langhans-Riesenzellen zerstört. Die Tuberkel werden von einer mehr oder weniger stark ausgebildeten Fibrose, die auch hyalinisiert sein kann, umgeben. Oft besteht nur eine minimale zentrale käsige Nekrose. Erreger sind mit ZiehlNeelsen-Färbung häufig nicht darzustellen und auch der molekularbiologische Nachweis kann negativ ausfallen. Histologisch ist das Bild nicht oder nur unsicher von einer Lymphknotensarkoidose zu unterscheiden, so dass hierbei der klinische Befund und Verlauf entscheidend sind [4, 10, 51, 59].

Lymphknotenbefall bei hämatogen generalisierter Tuberkulose Ein Lymphknotenbefall kann auch im Rahmen einer hämatogenen Aussaat einer Miliartuberkulose auftreten. Hierbei treten die miliaren Tuberkuloseherde etwa gleicher Größe mit zentraler Nekrose und breitem Epitheloidzellwall und Langhans-Riesenzellen in Lymphknoten gleichmäßig verstreut auf. Häufig sind dabei die Kapillargebiete des Lymphknotens in den Lymphfolli-

 

keln besonders betroffen. In der akuten Miliartuberkulose sind meist deutliche zentrale Nekrosen ausgeprägt. In der chronischen Miliartuberkulose ist die Nekroseneigung geringer und die miliaren Herde werden von einer Fibrose umgeben. Die einzelnen Herde des Lymphknotens finden sich jeweils etwa im gleichen Stadium, was für eine synchronisierte Aussaat spricht.

A- oder hyporeaktive generalisierte Tuberkulose (sog. Sepsis Landouzy) Bei schweren Immunmangelzuständen (z.  B. HIVInfektion, Mangelernährung in Entwicklungsländern, Zustand nach zytostatischer Therapie etc.) oder myeloischen bzw. lymphatischen Neoplasien kann eine Neuinfektion oder eine sekundäre Exazerbation einer Tuberkulose als schwerstes septisches Krankheitsbild (in der Regel auch mit negativer kutaner Tuberkulinprobe) verlaufen. Die Lymphknoten und parenchymatösen Organe zeigen schlecht demarkierte rundliche oder polyzyklisch konfluierte, areaktive Nekrosen mit Granulozyten und zellulären Zerfallsprodukten im Zentrum und Fehlen eines Epitheloidzellwalls (Abb.  17.11). Mitunter finden sich schaumzellige Makrophagen in der Umgebung. Häufig sind in der Umgebung der Herde Plasmazellen zu sehen, jedoch kein Lymphozytenmantel. Bei ZiehlNeelsen-Färbung werden in diesen Nekrosen unzählige säurefeste Erreger nachgewiesen.

Bacillus-Calmette-Guèrin-(BCG-) induzierte Lymphadenitis Nach BCG-Impfung im Säuglingsalter, insbesondere bei nicht streng intrakutaner Impfung, kann es zu einem inguinalen oder axillären Primärkomplex mit deutlicher Lymphknotenschwellung kommen. Der histopathologische Befund zeigt, je nach Alter und Verlauf, das typische Bild einer verkästen Lymphknotentuberkulose (Abb. 17.12), oft mit Verkalkungen. Eine BCG-Histiozytose kann bei der früher üblichen BCG-Impfung der Neugeborenen bei Vorliegen von Immundefekterkrankungen der T-Zell-gebundenen Immunität entstehen. Das Bild entspricht der durch M.  avium intracellulare induzierten Histiozytose bei HIV-Infektion. Hierbei sind das lymphatische Gewebe der Lymphknoten, aber auch die systemischen Lokalisationen in den parenchymatösen Organen (Leber, Milz, Lunge etc.) mit Histiozyten diffus infiltriert und zerstört. Die Makrophagen enthalten Myriaden vitaler Erreger in den zytoplasmatischen Phagolysosomen, die sich dort auch vermehren können [36].

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.11  a–i Hyporeaktive tuberkulöse Lymphadenitis bei AIDS (sog. Sepsis Landouzy). a Ausgedehnte konfluierende Nekroseherde mit zentraler Einschmelzung (keine Verkäsung, kein Epitheloidzellwall!). b Nekroseherd bei HE-Färbung und c bei PAS-Färbung zeigt zentral eingelagerte Granulozyten und Histiozyten. d–g Immunhistochemische Nachweise von CD5 (d) in der weiteren Umgebung gelegene T-Lymphozyten sind CD4-negativ (e). Hier sind nur Makrophagen dargestellt (Folge der HIV-Infektion), f  CD20 stellt B-Lymphozyten dar und eine starke Plasmazellenhyperplasie bei Nachweis von CD138 (g). h,i Bei Ziehl-Neelsen-Färbung finden sich massenhaft Mykobakterien

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Abb. 17.12  a,b Axillärer Lymphknoten eines Kleinkinds von 6 Monaten mit BCG-Lymphadenitis und BCG-induzierter kutaner Fistel-

Lymphadenitis durch nichttuberkulöse Mykobakterien (MOTT – „mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis“) Definition.  Meist im Kindesalter auftretende, großherdig granulomatöse zervikale Lymphadenitis als lokalisierte Erkrankung eines zervikofazialen Primärkomplexes durch ubiquitäre nichttuberkulöse Mykobakterien (z. B. M.  scrofulacaeum). Axilläre oder epitrochleare Lymphknoten können bei M. marinum befallen sein. Histopathologie. Deutlich vergrößerte Lymphknoten mit einer meist schlitzförmig geografisch wirkenden granulomatös-eitrigen Entzündung. Das Spektrum der Veränderungen geht von Fällen, die von einer typischen tuberkulösen Lymphadenitis nicht zu unterscheiden sind, zu Fällen mit weniger stark käsig nekrotisierender Entzündung und stärker granulomatös-eitrigem Infiltrat (Abb. 17.13). Die Nekrosen werden von einem Epitheloidzellwall umgeben. Riesenzellen vom LanghansTyp kommen vor, sind jedoch seltener als bei typischer Tuberkulose. Die nekrotisierende Entzündung greift auf das perinodale Gewebe über und kann zu Fistelbildung der darübergelegenen Haut führen. Bei Ziehl-NeelsenFärbung können säurefeste Stäbchen gefunden werden, jedoch nicht in allen Fällen. Hohe Erregerzahlen sind bei immundefizienten Patienten zu finden, jedoch nicht üblicherweise in den kindlichen Fällen. Die Erregeridentifikation gelingt oft mit PCR, jedoch manchmal auch erst nach Anreicherung in der Kultur [64]. Differenzialdiagnose.  In erster Linie ist eine tuberkulöse Lymphadenitis durch M. tuberculosis auszuschließen. Nichttuberkulöse Mykobakterien sind in der Regel als primäre und lokalisierte Erkrankung zu verstehen und im Gegensatz zu M. tuberculosis nicht infektiös. Nach dem histologischen Bild sind besonders auch granulomatös-eitrige Formen der Lymphadenitis, Katzenkratzkrankheit, Lymphogranuloma venereum, Pseu-

bildung. a Übersicht mit käsig einschmelzender Lymphknotentuberkulose. b Kutane Fistelbildung

dotuberkulose und Brucellose, differenzialdiagnostisch abzuklären. Die Differenzialdiagnose erfolgt nach klinischen Parametern, Alter, Geschlecht, Lokalisation und Erregertypisierung. Das histologische Bild einer epitheloidzelligen Granulomatose ist für die Mykobakterien typisch, während in den anderen Infektionen Makrophagen der Granulomwand einen stärker monozytär-(M2-)histiozytären Charakter besitzen. In der Umgebung der Granulome finden sich dann typischerweise B-Lymphozyten und Plasmazellen, während bei mykobakterieller Infektion die Umgebung der Granulome durch T-Lymphozyten geprägt ist. Erregerfärbungen (PAS, Warthin-Starry-Versilberung, Grocott-Versilberung) helfen, mykotische Infektionen und B. henselae bei Katzenkratzkrankheit zu identifizieren. Zur sicheren Diagnose ist in jedem Fall eine Erregeridentifikation und -typisierung zu fordern. Besondere Bedeutung haben die nichttuberkulösen Mykobakterien als opportunistische Infektionen bei Immundefekten, besonders bei HIV-Infektion, erlangt. Das histologische Bild unterscheidet sich grundsätzlich von dem der sporadischen Infektionen. Während die Infektion mit hochvirulentem  M.-tuberculosis-Erreger bei gestörter Immunreaktion unter dem Bild einer areaktiven oder hyporeaktiven generalisierten Tuberkulose verläuft, findet man bei opportunistischer Infektion mit nichttuberkulösen Mykobakterien eine mykobakterielle Histiozytose ohne Nekrosen.

Mykobakterielle Histiozytose Definition.  Im Rahmen von angeborenen und erworbenen Immundefekten des T-Zell-Systems (z. B. HIVInfektion) beobachtete Infektionen mit apathogenen oder gering pathogenen, sog. atypischen Mykobakterien (besonders Mycobacterium avium intracellulare, MAI) oder BCG, die zu einer diffusen Histiozytose des Lymphknotens und/oder anderer Organe und Gewebe

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.13  a–c Zervikale großherdig granulomatöse Lymphadenitis mit Fistelbildung durch MOTT-Erreger. a Übersicht mit perinodaler Einschmelzung und Fistelbildung. b Unscharf begrenztes his-

tiozytär-eitriges Granulom. c Tuberkuloides Epitheloidzellgranulom mit käsiger Nekrose

führen. Die Makrophagen enthalten massenhaft die betreffenden Mykobakterien.

oder M.  avium intracellulare handelte es sich um die ersten hierzulande aufgetretenen Fälle der damals sich entwickelnden HIV-Infektion, ohne dass dies damals erkannt wurde [12, 13]. Die mykobakterielle Histiozytose durch M.  avium intracellulare (MAI) kommt fast ausschließlich bei HIV-infizierten Patienten vor und stellt hierbei eine disseminierte Erkrankung dar. Die Erreger sind nicht nur bei Ziehl-Neelsen-Färbung positiv, sondern auch PAS-positiv. Die befallenen Makrophagen zeigen nicht selten auch eine Protein-S100Expression. Der mykobakterielle Spindelzellpseudotumor [17, 44] stellt eine seltene Erscheinungsform einer MAI-bedingten mykobakteriellen Histiozytose dar. In diesen Fällen nehmen die mykobakterienhaltigen Histiozyten eine spindelzellige Form an und sind in Bündeln wirbelförmig gelagert, so dass der Eindruck eines spindelzelligen mesenchymalen Tumors imitiert wird. Am wichtigsten ist dann eine Abgrenzung zu einem Kaposi-Sarkom durch immunhistochemische Untersuchung [24]. Das histologische Bild der mykobakteriellen Histiozytose gleicht insbesondere bei Hautbiopsien und -befall

Histopathologie. Je nach Form und Ausprägung der Verminderung von T-Zell-Funktionen findet man eine gemischte lymphozytär/histiozytäre Infiltration oder rein histiozytäre Infiltration des lymphatischen Gewebes der Lymphknoten (Abb.  17.14). Die Makrophagen haben rundliche Kerne, mitunter prominente Nukleolen und ein breites schaumig strukturiertes Zypoplasma. Manchmal bestehen angedeutet granulomatöse Infiltrate in einem lockeren lymphozytären Hintergrund, manchmal fehlen Lymphozyten vollständig und es überwiegt ein diffuses histiozytäres Bild. Nekrosen oder granulozytäre Infiltrate finden sich nicht. Der Nachweis säurefester Stäbchen in der Ziehl-Neelsen-Färbung zeigt massenhaft Mykobakterien im Zytoplasma der Makrophagen. Bei elektronenmikroskopischer Darstellung finden sich sogar intralysosomale Teilungsfiguren der Erreger. Bei den Anfang der 80er-Jahre beobachteten Fällen erwachsener männlicher Patienten mit M.  fortuitum

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nukleärem Antigen von HHV8 (LANA). Bei Nachweis von T-Zell-Antigenen findet man eine starke Verminderung von CD4-positiven T-Lymphozyten, was bei HIV-Infizierten mit einer Umkehr der CD4-CD8-Ratio von 1:2–5 einhergeht. Bei unbehandelter HIV-Infektion kann auch p24 in den follikulären dendritischen Zellen nachgewiesen werden.

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Lymphadenitis bei Lepra

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Definition.  Eine Lymphknotenbeteiligung bei Lepra ist äußerst selten und kommt nur bei systemischer Leprainfektion, der Lepra lepromatosa, vor.

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Pathogenese und Klinik. Mycobacterium leprae ist ein säurefester, obligat intrazellulärer Erreger, der Makrophagen und Schwann-Zellen befällt und sich in diesen Zellen vermehren kann. Die Infektion setzt engen Haut-zu-Haut-Kontakt und langes Zusammenleben in einem infektiösen Milieu voraus. Neuinfektionen kommen in Indien, Indonesien, Nepal, Brasilien und Zentralafrika vor. In Abhängigkeit zur immunologischen Abwehrlage entwickeln sich die polaren Formen der Lepra lepromatosa bei anergischer T-Zell-Immunität und die tuberkuloide Lepra bei bestehender immunologischer Abwehr. Nach dem histopathologischen Befund werden zwischen den polaren Formen mehrere Zwischenstadien als Borderline-Lepra definiert. Während die tuberkuloide Lepra eine Fähigkeit zur Selbstheilung besitzt, verläuft die Lepa lepromatosa als systemische Infektion und kann auch das lymphatische System befallen.

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Abb. 17.14  a–f Mykobakterielle Histiozytose bei AIDS, a–c durch apathogene Mykobakterien; e,f durch MAI (Mycobacterium avium intracellulare). a Übersicht: gleichmäßige Infiltration des gesamten Lymphknotens durch histiozytäre Zellen; b  stärkere Vergrößerung der histiozytären Makrophagen, c  PAS-Färbung stellt nur die Golgi-Zonen dar (Erreger sind negativ); d  Myriaden von Ziehl-Neelsen-positiven Mykobakterien im Zytoplasma der Makrophagen. e  Ziehl-Neelsen-Färbung bei MAI-Infektion, f  PAS-Färbung bei MAI-Infektion stellt auch die Erreger positiv dar

sporadischen Fällen der Lepra lepromatosa (LL) und BL(Borderline‑)Lepra, was bei entsprechenden ethnischen und epidemiologischen Voraussetzungen zu berücksichtigen ist. Immunhistochemie. Die histiozytären Infiltrate sind CD68- und nicht selten auch S100-positiv. Differenzialdiagnostisch ist der Ausschluss eines Kaposi-Sarkoms häufig wichtig und gelingt mit dem Nachweis endothelialer Antigene, CD34 oder CD31, sowie dem latentem

Histopathologie.  Hier wird nur auf die Lepra lepromatosa eingegangen. Im Prinzip besteht das Bild einer mykobakteriellen Histiozytose [24]. Allerdings zeigen die Mykobakterien-haltigen Makrophagen eine eigenartige, z. T. schaumzellartige, z. T. vakuoläre zytoplasmatische Schwellung, die zuerst von Virchow als charakteristisch für Lepra erkannt wurde. Deshalb heißen diese Zellen auch Virchow-Zellen (Abb. 17.15).

Lymphadenitis durch Protozoen Piringer-Lymphadenitis und Toxoplasmose Definition.  Das typische syndromhafte Auftreten verschiedener reaktiver Lymphknotenveränderungen in einem gemeinsamen komplexen Reaktionsbild wurde 1958 von Piringer-Kuchinka und von Saxen et  al. mit der Toxoplasma-gondii-induzierten Lymphadenitis in Verbindung gebracht [65, 71].

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.15  a,b Lymphknotenbefall bei Lepra lepromatosa (Präparat freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. J. Diebold, Paris). a Übersicht: Ein Teil des Lymphknotenparenchyms ist zerstört

durch schaumzellige Makrophageninfiltrate (sog. Virchow-Zellen). b  Stärkere Vergrößerung der Schaumzellen (der Erregernachweis würde hier ähnlich wie bei mykobakterieller Histiozytose ausfallen)

Histopathologie. Eine meist deutliche, einseitig lokalisierte Lymphknotenvergrößerung der posterioren zervikalen Lymphknoten ohne weitere und richtungsweisende klinische Symptome oder mit nur leichtem Fieber und Myalgien ist typisch und Ursache einer bioptischen Abklärung zum Ausschluss eines malignen Lymphoms, vor allem eines Hodgkin-Lymphoms. Weitere Lymphknotenstationen können betroffen sein und selten ist eine generalisierte Lymphadenopathie beobachtet worden. Das histologische Bild besteht im Wesentlichen aus fünf Merkmalen, die jedes für sich unspezifisch sind, jedoch in ihrem Zusammentreffen für die Toxoplasmagondii-induzierte Lymphadenitis bei immunologisch kompetenten Erwachsenen hoch charakteristisch und diagnostisch wegweisend sind (Abb.  17.16). Es sind dies: eine chronische Perilymphadenitis, die ausgeprägte sinusoidale monozytoide B-Zell-Reaktion, die floride follikuläre Hyperplasie, die kleinherdige Epitheloidzellreaktion, die sowohl die tiefen kortikalen Abschnitte als auch die Follikel betrifft, und eine sog. bunte Pulpahyperplasie, die der extrafollikulären Aktivierung und Plasmazellbildung entspricht. Toxoplasmen werden jedoch üblicherweise nicht gefunden und in größeren Serien wurden die Erreger auch mit PCR-basierter Analyse nur in einem Teil der Fälle identifiziert [83]. Die hier besonders deutliche und als Leitmerkmal beschriebene monozytoide B-Zell-Reaktion der Rand-

und kortikalen Intermediärsinus besteht oft herdförmig über oder neben den deutlich vergrößerten Lymphfollikeln mit floriden Keimzentren. Die monozytoiden B-Lymphozyten sind etwa doppelt so groß wie kleine Lymphozyten und besitzen einen etwas aufgelockerten rundlich ovalären oder nierenförmigen Zellkern mit distinkter Kernmembran und gelegentlich einen kleinen Nukleolus. Das Zytoplasma ist mittelbreit und relativ klarzellig, schwach eosinophil bei HE-Färbung und graublau in der Giemsa-Färbung. Zwischen diesen dichtgepackten Zellen kommen einzelne Makrophagen und auch einige neutrophile Granulozyten vor. Mitosen sind vereinzelt zu finden. Die follikuläre Hyperplasie ist hochfloride in typischen Fällen und zeigt das typische Sternhimmelbild der mit apoptotischen Kernresten beladenen Makrophagen. Zentroblasten überwiegen in den floriden Stadien. Später sind in den Follikeln auch Plasmazellen und in den apikalen Zonen reichlich Zentrozyten zu sehen. Der Lymphozytenmantel ist schmal und nur wenige Zelllagen dick. Basal sieht man einmündende Blutgefäße und oft in deren Umgebung Epitheloidzellherde, die auf den Follikel übergreifen. Die kleinherdige Epitheloidzellreaktion ist ein weiteres Leitmerkmal der Piringer-Lymphadenitis. Die Herde bestehen aus 3–6  typischen Epitheloidzellen des „saftigen“ Typs, die aggregiert wie zufällig zusammenliegen, jedoch keine zonale Gliederung aufweisen, keine

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Abb. 17.16  a–c Piringer-Kuchinka-Lymphadenitis bei Toxoplasmagondii-Infektion. a Übersicht mit (von links) Perilymphadenitis, monozytoider B-Lymphzyten-Reaktion des Randsinus, kleinherdiger

Epitheloidzellreaktion, follikulärer Hyperplasie (unten) und bunter immunoblastenreicher Pulpareaktion (oben). b  Kleinherdige Epitheloidzellreaktion mit c Übergreifen auf die Keimzentren

Nekrosen bilden oder umgeben und meist auch nicht zu größeren Flächen oder Strukturen konfluieren. In ihrer Umgebung besteht auch keine Fibrose, Riesenzellen kommen nicht oder höchstens ganz selten vor. Die früher als bunte Pulpahyperplasie beschriebene Vermehrung von Immunoblasten, aktivierten Zellformen der T- und B-Zell-Reihe und Zellen der Plasmazellbildung in der tiefen kortikalen Pulpa entspricht einer ausgeprägten extrafollikulären Aktivierung. Sie ist in der äußeren T- Zone des Lymphknotenparenchyms besonders ausgeprägt, und oft werden die epitheloiden Venolen von Manschetten blastärer lymphatischer Zellen umgeben. Die Aktivierung mündet in eine meist ausgeprägte Plasmozytose in den Marksträngen. Typischerweise besteht eine chronische Perilymphadenitis mit Fibroblastenaktivierung der Kapsel und lymphatischen und plasmazellulären Infiltraten in der Umgebung kleiner Kapselgefäße, die auch auf das angrenzende Fettgewebe übergreifen. Auch hier können Makrophagenherde und Epitheloidzellnester gefunden werden.

motherapie kann es zur Generalisation vitaler Toxoplasmen kommen, die dann besonders zu ZNS-Beteiligung, Myokarditis, Befall der Nebennieren und Lunge führen. Hierbei werden in den betroffenen Geweben die typischen zitronenschnitzförmigen Trophozoiten von 1–3 × 5–10 µm oder größere Bradyzoiten-haltige Zystenformen von 50–200 µm Durchmesser gefunden. Wenn derartige Formen im Lymphknoten auftreten, kann es sich um besonders frühe Reaktionsstadien einer effektiven Immunreaktion oder eben um gestörte Abwehrlagen handeln. In typischen Fällen der PiringerLymphadenitis sind Erreger nicht zu finden. In den initialen Stadien der Mononukleose, der akuten EBV-Infektion, können Lymphadenopathien mit Ähnlichkeit oder diagnostischen Befunden einer Piringer-Lymphadenitis gefunden werden [40] (s. dort). Meist ist die monozytoide B-Zell-Reaktion und auch die kleinherdige Epitheloidzellreaktion etwas weniger stark und typisch, dagegen die extrafollikuläre Aktivierung ausgeprägter und die Atrophie der Mantelzone stärker. Mit EBER-Hybridisierung ist dann leicht die Diagnose der EBV-Infektion zu stellen. Entsprechende Bilder kommen auch im höheren Lebensalter bei Reaktivierung einer EBV-Infektion zustande. Der Befall der Lymphknoten bei systemischer Leish­ maniose (s. dort) führt zu dem absolut typischen Bild der Piringer-Lymphadenitis, wobei oft auch andere Lokalisationen der Lymphknoten als die posterioren zervikalen Lymphknoten betroffen sind. Eine genaue Suche, u. U. in mehreren Schnittebenen, zeigt dann die typischen Leishman-Donovan-Zellen, Makrophagen, die massenhaft Leishmanien im Zytoplasma enthalten. Insofern muss auch die typische Piringer-Lymphadenitis gründlich auf deren Vorkommen untersucht werden.

Ätiologie und Klinik. Die Piringer-Lymphadenitis stellt ein komplexes immunologisches Aktivierungsmuster des Lymphknotens dar, das alle Reifestufen der antigenabhängigen B-Zell-Entwicklung und der T-zellulären Effektorzellen und -mechanismen umfasst. So entspricht die monozytoide B-Zell-Reaktion einer überwiegend präfollikulären Aktivierung von Mantellymphozyten, während die follikuläre und extrafollikuläre Aktivierung, ebenso wie die kleinherdige Epitheloidzellreaktion, T-Zell-abhängige TH1- und TH2-Reaktionsmuster repräsentieren. Offensichtlich ist die Immunantwort auch effektiv, da die Erkrankung innerhalb von Wochen verschwindet und keine Generalisation stattfindet. Nur bei Immundefekten, HIV-infizierten Patienten, Zustand nach Organtransplantation und nach Che-

Infektiöse Lymphadenitis

Abb. 17.17  a–d Lymphadenitis bei viszeraler Leishmaniose. a Übersicht mit massiver, florider follikulärer Hyperplasie und monozytoider B-Lymphozyten-Reaktion des Randsinus sowie kleinherdiger Epitheloidzellreaktion, ähnlich einer Piringer-Kuchinka-Lymphade-

Leishmaniose des Lymphknotens Definition.  Lymphadinitis im Rahmen einer viszeralen Leishmaniose. Erregereigenschaften. Die Erreger, Leishmania donovani oder Leishmania infantum, werden durch den Stich infizierter Sandmücken übertragen. Sie sind obligat intrazelluläre Erreger. Sandmücken sind im Mittelmeerraum, in Afrika, Südamerika und Indien heimisch, breiten sich jedoch in den letzten Jahren auch weiter nördlich aus. Dier Erreger sind im Tierreich besonders bei Hunden weit verbreitet. Blutsaugende Sandmücken infizieren sich bei Mensch und Tieren. Die Erreger reifen in der Sandmücke aus, vermehren sich und werden mit dem Speichel übertragen. Bei Menschen kommen hierzulande besonders die lokalisierte kutane Leishmaniose (sog. Orientbeule oder Aleppobeule) und die vis-

Kapitel 17

nitis. b In einem Makrophagenherd im Keimzentrum sind Leishmanien im Zytoplasma der Makrophagen zu sehen. c,d Leishmanien in Makrophagen bei stärker Vergrößerung (Öl)

zerale Leishmaniose vor. Die mukokutane Form einer Leishmaniose ist für südamerikanische Spezies typisch. Die Infektion erfolgt typischerweise während der Ferien im Mittelmeerraum (Südspanien, Nordafrika) und tritt klinisch mit monate- oder jahrelanger Verzögerung als Lymphadenitis oder als unklare Zytopenie und Milzvergrößerung in Erscheinung. Histopathologie.  Meist besteht eine lokalisierte Lymphknotenvergrößerung in Abhängigkeit zum Ort des Mückenstichs (der aber meist nicht erinnert wird) als lokoregionäres Erkrankungsstadium. Das histopathologische Bild gleicht dem der Piringer-Lymphadenitis bei Toxoplasmose ([22]; Abb. 17.17). So bestehen die typischen Veränderungen dieser Erkrankung in der Perilymphadenitis, der monozytoiden B-Zell-Reaktion von Rand- und Intermediärsinus, einer meist sehr stark ausgeprägten follikulären Hyperplasie und der kleinherdigen Epitheloidzellreaktion, die auch

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auf die Follikel übergreift, sowie einer polymorphen Aktivierung der Pulpa. Die kleinherdige Epitheloidzellreaktion bildet jedoch größere Herde als bei Toxoplasmose-Lymphadenitis. Im Gegensatz zu dieser Läsion sind die Erreger aber in (zunächst manchmal übersehenen) Histiozytenherden und in Histiozyten, die den Epitheloidzell-Clustern untermischt sind, nachweisbar. Die Histiozyten mit breitem Zytoplasma enthalten große Mengen der protozoalen Leishmanien, die an ihrem kleinen, 2–4 µm langen Zellkern und bei Eisenfärbung an dem Siderosom des Erregers identifiziert werden können. Die typische Morphologie der erregerhaltigen Makrophagen wurde auch als Donovan-Körperchen beschrieben.

Amöbenlymphadenitis Definition.  Lymphknotenbefall durch Entamoeba histolytica. Histopathologie.  In Europa äußerst selten. Im Rahmen von Immundefekten oder auch im osteuropäischen Raum sporadisch auftretende Darmerkrankung, die sich lymphogen ausbreiten kann oder hämatogen zu Leberbefall (sog. Amöbenabszess) führt. Die Erreger sind PAS-positiv und auch bei Grocott-Versilberung dargestellt. Sie besitzen einen kleinen Zellkern und können im Zytoplasma auch phagozytierte Erythrozyten enthalten. Sie können an ihrer relativ identischen Größe und korpuskulären Beschaffenheit in den Sinus der Lymphknoten erkannt werden.

Virale Lymphadenitiden Allgemeine Merkmale einer Viruslymphadenitis Bei vielen und speziell den hier diskutierten Virusinfektionen ist das lymphatische Gewebe selbst, zwar meist nicht alleiniges, aber doch mitbetroffenes Zielgewebe des Virusbefalls. Dabei werden, je nach Spezifität des zellulären Virusrezeptors, unterschiedliche Zellpopulationen befallen und in ihrer Morphologie und ihrem Stoffwechsel modifiziert, wobei typische Viruseigenschaften – zelluläre Transformation oder zytopathische Effekte, wie Riesenzellbildung und virale zytoplasmatische und/oder nukleäre Einschlusskörper unterschiedlicher Morphologie – die Folge sein können. Davon unterschieden ist die immunologische Bewältigung und weitgehende Elimination der Viren sowie die u. U. lebenslange immunologische Kontrolle einer latenten Infektion. Sie geschieht im Verlauf der Erstinfektion

 

entweder klinisch stumm mit einer sog. Serokonversion, d. h. mit Auftreten virusspezifischer Antikörper im Serum oder – dramatischer – als akute Infektionskrankheit. Dabei werden die virusbefallenen Zellen durch eine polyklonale zytotoxische  T-Zell-Reaktion und durch Aktivierung der NK-Zellen der natürlichen Immunität sowie durch Aktivierung einer massiven polyklonalen Antikörperbildung zerstört. Das hierbei entstehende gewebliche Substrat im lymphatischen Gewebe ist für viele akute Virusinfektionen gleichartig. Es besteht in der bei der Mononucleosis infectiosa beschriebenen, polymorphen Hyperplasie und Aktivierung der lymphatischen Pulpa. Diese ist in den unter dem Randsinus gelegenen äußeren Follikelregionen und in der äußeren T-Zone der Pulpa am deutlichsten ausgeprägt und umgibt die nicht oder nur wenig aktivierten Follikel in Form einer stark aktivierten Marginalzone. Die Aktivierung greift dann auch auf die erweiterten Rand- und Intermediärsinus über, die eine aktivierte sinusoidale B-Zell-Reaktion und Blasteninfiltration zeigen. Oft sind die Veränderungen im lymphatischen Parenchym herdförmig akzentuiert oder mit Zeichen einer sequentiellen Aktivierung assoziiert, dann sieht man herdförmig aptotische und regressive Veränderungen neben floriden Stadien. Erst in späteren Stadien der Überwindung kommt eine follikuläre Hyperplasie dazu. Insofern unterscheiden sich oft die histologischen Bilder der Frühphase der Infektion, die u. U. vor Auftreten klinischer Symptome in der Inkubationsphase gelegen sind (wie z. B. bei Masern), von den Befunden während der klinischen Phase, die mit dem Auftreten einer spezifischen Immunität einhergeht und Ausdruck der dadurch vermittelten hyperergischen systemischen Allgemeinsymptomatik ist. Dann sind oft die spezifischen Virusmerkmale nicht oder nicht mehr zu finden. Insofern sind auch die im Folgenden beschrieben Fälle und Befunde mit Nachweis von spezifischen Virusmerkmalen Sonderfälle einer gestörten Abwehr oder anderer, meist unbekannter Begleitumstände.

Mononucleosis infectiosa – akute EBV-Lymphadenitis Definition.  Akute EBV-vermittelte Infektion mit Tonsillitis und systemischer Lymphadenopathie, Blutbildveränderungen und allgemeinen Krankheitssymptomen. Bei unklarer Ersterkrankung und bei protrahiertem Verlauf erfolgt die Lymphknotenbiopsie zur Abklärung eines Lymphomverdachts. Erregereigenschaften und Klinik. EBV ist der wichtigste Vertreter der humanpathogenen lymphotropen γ-Herpesviren (Tab. 17.2). Die Virusübertragung erfolgt über Tröpfcheninfektion oder Speichel (sog. Kuss-

Infektiöse Lymphadenitis

krankheit). EBV infiziert die nasopharyngealen Epithelien und möglicherweise auch andere Epithelien sowie B-Lymphozyten über den Komplementrezeptor 2 (CR2) oder CD21, der als EBV-Rezeptor fungiert. EBV transformiert und immortalisiert die infizierten Zellen und ist damit eines der wichtigsten Tumorviren des Menschen. In der westlichen Welt liegt die Durchseuchung mit EBV bei über 90 % bis zum 30. Lebensjahr, wobei meist eine stille Serokonversion ohne manifeste Krankheitssymptome die Regel ist. Rund 10 % erkranken manifest unter dem Bild der Mononucleosis infectiosa, wobei in der westlichen Welt die Erkrankung relativ spät im jugendlichen Erwachsenenalter erfolgt. Die Infektion mit EBV, ob klinisch still oder manifest, hinterlässt lebenslang eine latente Infektion; latent infizierte B-Zellen können mit der EBER-Hybridisierung dargestellt werden. Histopathologie. Das Bild der Lymphknotenerkrankungen durch EBV ist vielfältig und insbesondere die durch dieses Virus verursachten Tumoren und lymphoproliferativen Erkrankungen werden in einem eigenen Kapitel behandelt (s. Kap.  27). EBV verursacht den Prototyp einer lymphotropen Virusinfektion, bei der im Falle von Immundefizienzen oder virusbedingten Evasionsmechanismen eine autonome Lymphoproliferation in verschiedenen lymphatischen Zellpopulationen oder auch epitheliale Tumoren in unterschiedlichen Primärlokalisationen und epithelialer Differenzierung resultieren können. Wir beschränken uns an dieser Stelle auf die im Verlauf der Ersterkrankung auftretenden Lymphknotenveränderungen. Die Veränderungen der Tonsillen sind gleichartig und werden häufiger biopsiert (s.  Kap. Tonsille und Mundschleimhaut). In frühen Erkrankungsstadien ist die polymorphe Hyperplasie der Pulpa vorherrschend (Abb.  17.18). Sie besteht in einer polyklonalen Vermehrung der infizierten B-Zellen, wobei die äußere Mantelregion der Follikel offenbar primär befallen ist. Die infizierten B-Zellen transformieren zu Immunoblasten sowie Plasmoblasten und bilden Plasmazellen, die in allen Stadien ihrer Entstehung mit Überwiegen der blastären Vorstadien das Bild beherrschen. Die Keimzentren sind zunächst nicht betroffen. In den betroffenen Regionen (die Infektion befällt den Lymphknotenkortex etwas unregelmäßig) verschwinden sie mitunter in den flächenhaft die Pulpa durchsetzenden Blastenrasen. Infizierte Zellen können mit EBER-Hybridisierung und Nachweis von viralen Antigenen (EBNA 1 und 2, LMP) erkannt werden. Einzelne zweikernige Zellformen und Zellen mit Ähnlichkeit zu Hodgkin-Zellen können auftreten. Diese Transformation und Proliferation der blastären B-Zellen wird durch eine ebenso heftige Reaktion der T-Lymphozyten bekämpft und bei Immunkompetenten auch eliminiert. Die T-Zell-Reaktion ist zunächst nur herdförmig und bei fortschreitender Erkrankung diffus unter Ausbildung von immunoblastären und aktivierten

Kapitel 17

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Tab. 17.2  Einteilung der humanpathogenen Herpesviren Gruppe

Typen

Systematische Bezeichnung

α-Herpesviren

Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2)

HHV-1 und HHV-2

Varizella-Zoster-Virus (VZV)

HHV-3

Herpes-B-Virus (Affenvirus) β-Herpesviren

γ-Herpesviren

Zytomegalievirus (CMV)

HHV-5

Humanes Herpesvirus 6

HHV-6 A, HHV-6B

Humanes Herpesvirus 7

HHV-7

Epstein-Barr-Virus (EBV)

HHV-4

Kaposi-Sarkom-Virus (KSHV)

HHV-8

T-Zell-Populationen zu sehen, die mit den B-Blasten gemischt eine diffuse Blastenmischung bilden und dadurch das Bild der polymorphen Hyperplasie definieren. Es überwiegen dabei die CD8-positiven zytotoxischen Zellen, die herdförmig zu stark vermehrten Apoptosen der infizierten B-Zellen führen und kleinere, mitunter auch größere Nekrosen in der Rinde des Lymphknotens verursachen. Die apoptotischen Zellen werden von den ebenfalls stark vermehrten Makrophagen phagozytiert, die so manchmal in der Pulpa das Bild von Sternhimmelmakrophagen annehmen. Etwas später und nicht in allen Fällen nachweisbar kommt es auch zu einer monozytoiden B-Zell-Reaktion der Rand- und Intermediärsinus, die hierbei meist stärker blastär mit Auftreten größerer aktivierter B-ZellTypen mit höherem Proliferationsgrad ausgebildet ist. Neben den diffus vermehrten Makrophagen kommen auch einzelne Epitheloidzellnester zur Darstellung und als Zeichen einer aktivierten B-Zell-Immunität ist eine follikuläre Hyperplasie mit floriden Keimzentren in den späteren Phasen ausgeprägt. Die Marksinus sind erweitert; sie enthalten aktivierte Makrophagen und ausgeschwemmte blastäre Zellformen, im Gegensatz zu den dichtgepackten monozytoiden Reaktionen der Randsinus meist nur in lockerer Dichte [1, 18, 32, 45, 78]. Differenzialdiagnose. Am wichtigsten ist der Ausschluss eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms mit inflammatorischer Begleitreaktion. Hierbei sind die polytypische Leichtkettenreaktion der sekretorisch differenzierten Blasten, das Überwiegen einer CD8geprägten T-Zell-Reaktion, die Menge der histiozytären

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Abb. 17.18  a–i Akute Mononukleosislymphadenitis einer 20-jährigen Patientin. a Übersicht: Vorwiegend extrafollikuläre Aktivierung und Infiltration. Blastäre Infiltration auch im Randsinus. Die Pulpa erscheint unscharf infiltriert. Follikel unregelmäßig in ihrer Außenkontur. b Blastäre B-Zell-Infiltration im Randsinus und in der perifollikulären Pulpa, untermischt mit aktivierten T-Lymphozyten und Makrophagen. c Follikel mit Keimzentrum zunächst wenig alteriert. Massive blastäre Pulpainfiltration und -aktivierung. d  Epitheloide

Venole mit basophilen Blasten in der Lichtung und perivenöser Aktivierung. e  Ki67-Nachweis: Massive Proliferation im Bereich des Randsinus und der Pulpa. f Immunhistochemischer Nachweis von CD20 zeigt perifollukäre infiltrierte negative Zonen, die bei Nachweis von CD8 (g) positiv reagieren und folglich aktivierten zytotoxischen T-Lymphozyten entsprechen. h CD30 ist in marginalen und submarginalen B-Immunoblasten positiv dargestellt. i EBER-Hybridisierung in Blasten des Randsinus und der submarginalen Pulpa

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.18  a–i (Fortsetzung)

Zellen und letztlich, wenn auch manchmal schwierig zu erkennen, der Erhalt der Lymphknotengrundstruktur bedeutsam. Allerdings, vor allem in den frühen Phasen der Erkrankung, ist der Ausgang der in dieser Phase noch unbewältigten EBV-getriebenen Lymphoproliferation noch unklar und muss diagnostisch zum Ausdruck kommen. Führend sind hier klinische Symptome, z. B. Alter des Patienten zum Ausschluss eines EBV-abhängigen B-Zell-Lymphoms des alten Menschen. In Zweifelsfällen ist eine Klonalitätsanalyse zu empfehlen, wobei in den Fällen einer EBV- Reaktivierung im höheren Lebensalter (s. dort) auch diese keine sichere Entscheidung über den weiteren Verlauf erlaubt, da hierbei klonale Befunde gefunden werden, selbst wenn der Verlauf selbstlimitiert und gutartig ist. Weitere EBV-abhängige Lymphoproliferationen und die chronisch aktive EBV-Infektion werden in einem eigenen Kapitel diskutiert. Die Differenzialdiagnose zu anderen lymphotropen Viruserkrankungen erfolgt durch Virusnachweis mit der EBER-Hybridisierung. Eine Piringer-Lymphadenitis kann differenzialdiagnostisch ebenfalls bei positivem Virusnachweis abgeklärt werden.

Lymphadenitis durch EBV als Primärinfektion oder nach Reaktivierung einer latenten Infektion im höheren Lebensalter Definition. Lymphadenitis im höheren Lebensalter durch EBV als Primärinfektion oder Reaktivierung. Bislang noch unklar definiert. Histopathologie.  Das histopathologische Bild ist vielfältig [15, 28, 41, 66]. Es kann das Bild einer follikulären Hyperplasie bestehen, jedoch ist häufig auch eine deutliche extrafollikuläre Aktivierung ausgeprägt (Abb.  17.19). Manchmal besteht das charakteristische Bild wie bei akuter Mononukleosis-Lymphadenitis. Der Befund wird in der Regel im Rahmen einer routinemäßig durchgeführten EBER-Hybridisierung gestellt. Hierbei sieht man lokalisiert oder den ganzen Lymphknoten betreffend eine starke Vermehrung der EBER-positiven aktivierten B-Lymphozyten. Diese können in manchen Fällen ganz überwiegend in den Keimzentren lokalisiert sein. In anderen Fällen finden sich interfollikuläre Herde

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Resultat, jedoch sind Fälle mit selbstlimitiertem Verlauf und klonalen Befunden des B-Zell-Rezeptors bekannt. Eine klinische Follow-up-Untersuchung ist unbedingt erforderlich.

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Lymphadenitis durch andere Herpesviren

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Zytomegalielymphadenitis

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Definition.  Lymphknotenbefall durch Zytomegalievirus.

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Erregercharakteristik und Klinik.  HCMV, humanes Zytomegalievirus oder HHV5, ist ein doppelsträngiges DNA-Virus der Gruppe der β-Herpesviren, das weltweit verbreitet ist. Die Durchseuchung erfolgt durch Schmier‑, Speichel‑, Sperma- oder Scheidensekretinfektion meist früh im Kindesalter und klinisch unbemerkt. Nur selten entwickeln sich klinisch manifeste, der Mononucleosis infectiosa ähnliche Krankheitsbilder mit lange persistierendem Fieber und erhöhten Leberwerten. Bei Immundefizienz, nach Organtransplantation, im höheren Alter oder nach zytostatischer Behandlung kommt es zur CMV-Exazerbation oder zu erneuter Infektion mit unterschiedlich schwerem Krankheitsbild, entweder als protrahierte lokale Infektion oder generalisiert mit pulmonalem, gastrointestinalem und besonders auch retinalem Zytomegalievirusbefall. Die Lymphadenitis zeigt ein sehr unterschiedliches Bild, je nachdem, ob es sich um einen gelegentlichen Zufallsbefund bei Erstinfektion oder um eine Virusreaktivierung bei Immundefizienz handelt [38, 46].

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Abb. 17.19  a–e Akute unbewältigte EBV-Infektion in der Reaktivierungsphase eines älteren Mannes. a  Übersicht: Grundstruktur des Lymphknotens scheint grundsätzlich erhalten, jedoch massiv infiltriert. Sehr hoher Gehalt an hellzytoplasmatischen Makrophagen (positives Zeichen einer reaktiven Lymphoproliferation). b,c Die Keimzentren, die in der frühen Infektion erhalten sind, werden zunehmend von außen destruiert und können verschwinden. d,e  EBER-Hybridisierung mit zahlreichen perifollikulären Blasten und nach Destruktion der Follikel auch Akkumulation EBER-positiver Zellen im Follikelzentrum

von Zellen, die den monozytoiden B-Zellen gleichen, wobei gerade diese Zellen EBER-positiv reagieren. Eine immunhistochemische Untersuchung der Immunglobulinleichtketten und auch die PCR-basierte Untersuchung der Klonalität ergibt meist ein polyklonales

Histopathologie. Bei Erstinfektion immunkompetenter Patienten findet man im Wesentlichen die unspezifischen Merkmale einer virusbedingten Lymphadenitis (Abb. 17.20). Hierbei bestehen Zeichen einer deutlichen immunologischen Aktivierung mit follikulärer Hyperplasie, Marginalzonenhyperplasie und monozytoider  B-Zell-Reaktion im Rand- und Intermediärsinus sowie eine polymorphe Hyperplasie der Pulpa und der T-Zone mit Plasmozytose. Bei intensiver Suche kann man herdförmig, oft nur in Nähe eines Follikels, meist in Regionen eines erweiterten Randsinus einzelne diagnostische Zytomegaliezellen finden. Diese sind im Bereich der dem lymphatischen Parenchym zugewandten Seite des Randsinus oder im Sinus selbst gelegen, der in diesem Bereich destruiert erscheint. Die Zellen sind sehr groß, bis 100 µm im Durchmesser, einkernig, mit großem Zellkern und breitem Zytoplasma. Im Zellkern ist ein stark eosinophiler rundlicher Einschlusskörper mit umgebendem Halo zu sehen, im Zytoplasma besonders bei Giemsa-Färbung unscharf begrenzte körnige Verdichtungen als Ausdruck der dicht im endoplasma-

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Kapitel 17

tischen Retikulum gepackten Viruseinschlusskörper, wobei die Kerneinschlüsse bei Giemsa-Färbung nur graublau gefärbt sind. Bei Immundefekten findet man zunächst die den Immunstatus definierenden Veränderungen, wie z. B. eine massive lymphatische Depletion oder regressiv veränderte Follikel und weite ödematöse Sinus. Dann sind im lymphatischen Gewebe des Lymphknotens massenhaft die diagnostischen Zytomegaliezellen zu sehen. Trotz der lymphatischen Depletion besteht oft eine eindrucksvolle Plasmozytose der Markstränge. Immunhistochemie. Der spezifische Virusnachweis gelingt mit monoklonalen Antikörpern gegen die frühen Virusantigene im Zellkern von befallenen Zellen, die noch nicht die morphologisch diagnostischen Veränderungen der Zytomegaliezellen zeigen. Bei Nachweis der späten Virusantigene, die besonders mit den Membranglykoproteinen reagieren, stellen sich die Einschlüsse kompletter Viren im Zytoplasma der befallenen Zellen besonders deutlich dar. Alternativ kann das Virus auch durch In-situ Hybridisierung dargestellt werden.

Herpes-simplex-Virus Typ 1 und Typ 2 Definition.  Lymphknotenbefall durch Herpes-simplexViren Typ 1 oder durch Herpes-genitalis-Virus Typ 2. Erregereigenschaften und Klinik. HHSV-1 und HHSV-2 sind eng verwandte doppelsträngige DNAViren der α-Herpesviren, die nach ihren Serotypen unterschieden werden. Nach der Primärinfektion wird eine lebenslange Latenz im Nervensystem etabliert, wobei bei HSV-1 das Ganglion trigemini und bei HSV-2 die präsakralen Ganglien als Ort der Latenz überwiegen. Hierdurch wird die Lokalisation der exazerbierten Infektion bei HSV-1 oft an der Unter- oder Oberlippe, bei HSV-2 im Genitalbereich von Penis oder Scheide definiert. Die Durchseuchung in der erwachsenen Bevölkerung in Deutschland liegt für HSV-1 zwischen 85  und 90 % und für HSV-2 zwischen 15 und 20 %. Ein Lymphknotenbefall wird typischerweise bei sporadischer Infektion in submentalen, zervikalen oder inguinalen Lymphknoten beobachtet. Besonders prävalent ist allerdings ein Lymphknotenbefall nach vorausgegangener Chemotherapie oder im Rahmen von malignen NHL, vor allem CLL, Mantelzelllymphom, klassischem HodgkinLymphom u. a., wobei in der Regel der Verdacht auf ein Tumorrezidiv oder eine lokale Progression als Gründe für die Biopsie bestehen [47, 53]. Histopathologie. Die sporadisch auftretende Form einer HSV-Lymphadenitis zeichnet sich durch lokali-

Abb. 17.20  a–e Sporadische, akute CMV-Lymphadenitis. a  Übersicht mit Veränderungen einer viralen Lymphadenitis mit follikulärer Hyperplasie und monozytoider sinusoidaler B-Zell-Reaktion. b,c Ekasie und partielle Zerstörung eines Randsinus; subsinusoidal in der Pulpa finden sich einzelne „Eulenaugenzellen“  (b). d,e  Diagnostische Zytomegaliezellen in der Sinuswand und submarginal des Randsinus

sierte, einschmelzende eitrig abszedierende oder granulomatös-eitrige Herde aus. In diesen Eiterherden findet man bei starker Vergrößerung einzelne größere und polymorphe Zellen oder auch Riesenzellen mit hyperchromatischem Zellkern und intranukleären Einschlüssen (Abb.  17.21). Beim immunhistochemischen Nachweis von HSV-1 und HSV-2 stellen sich diese Zellen und auch weitere Zellen stark positiv dar und erlauben die Diagnose.

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  Abb. 17.21  a–f Akute eitrig abszedierte und granulomatös-eitrige Lymphadenitis durch Herpes-simplex-Viren (HSV-1, -2). Submandibulärer Lymphknoten eines 40-jährigen Mannes. a  Übersicht: multiple einschmelzende Abszesse und granulomatös-eitrige Herde weckten zunächst Verdacht auf Katzenkratzkrankheit. b–d In den Abszessen und an deren Rand fanden sich dann verdächtige apoptotische Bindegewebszellen mit fraglichen nukleären Einschlüssen. e,f Wesentlich mehr als zunächst vermutet färben sich diese Zellen bei Nachweis von HSV-1 und -2 kreuzreagierenden Antigenen an

Infektiöse Lymphadenitis

Wenn sich der Virusbefall auf dem Hintergrund einer vorbestehenden Tumorerkrankung manifestiert, findet man im Lymphknoten lokale Nekrosen oder flächenförmige Apoptosen. Bei stärkerer Vergrößerung erkennt man im Bereich der Nekrosen und an deren Rand vergrößerte, oft apoptotische, eosinophile Riesenzellen, deren deutlich vergrößerte Zellkerne diagnostische, die gesamte Kernfläche besetzende Einschlusskörper aufweisen. Bei elektronenmikroskopischer Untersuchung sind dort die Proviren der HSV zu finden. Immunhistochemie.  Der immunhistochemische Nachweis der HSV gelingt mit monoklonalen Antikörpern gegen die Membranglykoproteine von HSV-1 und HSV2. Die Reaktion ist aber nicht absolut spezifisch für die Serotypen und zeigt eine Kreuzreaktivität auf, so dass hiermit zwar der Nachweis einer Infektion mit HSV, jedoch nicht der Beweis des Serotyps gelingt. Klinik und Differenzialdiagnose. Die Diagnose hat bei dem Verdacht auf Tumorprogression eines indolenten NHL, z. B. CLL, große Bedeutung, da der lokale Tumor und eine fieberhafte Symptomatik klinisch sehr für ein sekundär hochmalignes Lymphom sprechen. Bei Nachweis einer Herpesinfektion wird diese in der Regel ohne spezifische Therapie überwunden.

Lymphadenitis bei systemischer Varizelleninfektion Definition.  Lymphknotenbefunde bei Varicella-Zoster-Virus-(VZV-)Infektion.

systemischer

Erregereigenschaften und Klinik. VZV ist ein mit HSV verwandtes humanpathogenes Herpesvirus (HHV3) der α-Herpesvirusgruppe. Die Durchseuchung der erwachsenen Bevölkerung in Deutschland liegt bei 95 %. Die Infektion durch das hochkontagiöse Virus erfolgt im Kindesalter und bewirkt eine in der Regel harmlose Windpockenerkrankung. Die latente Infektion nach Überwindung der Krankheit und Etablierung einer lebenslangen Immunität erfolgt in den sensiblen Spinalganglien und dem Ganglion Gasseri. Von dort aus kann eine Exazerbation der Erkrankung bei nachlassender Immunität bei Tumorerkrankungen, im Alter oder bei zytostatischer Therapie zu einer Zosterinfektion (Gürtelrose) führen. Eine systemische Infektion im Neugeborenenalter oder bei zytostatischer Therapie von Kindern mit Tumorerkrankungen ist sehr gefährlich und hat eine hohe Letalität. Hierbei kommt es zu einem Virusbefall der inneren Organe (Lunge, Leber, ZNS und auch des lymphatischen Systems).

Kapitel 17

Histopathologie.  Hinweise auf den Virusbefall finden sich durch den Nachweis von multinukleären Riesenzellen vom Warthin-Finkeldey-Typ in der Lymphknotenpulpa und am Rand massiver apoptotischer Zelluntergänge. Eosinophile nukleäre Einschlusskörper, die den meist nicht oder nur wenig vergrößerten Zellkern nicht ausfüllen, jedoch größer als Nukleolen sind und eine scheibenförmige Kontur haben, finden sich in Endothelien der Blutgefäße und Sinuswandzellen. Das lymphatische Gewebe der Pulpa ist depletiert. Follikel sind erhalten. Die in der Pulpa noch vitalen Zellen sind deutlich aktiviert und entsprechen der polymorphen Hyperplasie, wie sie bei anderen Virusinfektionen als Zeichen der immunologischen Aktivierung der T- und B-Zellen gefunden werden.

HHV-6-bedingte Lymphadenitis Definition. Lymphknotenbefall durch das humane Herpesvirus 6 (HHV-6). Erregereigenschaften und Klinik.  Das HHV-6 ist ein doppelsträngiges DNA-Virus des β-Herpesvirus-Typs, das mit dem CMV-Virus verwandt ist. Die Durchseuchung und Etablierung einer latenten Infektion erfolgt im Kindesalter entweder als klinisch stumme Serokonversion oder unter dem Bild des Exanthema subitum. Über 90 % der Schulkinder sind seropositiv, ebenso wie bei dem eng verwandten HHV-7, das offenbar keine manifeste Erkrankung erzeugt. Eine durch HHV-6 induzierte Lymphadenitis im Erwachsenenalter, die Teil eines Mononukleose-ähnlichen Krankheitsbilds mit Fieber, Exanthem und generalisierter Lymphknotenschwellung ist, wird nur äußerst selten beobachtet [5, 9, 54, 79]. Histopathologie.  Die Lymphknoten zeigen Veränderungen wie bei akuter EBV-Infektion mit partieller Zerstörung der Follikel, kleinen Nekrosen und Apoptoseherden sowie eine im Vordergrund stehende extrafollikuläre Aktivierung und polymorphe Hyperplasie der Pulpa. Das Besondere ist dabei, dass herdförmig in der Pulpa oder in der Umgebung der Sinus unscharf begrenzte Areale mit reichlich Makrophagen und polymorphen Blasten zu finden sind, wo viele der immunoblastären lymphatischen Zellen Viruseinschlusskörper im Zellkern aufweisen und mitunter auch im Zytoplasma basophile granuläre Strukturen auftreten können (Abb. 17.22). Elektronenmikroskopisch können dort die typischen Herpesviren nachgewiesen werden, die als nukleäre Proviren nur eine Membran um das elektronendichte Nukleokapsid besitzen und nach Knospung an der Kernmembran und im endoplasmatischen

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sind. Die befallenen Zellen exprimieren häufig CD30 und zeigen auch eine hohe mitotische Aktivität. Zumindest ein Teil dieser Zellen gehört zum T-Zell-System und ist CD4-positiv.

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HHV-8-bedingte Lymphadenitis

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Definition.  Eine sporadische Lymphadenitis durch das HHV-8 existiert nicht. HHV-8 ist für die Entstehung des Kaposi-Sarkoms verantwortlich und verursacht seltene lymphoproliferative Erkrankungen: M.  Castleman vom plasmazellulären Typ, germinotrope Lymphoproliferation bei HIV-Infektion und plasmazellulärer M.  Castleman sowie großzellige B-Zell-Non-HodgkinLymphome, entweder sporadisch oder vom sog. Bodycavity-Typ bei HIV-Infektion oder Immundefizienz anderer Ursache [15].

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Masernviruslymphadenitis

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Definition. Befunde im lymphatischen Gewebe von Tonsillen, Lymphknoten und Appendix am Ende der Inkubationsphase einer Masernvirusinfektion.

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Abb. 17.22  a–e Lymphadenitis bei adulter HHV-6-Infektion. a Übersicht: überwiegend extrafollikuläre Pupainfiltration und -destruktion. b,c Die Pulpa ist infiltriert durch große basophile Immunoblasten mit typischen intranukleären Viruseinschlusskörperchen. b Giemsa-Färbung; c HE-Färbung. d Ein weiterer Fall mit typischen intranukleären Viruseinschlüssen, die bei immunhistochemischem Nachweis von HHV-6-Antigenen positiv dargestellt sind. e  Virusassoziiertes hämophagozytisches Syndrom in den Sinus

Retikulum zu einem kompletten Herpesvirus mit breiter Hüllmembran ausdifferenzieren. Immunhistochemie. Spezifische frühe und späte Virusantigene können mit monoklonalen Antikörpern in den befallenen lymphatischen Zellen nachgewiesen werden, wobei die frühen Virusantigene eine typische intranukleäre Reaktivität markieren und die späten Virusantigene vornehmlich im Zytoplasma der Zellen lokalisiert

Erregereigenschaften und Klinik. Das Masernvirus ist ein für den Menschen spezifisches Negativ-Doppelstrang-RNA-Virus der Gruppe Paramyxoviren, das im Wesentlichen über zwei Virusrezeptormoleküle – CD46, ein weit verbreitetes Oberflächenantigen eines Komplementinaktivatorproteins, und CD150, ein Lymphozytenaktivierungsantigen – an verschiedene Zielzellen bindet und diese infiziert. Hierfür ist ein virales Fusionsprotein von Bedeutung, das auch in der Lage ist, menschliche Zellen zu fusionieren. Das Masernvirus hat für nicht immunisierte Personen einen sehr hohen Kontagionskoeffizienten von 95 %, d. h., eine einmalige Exposition führt mit 95%iger Wahrscheinlichkeit zur klinischen Krankheit. Histopathologie. Die spezifischen Symptome einer Masernvirusinfektion des lymphatischen Gewebes werden besonders an Tonsillektomien und Appendektomien in den Tagen vor Auftreten des Masernexanthems und auch in seltenen, zu diesem Zeitpunkt entnommenen Lymphknoten erhoben (Abb.  17.23; [58]). Schon 4  Tage vor Exanthem sieht man die charakteristischen Masernriesenzellen, die unabhängig von Warthin und Finkeldey 1931 beschrieben wurden. Sie sind besonders zahlreich in den vergrößerten floriden Keimzentren, kommen aber auch in der Lymphknotenpulpa vor. Ihre zelluläre Differenzierung entspricht den lokalen Zellformen, d. h. im Keimzentrum vornehmlich Zentroblasten

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.23  a–d Akute Lymphadenitis zervikal oder mesenterial bei Appendektomie in der Inkubationsphase von Masern. a Zwei Tage vor Ausbruch des Masernexanthems: typische Warthin-FinkeldeyRiesenzelle im Keimzentrum. b  Nach Ausbruch des Exanthems sind Riesenzellen nur noch selten zu finden und die Keimzentren

destruiert: hier 3  Tage nach Ausbruch des Exanthems (Präparate freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. K. Lennert, Kiel). c,d  Weitere Keimzentren vor Ausbruch des Exanthems mit Warthin-Finkeldey-Riesenzellen

und Zentrozyten und in der Pulpa sowie extrafollikulär in Tonsille und Appendix Plasmazellen. Jedoch entstehen sie durch eine plötzliche Fusion lokal vorhandener Zellformen, so dass auch hybride Mischformen von Plasmazellen mit darüber gelegenen Epithelien und Riesenzellen mit Produktion beider Leichtketten sowie zentroblastische Riesenzellen, die auch Zellkerne von FDZ enthalten, beobachtet werden. Die Riesenzellen des lymphatischen Gewebes enthalten bei elektronenmikroskopischer Untersuchung Masernviren. Neben vitalen Riesenzellen kommen immer auch Apoptosefiguren und ein Zerfall der Zellen zur Darstellung, deren Anzahl zunimmt, je näher zum Auftritt des Exanthems das Gewebe entnommen wurde. Nach Ausbruch des Exanthems entnommene Lymphknoten oder Autopsiebefunde zeigen keine Riesenzellen mehr oder nur apoptotische Reste von Riesenzellen. Stattdessen sieht man eine starke Depletion und regressive Veränderung der Follikel mit aktivierten Histiozyten, die Zellreste phagozytiert enthalten. Ganz offensichtlich werden die virushaltigen Zellen der Follikel zerstört und es resultiert ein Zustand der lymphozytären Depletion, der sowohl die B-Zell-Regionen wie auch die T-Zell-Region betrifft und dort durch Zerstörung der dendritischen Zellen bedingt ist. Diese Veränderungen korrelieren gut mit der zu diesen Zeitpunkten klinisch gefürchteten Infektionsabwehrschwäche, die für schwere, meist bakterielle Sekundärinfektionen verantwortlich sind.

Erregereigenschaften und Klinik.  Das Rötelnvirus ist ein einsträngiges Positivstrang-RNA-Virus der Gruppe der Togaviren, das ausschließlich humanpathogen ist. Die Infektion nichtgeimpfter Personen erfolgt im Kindesalter und hinterlässt eine lebenslange Immunität. Die Durchimpfungsrate durch Infektion oder Impfung im Schulalter liegt bei 91 %. Seronegative Mädchen sollten vor dem 13.  Lebensjahr wegen der Gefahr einer fetalen Infektion und der dadurch verursachten schweren Embryo- und Fetopathie geimpft werden. Die Erkrankung (Drei-Tage-Fieber) geht mit Fieber, Exanthem und vor allem nuchalen Lymphknotenschwellungen einher.

Lymphadenitis bei Röteln Definition. Lymphadenitis bei Rötelnvirusinfektion.

Histopathologie.  Die seltenen histologisch untersuchten Lymphknoten bei Röteln zeigen charakteristische Befunde einer Viruslymphadenitis, wobei initial keine follikuläre Hyperplasie besteht (Abb.  17.24). Dagegen besteht eine Verbreiterung der Mantelzone und eine Aktivierung der Marginalzone mit vielen Immunoblasten und Plasmoblasten, die auch im Randsinus zu finden sind und in die medullären Sinus der Lymphknoten ausschwemmen. Diese Zellen entsprechen Vorläufern der im Blut bei Exanthemausbruch nachweisbaren unreifen Blasten und lymphatischen Plasmazellen. Spätere Entnahmen nach Exanthemausbruch zeigen regressive Follikel sowie eine Aktivierung und knötchenförmige Struktur der T-Zone mit Vermehrung von dendritischen Zellen und Immunoblasten. Die lymphatischen Blasten der Marginalzone sind dann nur in geringer Zahl vorhanden. Die polymorphe Hyperplasie der Pulpa und Ausschwemmung aktivierter Zellen, vor allem Plasmazellvorläufer in den medullären Sinus, ist dann nicht oder nur gering vorhanden. Ein Virusnachweis im Lymphknotengewebe steht noch aus.

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Abb. 17.24  a,b Akute Lymphadenitis bei Rötelninfektion. a Typisches Bild einer viralen Lymphadenitis in zervikalen und häufiger in nuchalen Lymphknoten mit extrafollikulärer Aktivierung, besonders auch im Randsinus und den submarginalen Zonen, von außen auf die Follikelregion übergreifend. Die aktivierten lymphatischen Zellen und Immunoblasten liegen besonders in der äußeren Parakortikalzone. b Stärkere Vergrößerung der Region des Randsinus mit basophilen blastären Zellformen. Insert: zirkulierende lymphatische Plasmazelle bei Rötelninfektion

HIV-vermittelte Lymphknotenveränderungen Definition. Lymphknotenveränderungen nach Infektion mit humanen Immundefizienzviren (HIV-1 und HIV-2). Erregereigenschaften und Klinik. HIV-1 und HIV-2 sind umhüllte, hochvariable, positive DoppelstrangRNA-Viren des Genus der Lentiviren. Das infektiöse Virus besteht aus dem konusförmigen Kapsid, das die beiden Kopien der RNA-Genome in einer Proteinummantelung, dem p24, sowie einige weitere Proteine, die virale Protease und die Reverse Transkriptase enthält, sowie aus der Lipidhülle mit zwei Strukturglykoproteinen, dem gp120 und gp41, wobei gp120 mit den zellulären Rezeptoren interagiert und gp41 zur Fusion mit den zellulären Membranen der Wirtszellen führt. Zwischen der Lipidhülle und dem Kapsid liegt ein weiteres Matrixprotein p17 als innere Hülle des Viruskapsids. Neben diesen Struktur- und Matrixproteinen besitzen HIV weitere akzessorische Proteine, die regulatorische

und virulenzfördernde Eigenschaften besitzen (tat, rev, vif, nef, vpu und vpr). HIV benutzen zum Eintritt in die Wirtszellen zelluläre Rezeptoren, die den Tropismus der Viren definieren. Als 1. Rezeptor verwenden sie das CD4-Molekül auf T-Helfer-Zellen und Makrophagen und als 2.  Rezeptor entweder CCR5 oder CXCR4 aus der Familie der Chemokinrezeptoren. CCR5 ist u. a. auf Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert und CXCR4 besonders auf T-Zellen. HIV vermehrt sich so besonders massiv in den CD4-positiven T-Helfer-Zellen und zerstört diese. HIV wird vor allem durch Geschlechtsverkehr, durch kontaminiertes Blut oder Blutprodukte sowie von Mutter auf das Kind übertragen. Nach Erstinfektion treten klinische Symptome nach einer Inkubationszeit von 10– 30  Tagen in Form eines Grippe- oder Mononukleoseähnlichen Krankheitsbilds bei 50–90 % als Primärphase der Erkrankung auf. Diese Phase ist durch die Entwicklung einer HIV-spezifischen Immunität gekennzeichnet, die jedoch nicht in der Lage ist, das Virus zu eliminieren. Die Krankheitssymptome verschwinden innerhalb von 14  Tagen und es folgt die asymptomatische Sekundärphase der Erkrankung, die klinisch ohne körperliche

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17 Abb. 17.25  a–d HIV-Infektion-assoziierte Lymphadenopathie, Muster A. a  Übersicht: bislang unerkannte Infektion, chronische Lymphadenopathie mit massiver, teilweise pathologischer follikulärer Hyperplasie und monozytoider sinusoidaler B-LymphozytenReaktion. b  Pathologischer Riesenfollikel, monozytoide B-Zell-Reaktion, Giemsa. c  Immunhistochemischer Nachweis von p24 des HIV im Bereich der FDZ. d Partiell zerstörtes Netzwerk der FDZ in einem Riesenfollikel, Nachweis von CD23

Symptome mitunter über mehrere Jahre verläuft. In dieser Phase findet aber immer noch eine HIV-Replikation in den infizierten Zellen, vor allem T-Helfer-Zellen und Makrophagen, statt. Durch zytopathogenen Effekt und antivirale Immunmechanismen zerstörte Zellen reduzieren langsam das Repertoire der peripheren immunkompetenten Gedächtnis-T-Zellen und auch der naiven T-Helfer-Zellen. In dieser asymptomatischen Phase und besonders in der Übergangsphase zu dem manifesten Immundefizienzstadium der HIV-Infektion, der AIDSErkrankung, treten persistierende generalisierte Lymphadenopathien auf, die klinisch als Befall von mindestens zwei nichtinguinalen Lymphknotenstationen über mehr als drei Monate definiert sind und besonders in den zervikalen Lymphknoten auffallen. Sie werden gelegentlich in Unkenntnis einer HIV-Infektion bioptisch abgeklärt und ergeben so u. U. den Anlass zur Diagnose. Die manifeste AIDS-Erkrankung, die Tertiärphase der Infektion, ist geprägt durch Infektionen mit anderen Erregern, vor allem durch opportunistische Infektionen, durch von anderen Viren (z. B. EBV, HHV-8, Papillomaviren) induzierte und spontane Tumorerkrankungen und durch die HIV-vermittelte Enzephalopathie.

Histopathologie. Die HIV-assoziierte Lymphadenopathie zeigt unterschiedliche histopathologische Substrate, die sich im Verlauf der Erkrankung dynamisch entwickeln. Die Veränderungen sind als solche nicht spezifisch, jedoch sehr charakteristisch, so dass bei den entsprechenden Befunden an eine HIV-Infektion gedacht und weiter abgeklärt werden muss. Typisch sind drei Muster, die dem klinischen Verlauf der Infektion zugeordnet werden und einem frühen (akuten), einem chronischen, späteren Verlaufsstadium und dem Endstadium (Burnout-Stadium) entsprechen. Ihre Ausprägung korelliert mit der Progression der Erkrankung. Unter der heute effektiven antiretroviralen Therapie werden die Veränderungen minimiert und zumindest partiell revertiert, jedoch nicht eliminiert. Typische Muster entsprechen dem unbehandelten Verlauf [6, 16, 30, 42, 60, 61, 62, 72]. Muster  A – Überwiegen der follikulären Hyperplasie: Während der initialen Infektion, der Erkrankung bis zur Serokonversion, besteht eine massive Infektion und Virusproduktion im lymphatischen Gewebe mit Verlust von CD4-positiven T-Zellen, die niemals die Level der präinfektiösen Zeit wieder erreichen, und einer starken Virusvermehrung in den FDZ der Keimzentren. Des-

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halb steht eine pathologische, hochaktive follikuläre Hyperplasie mit sehr großen, zentroblastenreichen, oft bizarr geformten Keimzentren im Vordergrund (Abb.  17.25). Wegen des sehr hohen Blastengehalts ist die Schichtung in helle und dunkle Zonen oft undeutlich. Die Apoptosen sind vermehrt und ausgeprägt und es finden sich entsprechend auch viele Sternhimmelmakrophagen. Die Follikel liegen „Rücken an Rücken“, ein Eindruck, der besonders durch die regional ausgeprägte Verschmälerung der Mantelzone verstärkt wird, so dass die Keimzentren auch manchmal „nackt“ wirken. In den frühesten Stadien ist das Maschenwerk der FDZ erhalten. Fortschreitend kommt es jedoch zu Zerstörung, Aufbrechen und Lyse des Netzwerks der FDZ, die sog. Follikulolyse, wodurch dissoziierte Herde in den Keimzentren entstehen, die mit kleinen Lymphozyten und Apoptosen gefüllt sind. Manchmal enthalten die Keimzentren stark vermehrt Plasmazellen, die häufig auch Russell-Körperchen bilden. Der Gehalt an T-Lymphozyten in den Follikeln ist vermehrt. Dies betrifft zunächst die CD8+ zytotoxischen Zellen, die normalerweise im Keimzentrum nicht vorhanden sind, jedoch bei HIVInfektion als Effektorzellen einer antiviralen Immunität deutlich vermehrt und oft im apikalen Maschenwerk der FDZ in Clustern gelegen sind. Auch die CD4-positiven follikulären T-Helfer-Zellen sind vermehrt. Die FDZ sind der Ort einer chronischen Virusreplikalion, und die HIV-induzierte Aktivierung ist wahrscheinlich Ursache der ausgeprägten follikulären Hyperplasie. Damit erklärt sich auch die massive extrazelluläre Vermehrung von reifen Viruspartikeln im Maschenwerk der FDZ. Somit stellen die Keimzentren der lymphatischen Gewebe, nicht nur der Lymphknoten, sondern auch der Tonsillen, der HIV-assoziierten lymphoepithelialen Zysten, der Speicheldrüsen und des mukosaassoziierten lymphatischen System und des Thymus den Ort eines massiven Virusreservoirs dar, der gegen eine effektive CD8-vermittelte Destruktion virusinfizierter Zellen physiologisch relativ unzugänglich ist. Weiterhin besteht auch eine ausgeprägte sinusoidale monozytoide B-Zell-Reaktion, die mit einzelnen neutrophilen Granulozyten durchsetzt ist. Extrafollikulär sind die Blutgefäße vermehrt, es finden sich mitunter Hämorrhagien. Plasmazellen und ihre Vorläufer sind vermehrt. Riesenzellbildungen lymphatischer Zellen vom Typ der Warthin-Finkeldey-Riesenzellen kommen auch in der Pulpa vor. Muster  B – Fortschreitende Follikulolyse und Involution, Übergang von Muster  A nach  C: Durch immer größere Defekte im Maschenwerk der FDZ entwickelt sich aus der beschriebenen kleinherdigen Follikulolyse zunehmend ein follikulärer Kollaps (Abb. 17.26). Große Areale in den Keimzentren sind dissoziiert, in den defekten Arealen liegen kleine Lymphozyten sowie apoptotische Keimzentrumszellen und die expansive äußere Kontur der Follikel kollabiert zu Kleeblattformen und

 

regressiv transformierten Keimzentren. In der interfollikulären Pulpa bestehen eine Hyperplasie der epitheloiden Venolen und eine Verminderung der T-Zellen. Der relative Anteil CD4-positiver  T-Zellen verringert sich zunehmend und das Verhältnis von CD4 zu CD8 verhält sich invers mit Überwiegen der CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen. Muster  C – Atrophie des lymphatischen Gewebes (Burn-out-Stadium): Dieses Stadium wird bei manifester AIDS-Krankheit selten erreicht und häufig durch sekundäre infektiöse Erkrankungen oder Tumoren überlagert. Die Follikel sind klein und regressiv transformiert und zeigen, ähnlich wie bei M. Castleman, zentral einmündende arterioläre Blutgefäße mit verdickter Wand und perivaskulären Histiozyten oder Resten fibroblastärer Zellen. Manchmal sind sie nur an Resten der FDZ kaum von der Umgebung abzugrenzen. Die interfollikuläre Pulpa ist hochgradig atrophisch und zeigt eine Depletion lymphatischer Zellen. Sie mündet in die Markstränge um die deutlich erweiterten Sinus. Hier finden sich vermehrt polytypische Plasmazellen. CD4-positive Zellen sind fast vollständig verschwunden. Die Aktivierung des lymphatischen Gewebes, die das Bild in den vorher beschriebenen Mustern A und B beherrschte, ist verschwunden. Die Venolen und arteriolären Gefäße sind vermehrt. Insgesamt kann das Bild differenzialdiagnostisch an eine angioimmunoblastische Lymphadenopathie oder einen multizentrischen M.  Castleman erinnern. Immunhistochemie.  Die unbehandelte HIV-Infektion lässt sich mit dem Antikörper gegen das Core-Protein p24 nachweisen. Dabei reagieren die Follikel in einem dem Maschenwerk der dendritischen Zellen entsprechenden Ablagerungsmuster kräftig positiv. Die zunehmende Follikulolyse und der follikuläre Kollaps zeigen sich besonders deutlich mit Antikörpern gegen die FDZ (CD21, CD23, CD35). Die Subtypisierung der intrafollikulären  T-Zellen zeigt die Alterationen der follikulären T-Helfer-Zellen und die Vermehrung CD8-positiver Zellen. Dabei lassen sich auch differenzialdiagnostisch erwogene Diagnosen abklären, z. B. mit Antikörpern gegen PD1 eine angioimmunoloblastische Lymphadenopathie, da um die Gefäße der Pulpa keine Tumorzellen nachweisbar sind. Die weitere Diagnostik betrifft den Nachweis oder Ausschluss infektiöser Komplikationen. Mit Erregerfärbungen von Mykobakterien werden frühe Stadien einer mykobakteriellen Histiozytose abgeklärt, mit der Warthin-Starry-Färbung eine bazilläre Angiomatose in den fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion. Die EBER-Hybridisierung zeigt meist leicht erhöhte, jedoch diffus verteilte positive Lymphozyten und lässt eine EBV-vermittelte lymphoproliferative Erkrankung ausschließen. Mit Antikörpern gegen das latente nukleäre Antigen (LANA) von HHV-8 kann man die Dif-

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17 Abb. 17.26  a–f HIV-Infektion-assoziierte Lymphadenopathie, Muster B. a  Pathologische follikuläre Hyperplasie und Follikulolyse. b  Lymphozytendepletion in der parakortikaen T-Zone; c Ausschnitt: Vermehrung von interdigitierenden Zellen und Histiozyten. d Monozytoide, sinusoidale B-Zell-Reaktion. e Destruktion des Netzwerks der FDZ, CD23-Nachweis: e,f Infiltration der Follikel durch CD8-positive zytotoxische Zellen (in der Umgebung der intrafollikulären HIV-Reservoirs, nicht dargestellt)

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Abb. 17.27  a–e Lymphknotenbefall bei Histoplasmose. a  Sporadische, nordamerikanische Histoplasma-Infektion im mediastinalen Lymphknoten: tuberkuloseähnliche granulomatöse Lymphadenitis mit Verkäsung. Histoplasmen sind hierbei nicht oder nur ausnahms-

weise aufzufinden. Sie sind eher in histiozytären Herden  (b,c) zu finden. e,f Afrikanische Histoplasmose als mykotische Histiozytose, ähnlich der mykobakteriellen Histiozytose bei AIDS, jedoch mit Erregernachweis bei PAS-Reaktion (e) und Grocott-Versilberung (f)

ferenzialdiagnose eines multifokalen plasmazellulären M. Castleman abklären und einen frühen Befall durch ein Kaposi-Sarkom ausschließen. Der Verdacht auf Vorliegen intranukleärer Einschlusskörper sowie der Nachweis von Nekrosen und viralen Riesenzellen zieht eine spezielle Virusdiagnostik nach sich (z. B. HSV-1 und -2, HHV-6, Zytomegalie), wobei im Stadium der manifesten AIDS- Erkrankung auch ungewöhnliche Mehrfachinfektionen vorkommen und seltene mykotische Infektionen schon bei HE- und PAS-Färbung erkannt werden.

gegen dort vorhandene Infektionserreger und Viren sowie deren Antigene zu massiven chronischen Entzündungsreaktionen [6]. Diese können unterschiedlicher Natur sein, eitrig oder granulomatös, und zu einem massiven Gewebsschaden führen, z. B. in Form akuter abszedierender Lymphadenopathien oder granulomatös nekrotisierender Lymphadenitis bei Infektion mit nichttuberkulösen Mykobakterien. Damit führt IRIS entweder zu einer Reaktivierung von bekannten Organerkrankungen oder zu einer Manifestation einer zuvor okkulten Infektion.

Lymphknotenveränderungen bei antiretroviraler Therapie (ART) Eine effektive antiretrovirale Therapie gibt es seit den späten 1990er-Jahren. Die Medikamente richten sich gegen unterschiedliche Phasen der Virusreplikation und werden in Kombination verwendet, um Resistenzen zu vermeiden. Sie reduzieren die Viruslast im Blut auf unter 50  Viruspartikel/ml und führen zu einer Erholung der CD4-positiven T-Lymphozyten im Blut auf fast normale Werte (>500/mm3 Blut). Mit den neueren Medikamenten sind Toxizitäten und Nebenwirkungen vermindert und die Lebenserwartung unter Therapie ist auf mittlere Werte der Normalbevölkerung gestiegen. Eine neue Form von ART-abhängigen Komplikationen besteht in dem immunologischen Rekonstitutionsentzündungssyndrom (IRIS, „immune reconstutution inflammatory syndrome“). Wenn mit der Abnahme des HIV-Virus-Gehalts und dem Ansteigen der CD4- und CD8-T-Lymphozyten eine effektive zellvermittelte Immunität wiederauftritt, kommt es in vielen Geweben

Mykotische Lymphadenitis Lymphknotenerkrankungen durch Pilzinfektionen sind in unseren Breiten äußerst selten und waren vor allem bei Immundefekten und durch Zytostatikabehandlung verursachter Abwehrschwäche aufgetreten. Sie manifestieren sich jedoch häufig im lymphatischen System. Im Rahmen der HIV-Epidemie wurden sie jedoch wieder häufiger beobachtet, insbesondere in den Jahren vor einer effektiven antiretroviralen Therapie. Hinzu kommt, dass im Rahmen des Massentourismus die Infektionen, die in anderen Ländern endemisch sind, auch hierher importiert werden. Der Nachweis von Pilzen im Gewebe erfolgt traditionell mit der PAS-Färbung und der Methenamin-SilberDarstellung nach Grocott. Typischerweise können aber die Erreger auch schon in der HE-Färbung gesehen werden. Da der färberische Nachweis nicht spezifisch ist, müssen bei Grocott- und PAS-Färbung dargestellte pilzähnliche positiv markierte Strukturen, wie z. B. polymorphe Kalziumablagerungen u.Ä., differenzial-

Infektiöse Lymphadenitis

Kapitel 17

Abb. 17.28  a–d Lymphknotenbefall bei generalisierter Kryptokokkose (im Rahmen einer HIV-Infektion). a Die Erreger sind in Makrophagenherden zu finden und von einem Halo, durch Ausbildung

einer Schleimkapsel umgeben  (b). c,d  Bei PAS-Reaktion sind die Hyphen stark positiv dargestellt, die Schleimkapsel ist negativ, c in einer Riesenzelle, d in diffusen histiozytären Infiltraten

diagnostisch abgegrenzt werden. Die Diagnostik verlangt eine eindeutige Markierung der Erreger und die dazu passende entzündliche, histiozytäre, eitrige oder granulomatöse Reaktion des Wirts.

zündungsbilder typisch, wobei, wie bei mykobakterieller Histiozytose oder auch bei Kala Azar, die Histiozyten mit Histoplasmen gefüllt sind [3, 84]. Ein besonderes Problem stellt das okuläre Histoplasmose-Syndrom dar, das in Zusammenhang mit einer akzidentellen Histoplasma-Infektion gesehen wird, eine mulifokale chorioretinale Erkrankung mit Vernarbungen und Neovaskularisation darstellt und einen charakteristischen Fundusbefund aufweist. Die Pathogenese ist noch unklar, eine Histoplasma-Infektion ist aber die wahrscheinlichste Ursache [25].

Histoplasmose Definition.  Histoplasma capsulatum ist ein dimorpher Pilz, der im Süden der USA endemisch ist und in Form von Hefen oder Sprosspilzformen wächst. Er kommt jedoch auch in Mittel- und Südamerika, in Afrika und Südostasien vor. Die humane Infektion und Ausbreitung erfolgt als Hefeform nach Inhalation von durch Vogeloder Fledermausmist kontaminierten Stäuben. Die in Europa auftretenden Fälle bei immunkompetenten Personen sind in der Regel importiert [7]. Histopathologie. Klinik und histologisches Bild ähneln in vieler Hinsicht einer Tuberkuloseinfektion (Abb. 17.27). Bei Immunkompetenten ist das Bild durch umschriebene großherdige Epitheloidzelltuberkel mit zentraler käsiger oder fibrinoider Nekrose in den regionären Lymphknoten eines pulmonalen oder zervikolaryngealen Primärkomplexes geprägt. In endemischen Gebieten ist eine Histoplasmose als Ursache pulmonaler oder mediastinaler granulomatöser Entzündungsherde nur geringfügig seltener als bei Tuberkulose [57]. In chronischen Verläufen kommt es zu Verkalkungen oder Fibrosierung. Die Histoplasmen sind als 3–5 µm große, rundliche oder ovale Hefen bei HE- oder Giemsa-Färbung gut zu sehen und mit PAS- oder Grocott-Färbung positiv dargestellt. Die Erreger liegen typischerweise intrazellulär in Makrophagen. Bei Immundefekten, insbesondere bei HIV-Infektion, kommen systemische Verläufe vor. Hierbei sind weniger gut abgegrenzte Granulome oder rein histiozytäre Ent-

Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnostisch müssen andere mykotische Infektionen mit Vorherrschen von Hefeformen abgegrenzt werden: Kryptokokkose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis carinii und auch seltene Formen einer Kandida-Infektion. Die Diagnose erfolgt im kulturellen Nachweis und den charakteristischen Eigenschaften der Pilzhefen.

Kryptokokkose Definition.  Cryptococcus neoformans ist eine Hefe mit weltweiter Verbreitung. Er kommt im Boden und in Stäuben, auf Pflanzen oder als Saprophyt in der Mundhöhle bei Tieren und beim Menschen vor. Lokale und systemische Infektionen treten vor allem bei Menschen mit Abwehrschwäche oder Zweiterkrankungen, z. B. Diabetes, HIV-Infektion, auf. Dabei kommt es zu Organmanifestationen (Lunge, ZNS) oder einer systemischen Ausbreitung mit Befall des lymphatischen Systems. Histopathologie. Im Lymphknoten finden sich die Struktur des lymphatischen Gewebes zerstörende Infiltrate mit Erregern und erregerhaltigen Makrophagen (Abb. 17.28). Die Erreger kommen auch frei im Sinus vor.

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messer große Hefen, die oft gut im HE-Schnitt gesehen, aber mit PAS- oder Grocott-Färbung besser dargestellt werden. Typisch ist eine polare breitbasige Sprossung, die sich von den Pilzen ähnlicher Größe (z. B. Coccidioides) unterscheidet. Im Lymphknoten findet man die Pilze auch in mehrkernigen Riesenzellen vom Fremdkörpertyp oder als Einschlüsse in Makrophagen.

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Kokzidioidomykose Abb. 17.29  Nordamerikanische Kokzioidomykose des Lymphknotens: Pilzhefen mit Endosporen in einem kleinen Abszess und in einer Riesenzelle. (Präparat freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. K. Lennert, Kiel)

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Die Makrophagen können Riesenzellen vom Fremdkörpertyp um die Erreger ausbilden. Manchmal entstehen größere Nekrosezonen mit vielen Erregern. Diese sind als 4–10 µm große, rundliche Hefen mit dicker Kapsel leicht zu erkennen. Die Hefe selbst mit ihrer Membran ist stark PAS- und Grocott-positiv, sie wird umgeben von einer ca.  3–5 µm dicken Schleimkapsel, die PASund Grocott-negativ sowie leicht metachromatisch bei Giemsa angefärbt ist [26, 55, 70].

Definition. Coccidioides immitis führt typischerweise zu pulmonalen Infektionen. Beim seltenen systemischen Befall können jedoch auch Lymphknoten und Milz befallen sein. Bei HIV-infizierten Patienten kann die Infektion als paradoxe IRIS-Reaktion in Erscheinung treten [20]. Histopathologie. Das klassische Bild der Kokzidioidomykose besteht in großen Sphärulen von 10–60 µm Durchmesser, die mit nur 2–4 µm großen Endosporen gefüllt sind (Abb. 17.29). Sie werden umgeben von einer granulomatösen Reaktion, die histiozytär oder epitheloidzellig mit fibrinoiden Nekrosen vorliegt. Spätere Läsionen zeigen eine ausgeprägte Fibrose mit chronischen entzündlichen Infiltraten, in der die Sphärulen an ihrer dicken Kapsel erkannt werden können. Die Erreger werden mit PAS- und Grocott-Versilberung spezifisch dargestellt [74, 75].

Blastomykose Definition.  Lymphknotenbefall durch Blastomyces dermatidis entweder als lymphogene Ausbreitung einer pulmonalen Primärinfektion in bronchialen und mediastinalen Lymphknoten oder im Rahmen einer systemischen hämatogenen Infektion. Die Erreger sind im Boden und an Pflanzen nachweisbar und verursachen endemische Infektionen fast ausschließlich in den USA; isolierte Fälle sind in Kanada und in Europa in Balkanstaaten berichtet. Histopathologie.  Die Pilze finden sich entweder in polyzyklisch konfluierten großherdigen Epitheloidzellreaktionen mit kleineren und gelegentlich auch größeren Nekroseherden. Diese Herde werden von einer fibrösen Zone umgeben, die in älteren Läsionen sehr ausgeprägt sein kann. In der weiteren Umgebung findet sich eine deutliche Plasmozytose. In anderen Fällen besteht eine Abszedierung mit granulozytären Einschmelzungsherden, die manchmal den Aspekt der granulomatös eitrigen Infektionen annehmen. Die Pilze sind meist nicht sehr zahlreich und müssen intensiv gesucht werden. Es sind 8–20 µm im Durch-

Parakokzidioidomykose Definition.  Die südamerikanische Blastomykose oder Infektion mit Paracoccidioidomyces brasiliensis ist ein dimorpher Pilz, der in Mittel- und Südamerika, vor allem in Brasilien auftritt, und typischerweise zu pulmonalen Infektionen führt. Systemischer Befall, insbesondere bei Kindern, jungen Erwachsenen und immunsupprimierten Personen, führt oft zu Lymphknoten- und Milzläsionen [23, 68]. Histopathologie. Die Hefen bestehen aus 10–30 µm großen Kapseln, aus denen mehrere Sproßhefen mit schmaler Basis hervorgehen, so dass der morphologische Aspekt eines „Steuerrads“ entstehen kann. Die Reaktion besteht aus Epitheloidzellgranulomen mit oder ohne käsige Nekrosen (Abb.  17.30). Bei Hefen ohne Tochterhefen ist die morphologische Abgrenzung zu anderen großen Hefeformen, z. B. Blastomyces, schwierig.

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Kapitel 17 Abb. 17.30  a–e Südamerikanische Blastomykose-Parakokzidioidomykose. a  Großherdig einschmelzende, konfluierte Granulome des Lymphknotens. b,c Große Pilzhyphen mit Endosporen in Makrophagen, histiozytär-eitrige Granulome. b  HE-Färbung, c  Grocott-Versilberung. d,e  Massive Infektion mit nur geringer Endosporenbildung bei einem 6-jährigen brasilianischen Mädchen mit zervikalen und inguinalen Lymphadenopathien (Präparat freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. J. Diebold, Paris)

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  Abb. 17.31  a–e Chronische Mikrofilarieninfektion (Wuchereria bancrofti). a Hochgradige fibrosierende Entzündung des inguinalen Lymphknotens. Geringe Reste der kortikalen Follikel und parakortikalen T-Zone. b Perisinusoidale und perivaskuläre Fibrohyalinose. c,d Einzelne Erregeranschnitte. e  Riesenzellhaltiges, histiozytäres Granulom mit eosinophilem Abszess

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Pneumocystis carinii (P. jirovecii) Definition. Bei Immundefekten, besonders bei HIV, treten selten systemische Infektionen mit Pneumocystis carinii (P.  jiroveci) auf, das heute auf dem Boden der genetischen Charakterisierung zu den Pilzen zählt. Diese können auch Lymphknoten oder die Milz betreffen. Histopathologie. Die Erreger sind mit PAS- und Grocott-Versilberung darzustellen. Sie werden oft von schaumigem, extrazellulärem Material umgeben. Die Zysten sind etwas polymorph und sehen manchmal scheibenförmig oder wie eingedrückte Tischtennisbälle aus und können bei Routinefärbungen Erythrozyten ähneln. Die Reaktion ist durch Makrophagen geprägt, die manchmal Granulome bilden, aber auch Erreger in ihrem Zytoplasma enthalten.

Parasitäre Lymphadenitiden Larva-migrans-Lymphadenitis (Toxocara) Definition.  Auf der Wanderung der Nematodenlarven, seien es die von Ascaris oder ingestierte Larven von Hunde- oder Katzenwürmern (Toxocara canis oder felis) können diese absterben und eine erhebliche granulomatöse Entzündung hervorrufen. Neben Larva-migrans-Granulomen in parenchymatösen Organen (z. B. Leber, Lunge oder Auge) können auch mesenteriale Lymphknoten betroffen sein. Histopathologie.  Der Lymphknoten zeigt meist keine nennenswerte Begleitreaktion. Die eigentliche Läsion ist fokal und besteht im Wesentlichen aus einer zentralen Nekrose oder Einschmelzung mit massiver Infiltration durch eosinophile Granulozyten, die zerfallen

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Kapitel 17

und Charcot-Leyden-Kristalle bilden. Daneben sind reichlich Makrophagen und neutrophile Granulozyten zu sehen. Bei älteren Herden bildet sich eine Kapsel aus fibrösem Gewebe und Granulationsgewebe. Reste der Erregerlarve können in günstigen Schnittebenen gefunden werden, fehlen jedoch häufig und sind entsprechend abgebaut. Es besteht hier keine spezifische klinische Symptomatik und der Befund ist ein Zufallsbefund im Rahmen anderer diagnostischer Abklärungen.

Eine andere Filarie, Onchocerca volvulus, wird durch die Wasserfliege vom Genus Simulium übertragen. Mikrofilarien und Würmer entwickeln sich in knotigen Hautinfiltraten und können von dort auch Lymphknoten befallen. Mikroskopisch sieht man die An- und Querschnitte der Würmer (Makrofilarien) und Mikrofilarien im hyalinisierten Bindegewebe, die hier ein Erregerknäuel bilden, was zum Namen dieser Filarienart führte.

Differenzialdiagnose. Der Befund einer eosinophil abszedierenden und lokalisierten, abgekapselten Entzündung ist verdächtig auf einen parasitären Befall. Die Art des Erregers ist bei histologischem Nachweis zu definieren, jedoch in der weiteren Abklärung von klinischen Befunden und der Lokalisation des biopsierten Lymphknotens abhängig.

Histopathologie. Die Veränderungen im lymphatischen System bei W.  bancrofti sind stark von dem Stadium der Erkrankung abhängig. Bei einer Infektion der Lymphbahnen entstehen die typischen Symptome einer Lymphadenitis, Lymphangitis und eines Lymphödems mit Elephantiasis. Die Lymphknoten zeigen zunehmend eine Vernarbung und Hyalinisierung mit Obliteration der Lymphbahnen, die von der Kapsel und den Trabekeln auf die Pulpa fortschreitet und schließlich zu einer fast vollständigen Obliteration und Zerstörung des Lymphknotenparenchyms führt. In den von eosinophilen Granulozyten dominierten entzündlichen Infiltraten und im Bereich vernarbter Areale können Mikrofilarien identifiziert werden (Abb. 17.31). Bei manchen Patienten überwiegt das immunologisch-hyperergische Bild einer Lymphadenitis und Splenomegalie, vor allem im südostasiatischen Raum.

Schistosomiasis (Bilharziose) Die infektiösen Zerkarien werden von einer Wasserschnecke freigesetzt und können die Haut des Menschen durchdringen. Wasserkontakt ist also eine Voraussetzung für eine Infektion. Die wichtigsten Spezies sind Schistosoma haematobium, S.  japonicum und S.  mansoni, die eine typische regional geografische Verteilung aufweisen: S.  haematobium kommt in Afrika und dem mittleren Osten vor, S. mansoni in Südamerika, der Karibik, Afrika und dem mittleren Osten und S. japonicum in Japan und Ostasien. Schistosomen sind in Lymphknoten, die die kutane Infektionsstelle drainieren, beschrieben. Schistosomeneier, u. U. mit den für die Erregerspezies charakteristischen Spinae, können im Lymphknoten gefunden werden. Sie werden bei vitalen Eiern von einem eosinophilenreichen Infiltrat umgeben, das bei toten Eiern granulomatös wird und später in eine dichte konzentrische Fibrose übergeht.

Lymphknotenbefall durch Filarien Definition.  Tropische, durch Stechmücken übertragene Infektion mit Wuchereria bancrofti in Afrika oder Brugei malayi in Südostasien. Die Erreger (Mikrofilarien) entwickeln sich in den Lymphbahnen der Haut oder dem Samenstrang bzw. den Nebenhoden innerhalb von 2–3  Monaten zu den reifen Würmern, den Makrofilarien. Das Männchen misst 20–40 mm, das Weibchen 80–100 mm. Letztere haben zahlreiche Eier im Uterus und gebären die Mikrofilarien, 7–10 µm dick und 200– 225 µm lang, die sich lymphogen und hämatogen ausbreiten.

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Kapitel  18 18

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

Inhalt Histiozytär-nekrotisierende Kikuchi-Fujimoto-Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  460 Lymphadenopathie bei hypergischen Reaktionen und Autoimmunerkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  462

Vaskulitis und Vaskulopathien des Lymphknotens (Morbus Wegener, Churg-Strauss-Syndrom, Panarteriitis nodosa, Kawasaki-Syndrom)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  466 IgG4-assoziierte Lymphadenopathien  . . . . . . . . . . . . . . . .  468

Hyperimmunraktionen ohne erkennbare Ätiologie  . .  462

Dermatopathische Lymphadenitis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  472

Lymphadenitis mit Überwiegen von eosinophilen Granulozyten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  463

Sarkoidose des Lymphknotens  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  473

Medikamentös und iatrogen bedingte Lymphadenopathien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  463

Lymphadenopathien mit nichtinfektiösen hyperergisch-granulomatöser Epitheloidzellreaktion  . . . 475

Hyperergische Medikamentenreaktionen  . . . . . . . . .  463

Melkersson-Rosenthal-Syndrom (orofaziale Granulomatose)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  475

Lymphadenopathie bei Autoimmunerkrankungen  . . . . .  464

Lymphknotenbefunde bei Morbus Crohn  . . . . . . . . . .  476

Rheumatoide Arthritis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  464

Rosai-Dorfman-Erkrankung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  477

Lupus erythematodes visceralis  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  465

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478

Antiphospholipidsyndrom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  466

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_18

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Histiozytär-nekrotisierende Kikuchi-Fujimoto-Lymphadenitis Definition. Es handelt sich um eine selbstlimitierte Lymphadenopathie ungeklärter Ursache mit nodulären, oft sektorförmigen apoptotischen und nekrotisierenden Läsionen, meist in den zervikalen Lymphknoten [11, 15, 22, 39, 40, 43]. Pathogenese und Klink.  Die Pathogenese der KikuchiLymphadenitis ist unklar. Möglicherweise besteht auch keine singuläre kausale Ursache, sondern es liegt eine einheitlich verlaufende multiätiologische pathologische Reaktion vor. Verschiedene bakterielle und virale infektiöse Ursachen fanden sich gehäuft mit KikuchiLymphadenitis assoziiert: Yersinien, Brucella, EBV, HHV-6 u. a. Jedoch haben Metaanalysen keine überzeugende singuläre, infektiöse Ursache der Kikuchi-Lymphadenitis ergeben [5, 11, 43]. Eine gewisse HLA-Prävalenz wurde in einzelnen Untersuchungen festgestellt und für mögliche ethnische Prävalenzen verantwortlich gesehen. Die Erkrankung kommt jedoch in allen Ländern vor und zeigt eine gewisse Prävalenz in den Sommermonaten. Es erkranken überwiegend Frauen (Männer zu Frauen = 1:3–4) im mittleren Erwachsenenalter (Median: 25–29 Jahre, Bereich: 7–70 Jahre) mit lokalisierter zervikaler, meist einseitiger schmerzhafter Lymphknotenschwellung. Systemische Symptome, wie Fieber und Nachtschweiß, Leukopenie und zirkulierende aktivierte lymphatische Zellformen, sind oft vorhanden. Die Erkrankung verschwindet ad integrum innerhalb weniger Wochen bis Monate. Schwere Verläufe werden selten in Verbindung mit Lupus erythematodes visceralis oder Kollagenkrankheiten gesehen [50]. Eine Verminderung zirkulierender CD4-positiv Lymphozyten kann auftreten [57]. Extranodale Infiltrate, besonders kutan, und bilaterale sowie systemische Lymphadenopathie sind gelegentlich zu beobachten. Unbehandelt verschwinden die Krankheitssymptome innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten. Histologie. Es findet sich meist eine einseitige zervikale Lymphknotenvergrößerung, die gelegentlich zu bilateralen und extranodalen Lokalisationen fortschreiten kann. Im Frühstadium (Abb.  18.1) liegen flächenhaft knotige blastäre Infiltrate im Lymphnoten vor, die die kortikalen Strukturen sektorförmig, mit Basis im Bereich der konvexen Kapsel, zerstören. Es sind Rasen mittelgroßer und großer blastärer, lymphatischer Zellformen mit zahlreichen Mitosen. Die Zellkerne sind rundlich-oval oder nierenförmig mit lockerem Chromatin und mittelgroßem Nukleolus, sie werden von einem mittelbreiten hellen, schwach eosinophilen Zytoplasma umgeben. Im

 

Bereich dieser blastären Infiltrate liegen apoptotische und pyknotische Zellkerne, die von Makrophagen phagozytiert werden. Außerhalb dieser Infiltrate ist die Rindenstruktur des Lymphknotens erhalten. Es besteht eine follikuläre Hyperplasie, manchmal mit floriden Keimzentren. Besonders typisch ist auch eine noduläre oder diffuse Ansammlung sog. plasmozytoider Monozyten in der äußeren T-Zone und um die postkapillären Venolen. Granulozyten fehlen. Die Lymphknotenkapsel ist meist verdickt mit Vermehrung fibroblastärer Zellen, jedoch erhalten. Im ausgeprägt nekrotischen Stadium (Abb.  18.2) der Erkrankung ist das Zentrum der knotig infiltrierten Zone flächenhaft nekrotisch. Am Rand und manchmal auch im Zentrum sind zahlreiche Apoptosen zu sehen. Das Zentrum ist eosinophil und strukturarm wie bei fibrinoider und käsiger Nekrose. In der Umgebung besteht eine hochgradige Vermehrung und saumartige Umgebung der Nekrose durch aktivierte Histiozyten und lymphatische blastäre Zellformen. Außerhalb dieser meist sektorförmigen Infiltrate ist die Lymphknotenstruktur reaktiv hyperplastisch mit meist aktiven, mittelgroßen Keimzentren, mit Herden plasmozytoider Monozyten, mehr oder weniger stark ausgeprägter Plasmozytose und mit Vermehrung von Immunoblasten. Die histiozytären Stadien mit vornehmlich histiozytärer Infiltration, Apoptosen, jedoch wenig oder nicht vorhandenen Nekrosen können ein Zwischenstadium zwischen der initialen lymphproliferativen Phase und dem Nekrosestadium sein oder als resorptiv histiozytäre Spätphase ein bis zwei Wochen nach Beginn der klinischen Zeichen beobachtet werden. In der Spätphase kommt es dann zu einer schaumzelligen Transformation der Histiozyten, die als xanthomatöse Phase der Erkrankung bezeichnet wird. Immunhistochemie und molekulare Befunde. Die blastären Infiltrate sind positiv für Pan-T-Zell-Marker (CD3, CD5, CD2, CD7) und für zytotoxische Marker (TIA1, Perforin, Granzym) sowie CD8- und nur wenige CD4-positive Zellen. Die blastären Infiltrate sind zumeist negativ für CD30. Die histiozytären Zellen lassen sich mit CD68 darstellen, wobei auch die Herde der plasmozytoiden Monozyten deutlich hervortreten. Die Histiozyten in den infiltrierten Arealen und um die Nekrosen sind als Besonderheit dieser Erkrankung typischerweise Myeloperoxidase-positiv [41]. Die Proliferation ist sehr hoch, besonders in der Frühphase, mit einem Ki67-Index von 70–80 %. Allerdings findet sich keine Infiltration in den Rand- und Intermediärsinus. Klonalitätsanalysen der B-Zellen und T-Zellen sind negativ (polyklonal). Differenzialdiagnose. Besonders in den frühen Phasen der Erkrankung kann die Abgrenzung von einer

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

Kapitel 18

Abb. 18.1  a–f Kikuchi-Lymphadenitis – frühe Blastenphase a Übersicht: großherdige, mitunter sektorförmige Infiltration des Lymphknotenkortex mit polymorphen Blasten, untermischt mit Histiozyten und vielen Apoptosen. b  Ausschnitt aus dem infiltrierten Bezirk mit Rasen von basophilen Blasten und vielen Apoptosen.

c Ausschnitt mit plasmozytoiden Monozyten. d Nachweis von CD8. Die blastären Infiltrate sind positiv. e Nachweis von Ki67. Hohe Proliferation, besonders der CD8+-Zellen. f  MPO stellt Makrophagen dar (keine Granulozyten!)

herdförmigen Infiltration des Lymphknotens durch ein aggressives Non-Hodgkin-Lymphom (z. B. großzelliges B-Zell-Lymphom, anaplastisch großzelliges Lymphom) schwierig sein [7]. Die Abgrenzung zu einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom gelingt mit dem fehlenden Nachweis von CD20 bzw. CD79a. Schwieriger ist die Abgrenzung eines anaplastisch großzelligen Lymphoms (ALK1+/−), das auch mit ausgedehnten und sektorförmigen Nekrosen einhergehen kann. Bei Kikuchi-Lymphadenitis sind die blastären Infiltrate aber typischerweise CD30-negativ, wobei allerdings in den Keimzentren und bei extrafollikulärer Aktivierung in der erhaltenen Pulpa CD30-positiv Zellen durchaus vermehrt sein können. Es findet sich nicht die Infiltration und Invasion der Sinus, die für großzellige anaplastische Lymphome typisch ist. Die Diagnose eines PTCL NOS oder eines ALCL im jugendlichen Erwachsenenalters, insbesondere bei CD8-

positivem zytotoxischem Phänotyp, ist wegen des indolenten Verlaufs der Kikuchi-Lymphadenitis mit größter Zurückhaltung zu stellen, um diese fälschliche Differenzialdiagnose unbedingt zu vermeiden. Nekrotisierende histiozytäre Lymphadenitisformen kommen auch bei systemischem Lupus erythematodes und Antiphospholipidsyndrom vor. Die Nekrosen sind hier zumindest teilweise vaskulitisch bedingt. Eine vaskulitische Komponente ist bei Kikuchi-Lymphadenitis typischerweise nicht vorhanden. Dann besteht bei Lupus eine starke extrafollikuläre Aktivierung und B-Zell-Infiltration mit meist deutlicher Plasmozytose. In den Nekrosen kommen gelapptkernige neutrophile Granulozyten vor, auch wenn oft die diagnostischen Hämatoxilin-Körperchen fehlen. Deshalb sind auch banal eitrige und histiozytär-eitrige infektiöse Lymphadenitisformen üblicherweise leicht abzugrenzen.

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  Abb. 18.2  a–c Kikuchi-Lymphadenitis – nekrotische und histiozytäre Phase. a  Übersicht: keilförmige kortikale Nekrose mit Umgebungsreaktion. b  Der histiozytäre Wall um die Nekrose besteht überwiegend aus plasmocytoiden dendritischen Monozyten (c)

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Lymphadenopathie bei hypergischen Reaktionen und Autoimmunerkrankungen Hyperimmunraktionen ohne erkennbare Ätiologie Definition.  Es findet sich das komplexe Reaktionsmuster einer akuten oder subakuten erheblichen immunologischen Aktivierung mit Beteiligung der B-Zellen (floride follikuläre Hyperplasie, extrafollikuläre Aktivierung und Plasmozytose), der T-Zellen (immunoblastische Hyperplasie und Aktivierung) und durch Zytokinwirkung aktivierter weiterer Zellpopulationen (Makrophagen, Epitheloidzellen, eosinophile Granulozyten) sowie Gefäßproliferate. Die Analyse setzt eine genaue Definition der beteiligten immunologischen Reaktionen und den subtilen Ausschluss definierbarer Ursachen (Erregerdiagnostik), klinischer Krankheitsbilder und hypersensitiver Medikamentenreaktionen voraus. Die resultierende eher quantitativ als qualitativ definierte Hypersensitivitätsreaktion kann als Resultante einer gestörten immunologischen (allergischen)

und damit pathologischen Reaktion verstanden werden, deren Verlauf klinisch engmaschig kontrolliert und ggf. durch aufwändige funktionelle und molekulare Untersuchungen weiter untersucht werden sollte, um seltene genetische oder erworbene Störungen der immunologischen Abwehr abzuklären [10, 27, 42, 54]. Histologie.  Diese Diagnose ist unscharf definiert und bringt das Ausmaß der reaktiv hyperergischen Gewebsreaktionen zum Ausdruck, für die zum Zeitpunkt der Untersuchung kein eindeutiges klinisches oder pathologisches Korrelat besteht. Dadurch erhält der Diagnosebegriff auch eine subjektive Bewertung, die das beobachtete entzündlich hyperergische Reaktionsbild deutlich über die übliche Norm stellt. Typische Elemente der Reaktion sind eine floride follikuläre Hyperplasie mit großen, oft untereinander konfluierten Keimzentren mit hohem Blastengehalt und typischem Sternhimmelbild. Gleichzeitig bestehen eine extrafollikuläre Aktivierung mit Immunoblasten und Vorläufern der Plasmazellreihe sowie eine deutliche Plasmozytose. Die T-Zonen können dann verbreitert und aktiviert sein. In der Umgebung der epitheloiden Venolen

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

und der Intermediärsinus kommen diffus vermehrt eosinophile Granulozyten und aktivierte Makrophagen vor. Oft findet sich auch eine Vermehrung von Blutgefäßen in der interfollikulären Pulpa. Die Sinus enthalten aktivierte Zellformen und, je nach Dauer der Stimulation, sekundäre Veränderungen mit Fibrose und Sinuskatarrh. Differenzialdiagnose. Ausgeprägte Veränderungen einer hyperimmunisatorischen Reaktion finden sich bei exogen allergischen Reaktionen einer Arzneimittelhypersensitivität, wie z. B. im Rahmen des Hydantoinschadens, bei erregerbedingten Hypersensitivitätsreaktionen und bei endogenen Autoimmunkrankheiten. Eine sichere Zuordnung ist aus dem histologischen Bild nicht zu treffen und erst nach klinischer Betrachtung des gesamten Krankheitsbilds, Erregeruntersuchungen, serologischen Untersuchungen und Laborbefunden sowie ggf. Auslassversuchen bei Verdacht auf medikamentöse Nebenwirkungen abzuklären.

Lymphadenitis mit Überwiegen von eosinophilen Granulozyten Die Diagnose reaktiver Lymphadenopathien mit Überwiegen einer Infiltration mit eosinophilen Granulozyten, oft in Kombination mit Zeichen einer immunologischen Aktivierung und Makrophagen‑/Histiozytenaktivierung ist oft besonders komplex und erfordert genaue Kenntnis klinischer Daten. Hierzu gehören die Dauer und der Beginn der klinischen Symptome, vor allem die Abklärung respiratorischer Symptome, Einnahme von Medikamenten, Exposition gegenüber Umweltallergenen und die Reiseanamnese. Weiter ist das Ausmaß einer Bluteosinophilie und die Abklärung einer paraneoplastischen Hypereosinophilie (z. B. bei M. Hodgkin, peripheren T-ZellLymphomen oder Mastzellenerkrankungen) oder von klonalen, neoplastischen Formen einer Hypereosinophilie bedeutsam. Unter den verschiedenen reaktiven Ursachen sind folgende prinzipielle Läsionen abzuklären: – hyperergische und atopische Reaktionen, besonders bei Medikamentenhypersensitivitätsreaktionen, – chronische kutane Hypersensitivitätsreaktionen in Verbindung mit dermatopathischer Lymphadenitis, – parasitäre Lymphadenopathie mit oder ohne Nachweis von Parasiten im biopsierten Lymphknoten, – Kimura-Krankheit, – Langerhans-Zell-Histiozytose, besonders bei sinusoidalen „histiozytären eosinophilen Abszessen“, – Autoimmunerkrankungen mit Vaskulitis, z. B. Wegener-Granulomatose oder Churg-Strauss-Syndrom, – Ausschluss eines hypereosinophilen Syndroms als Zeichen einer angeborenen Immunregulationsstörung oder einer myeloproliferativen Stammzellerkrankung.

Kapitel 18

Der histologische Befund ist häufig unspezifisch und erlaubt nur eine breite Differenzialdiagnose.

Medikamentös und iatrogen bedingte Lymphadenopathien Definition.  Abgesehen von direkten toxischen Effekten einer zytoreduktiven Chemotherapie, finden sich vor allem zwei Formen medikamentös bedingter Lymphadenopathien: Hyperergische Medikamentenreaktionen, deren Prototyp die bei Hydantoinderivaten beobachteten Lymphknotenvergrößerungen sind, und die Nebenwirkungen einer chronischen immunsuppressiven Therapie, z. B. Methotrexat-Therapie bei rheumatoider Arthritis oder immunsuppressive Kombinationstherapie bei Organtransplantation. Charakteristisch ist die Reaktivierung einer latenten EBV-Infektion mit Auftreten von EBVassoziierten Lymphoproliferationen und Lymphomen. Diese werden an anderer Stelle (s. Kap. 27) besprochen. Als Folgen iatrogener Maßnahmen im weiteren Sinn sind Implantatreaktionen (Prothesenabrieb, Silikonspeicherung und hierbei auftretende Lymphome) zu erwähnen und früher die Polyvinylpyrrolidon-(PVP-) Speicherung und -Lymphadenopathie, die nach Infusionsbehandlung mit diesem heute nicht mehr in entsprechender molekularer Konfiguration verwendetem Plasmaexpander und als Medikamentenzusatz auftrat.

Hyperergische Medikamentenreaktionen Definition.  Komplexe Hyperimmunreaktionen mit Lymphadenopathie bei verschiedenen Medikamenten, besonders im Zusammenhang mit Hydantoinpräparaten und antiepileptischer Therapie beschrieben, die nur bei bestimmten Patienten mit entsprechender Disposition und unabhängig von Dosis und Therapiedauer auftreten und sich nach Absetzen und Medikamentenwechsel zurückbilden. Pathogenese und Klinik.  Die Medikamente sind Haptene, die durch Bindung an unterschiedliche Trägerproteine, z. B. Zellmembrankomponenten, als komplette Antigene für die Stimulation von antikörpermediierten oder verzögerten zellulären Immunreaktionen wirken oder durch Konformationsänderungen zum Bruch der Autotoleranz führen. Nach Einführung der Hydantoinpräparate zur Epilepsiebehandlung entwickelten einzelne Patienten ein komplexes hyperergisches Krankheitsbild mit Fieber, Erythemen und Lymphadenopathien sowie Leukopenie und Hypereosinophilie des Bluts und Vermehrung zirkulierender aktivierter

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lymphatischer Zellen (sog. Reizformen), das nach Absetzen verschwand und bei Wiederaufnahme der Behandlung rezidivierte. Entsprechende Reaktionen finden sich bei Medikamenten mit bekannter Potenz zu chronischen Medikamenten assoziierten T-Zell-Aktivierungen, wie Antidepressiva, Statine, Benzodiazepine u. a. Histopathologie. Die oft deutliche Vergrößerung der Lymphknoten resultiert von einer sehr ausgeprägten Hyperplasie der tiefen kortikalen Areale mit immunoblastärer Hyperplasie, wobei sowohl die Plasmazellvorläufer der  B-Zell-Reihe als auch die T-Immunoblasten betroffen sind und so eine polymorphe Pulpahyperplasie vorliegt, die einen partiellen Umbau des Lymphknotenparenchyms vortäuscht. Der Befund im Bereich der follikulären Region ist unterschiedlich: Meist finden sich nur wenige aktivierte Keimzentren und Follikel, jedoch kann auch eine deutliche follikuläre Hyperplasie mit großen, floriden Keimzentren bestehen. Auffällig ist die meist charakteristische Eosinophilie des lymphatischen Parenchyms, besonders parafollikulär und in der Umgebung der oft deutlich vermehrten epitheloiden Venolen. Dazu kommt auch eine histiozytäre Reaktion, manchmal mit kleinen Epitheloidzellherden, die jedoch nicht auf die Follikel übergreift und meist inmitten der diffus aktivierten Pulpa gelegen ist. Als typisches Zeichen einer hyperergischen Reaktion findet man manchmal auch fibrinoide Nekrosen in der Pulpa. In chronischen Fällen steht die immunoblastäre Reaktion im Vordergrund, auch assoziiert mit einer Zunahme von Fasern und mitunter deutlicher Fibrose der Kapsel und der Lymphknotenpulpa, die zu einem Umbau mit relativ diffusem Infiltrationsmuster führt. Differenzialdiagnose. Sie betrifft besonders die Abgrenzung zu malignen Non-Hodkin-Lymphomen, dem diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphom (DLBCL) und der angioimmunoblastischen Lymphadenopathie (AILT) der peripheren T-Zell-Lymphome. In der Regel überwiegt das polymorphe, bunte Bild der hyperergischen Medikamentenreaktion, jedoch kann, bei chronischen Verläufen die Differenzialdiagnose schwierig sein, weil auch bei Medikamentenreaktionen mitunter klonal restringierte  T-Zell-Populationen vorkommen sowie phänotypische Atypien der T-Zellen (Herunterregulierung von CD7) beschrieben sind. Bei Medikamentenreaktionen überwiegen jedoch typischerweise die CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen mitunter unter Umkehr des CD4-CD8-Verhältnisses. Bei deutlicher Eosinophilie und unklaren Befunden sind eine subtile Medikamentenanamnese und ggf. Auslassversuche von Bedeutung, da eine längere symptomfreie Dauer der Einnahme eines Medikaments vor Auftreten der entsprechenden klinischen Befunde eine hyperergische Medikamentenreaktion nicht ausschließt.

 

Lymphadenopathie bei Autoimmunerkrankungen Viele Autoimmunerkrankungen sind in ihrer Ätiologie und Entstehungsweise noch ungeklärt. Ganz allgemein besteht eine Dysfunktion des Immunsystems mit fehlerhafter Regulierung der T/B-Zell-Interaktionen, aberranter Interleukinproduktion und verschiedenen dadurch hervorgerufenen klinischen Symptomen. In der Regel sind es systemische Erkrankungen mit pathologischen Befunden im Immunsystem, d. h. auch in den Lymphknoten. Allerdings sind diese Läsionen meist nicht so charakteristisch, dass sie eine präzise Zuordnung zu den verschiedenen klinischen Syndromen und Entitäten erlauben würden.

Rheumatoide Arthritis Klinik. Lymphadenopathien entwickeln sich in 30– 82 % der Fälle von rheumatoider Arthritis (RA). Sie sind häufig in der Nähe betroffener Gelenke zu finden und seltener systemisch entwickelt. Betroffen sind vor allem Männer und Patienten mit seropositiven Verläufen. Besonders voluminöse und systemische Lymphadenopathien sind typischerweise beim kindlichen Still-Syndrom und dessen Äquivalent beim Erwachsenen, dem Felty-Syndrom (RA, Splenomegalie, Leukopenie), zu beobachten [4, 23, 25, 25, 28, 53]. Histologie.  Das hervorstechende Merkmal dieser Lymphadenopathien ist eine sehr ausgeprägte, floride follikuläre Hyperplasie mit großen, sehr aktiven Keimzentren, die eine typische Schichtung aufweisen und nach ihrem Blasten- und Zentrozytenanteil aus unterschiedlich aktiven Proliferations- und Differenzierungsphasen stammen. Bemerkenswert ist der oft hohe Plasmazellgehalt in den Keimzentren. Die Plasmazellen können auch Russell-Körperchen mit zytoplasmatischen Proteineinschlüssen bilden. Außerhalb der Follikel besteht eine oft markante Plasmozytose, wobei die T-Zonen eher weniger in Erscheinung treten und so die Plasmazellen in Herden und Straßen die Gefäße und medullären Sinus umgeben. In den Keimzentren finden sich häufig hyaline, PAS-positive Ablagerungen, die Immunkomplexablagerungen im Netz der FDZ entsprechen. In den Sinus zeigen sich aktivierte Makrophagen. Sehr selten können sich rheumatoide Nekrosen mit dem typischen Bild von fibrinoiden zellfreien Nekrosen und Palisaden eines histiozytären Walls in der Umgebung als Rheumagranulome im Lymphknoten ausbilden. Bei Morbus Still kann eine polymorphe Hyperplasie von Immunoblasten und Plasmoblasten der tieferen Pulpaabschnitte unter dem Bild einer massiven immu-

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

noblastischen Lymphadenopathie bestehen. Die Lymphfollikel und Keimzentren sind unscharf begrenzt und aktiviert. Hierdurch erscheint die Lymphknotenstruktur verwaschen und teilweise infiltriert. Durch den immunhistochemischen Nachweis der polytypischen Leichtkettenreaktivität und dem molekularpathologischen Nachweis eines polyklonalen Immunglobulin-Schwer- und -Leichtketten-Rearrangements kann die reaktive Natur des Prozesses belegt werden. Differenzialdiagnose.  Sie betrifft vor allem die Läsionen und Entitäten, die mit einer pathologischen Follikelreaktion und massiver Plasmozytose einhergehen. Speziell sind das der plasmazelluläre und multizentrische M. Castleman und die IgG4-Lymphadenopathie. Sie müssen durch gezielte immunhistochemische Nachweise von IgG4 und von LANA des HHV-8, sowie durch die entsprechenden Charakteristika pathologischer Follikel beim M. Castleman ausgeschlossen werden. Selten finden sich bei rheumatoider Arthritis IgG4-Plasmazellen vermehrt [1]. Ein follikuläres Lymphom kann mit der charakteristischen Zytopathologie der Keimzentrumszellen sowie mit Antikörpern gegen BCL2 und Ki67 abgeklärt werden, die den reaktiven Charakter der follikulären Hyperplasie bestätigen.

Lupus erythematodes visceralis Klinik.  Der Lupus erythematodes visceralis (systemischer Lupus erythematodes, SLE) ist der Prototyp einer systemischen Autoimmunerkrankung mit verschiedenen Autoantikörpern gegen unterschiedliche Zellen und Gewebsbestandteile des Körpers. Entsprechend vielfältig ist die klinische Symptomatik. Diagnostisch bedeutsam sind die gegen Doppelstrang-DNA und gegen bestimmte ribosomale Proteine gerichteten Autoantikörper. Eine Lymphadenopathie ist ein häufiges Symptom dieses komplexen Krankheitsbildes. Biopsien werden dann durchgeführt, wenn die Diagnose noch unklar ist und die Lymphknotenvergrößerungen als initiales Symptom auftreten oder im Verlauf bei unerklärter Persistenz einer lokalisierten Lymphadenopathie. Die hierbei beobachteten Veränderungen sind jedoch uneinheitlich und nur selten diagnostisch [26]. Histologie.  Im Wesentlichen werden zwei Hauptläsionen gefunden: Lymphadenopathien ohne oder mit nur sehr geringer Nekrose und Lymphadenopathien mit massiver Nekrose. Diese zweite Form erlaubt, wenn die sog. Hämatoxilin-Körperchen gefunden werden, eine weitgehend sichere Diagnose. Leider ist dies jedoch nur selten der Fall. Bei den häufigeren Lymphadenopathien ohne ausgeprägte Nekrose liegt besonders in den initialen Sta-

Kapitel 18

dien der Erkrankung eine follikuläre Hyperplasie vor. Als Besonderheit wurde darauf hingewiesen, dass in den Keimzentren bei SLE die sog. Sternhimmelmakrophagen fehlen, deren Funktion darin besteht, die apoptotischen Keimzentrumszellen abzuräumen und abzubauen. In der Tat sieht man in diesen Follikeln vermehrt interzellulär gelegene Apoptosen und Zelluntergänge, ohne die typischen Phagozytosefiguren. Dieser Befund wurde als Phänomen eines spezifischen Makrophagendefekts bei Lupus erythematodes visceralis interpretiert, der auch ursächlich dafür sein kann, dass in diesen Keimzentren die aus den Zelluntergängen stammende DNA von FDZ präsentiert wird und zur Bildung von Anti-dsDNA-Antikörpern führt. Im Übrigen bestehen die Veränderungen einer hyperimmunisatorischen Reaktion mit immunoblastischer Lymphadenopathie und deutlicher Plasmozytose, die auch die Keimzentren mit einschließt. Dort können hyaline Immunkomplexablagerungen gefunden werden. Regressive Keimzentrumsveränderungen werden ebenfalls gesehen, können jedoch Folge einer schon begonnenen immunsuppressiven Therapie sein. Kleine Nekrosen, besonders fibrinoide Nekrosen in der Pulpa kommen gelegentlich vor. Sie sind typischerweise abrupt ohne eine nennenswerte Rand- oder Begleitreaktion und sie können neutrophile Granulozyten oder deren Abbauprodukte enthalten. Besonders zu beachten in der Differenzialdiagnose sind die Zellkerne der nekrotischen und apoptotischen Zelluntergänge. Hier können mitunter eigenartig homogene verquollene Kernfiguren auftreten, die von den neutrophilen Granulozyten phagozytiert werden und so einem diagnostischen LE-Zell-Phänomen entsprechen. Wenn derartige Kerne zu größeren Komplexen konfluieren und als tief basophile Ablagerungen imponieren, entspricht dies den sog. Hämatoxylin-Körpern: Hierbei handelt es sich um partiell aufgelöste Zellkerne, DNA-Massen, die mit Antikörpern gegen dsDNA zu Immunkomplexablagerungen präzipitiert werden. Diese charakteristischen und diagnostischen Befunde sind bei Lymphadenopathien mit massiver Nekrose häufiger zu sehen (Abb.  18.3). Die dabei auftretende Nekrose hat zunächst gewisse Ähnlichkeiten zu der Nekrose der Kikuchi-Lymphadenitis. Im Gegensatz zu dieser sieht man aber in der Umgebung typischerweise eine hyperimmunisatorische B-Zell-Reaktion mit Plasmazellen und Immunoblasten, während bei Kikuchi-Lymphadenitis die CD8+-aktivierten T-Zellen überwiegen. Das Auftreten einer massiven Nekrose ist immer verdächtig auf vaskulitische Gefäßverschlüsse, die bei Lupus erythematodes besonders in Verbindung mit Antiphospholipidantikörpern, z.  B. Anti-Cardiolipin, u. a. als sog. Lupus-Antikoagulans, auftreten können (Abb. 18.4). Entsprechende Endothelveränderungen an den kleinen Gefäßen und Venen sind oft deutlich ausgeprägt. Als typischer Befund an den Blutgefäßen im Be-

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Abb. 18.3  a–c Nekrotisierende Lymphadenitis bei Lupus erythematodes visceralis (SLE). a  Objektträgerübersicht lässt schon makroskopisch umschriebene eosinophile Nekrosen erkennen.  b Nekro-

seareal mit teils histiozytärer, teils lymphozytärer Randreaktion. c Typische sog. HE-Körperchen im Bereich des Randsinus und subsinusoidale Nekrose

reich der Kapsel, Pulpa und der Tabekel bei SLE findet man häufig eine deutliche perivenöse Fibrose.

riante ist das Sneddon-Syndrom, das mit Verschlüssen kleiner Arterien und Veränderungen an der Haut, transitorischen zerebralen Ischämien und Veränderungen innerer Organe verbunden ist.

Differenzialdiagnose. Sie betrifft zunächst die zuvor diskutierten hyperimmunisatorischen Reaktionen mit florider follikulärer Hyperplasie. Beim Auftreten vaskulitischer Bilder müssen die weiteren seltenen Ursachen einer Vaskulitis im Lymphknoten mit Nekrosen (Wegener-Syndrom, Kawasaki-Erkrankung) und die KikuchiLymphadenitis differenzialdiagnostisch bedacht werden.

Antiphospholipidsyndrom Klinik.  Das Antiphospholipidsyndrom ist durch Antikörper gegen verschiedene Phospholipide charakterisiert, die mit der normalen Blutgerinnung und den vor allem venösen Endothelzellen interagieren. Es kommt dabei zu vermehrten Thrombosen und einer Form der Endothelaktivierung und Proliferation mit Verschlüssen kleiner venöser Blutgefäße sowie zu verschiedenen klinischen Syndromen, die mit venösen Thrombosen, Hautveränderungen und rekurrierenden Aborten einhergehen. Die Erkrankung kann idiopathisch sporadisch, paraneoplastisch oder assoziiert mit Lupus erythematodes visceralis auftreten und ist beim weiblichen Geschlecht etwa dreimal häufiger. Eine besondere Va-

Histologie.  Die Veränderungen an kleinen arteriellen und venösen Gefäßen können in der Haut, in inneren Organen und im lymphatischen Gewebe auftreten und bestehen in hyperplastischen Endothelien sowie einer obturierenden Endothelproliferation kleiner Gefäße mit oder ohne Thrombenbildung [37].

Vaskulitis und Vaskulopathien des Lymphknotens (Morbus Wegener, Churg-Strauss-Syndrom, Panarteriitis nodosa, Kawasaki-Syndrom) Klinik.  Die Beteiligung der Lymphknoten im Rahmen einer systemischen Vaskulitis ist sehr selten, jedoch im Verlauf der Erkrankungen und in Autopsiefällen zu beobachten. Die Klassifikation richtet sich nach der Chapel-Hill-Klassifikation 2012 [21]. Dabei findet man eine Arteriitis und/oder Phlebitis mit Nekrosen im abhängigen Gebiet. Die Differenzialdiagnose erfolgt nach der klinischen Symptomatik und Autoantikörperdiagnostik.

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

Kapitel 18 Abb. 18.4  a–d Lupus erythematodes visceralis (SLE): nekrotisierende Lymphadenitis bei SLE-assoziiertem Antiphospholipidsyndrom. a  Übersicht: Nekrose mit basophilem DANN-haltigem Zentrum und breitem histiozytärem Randsaum. b  Ausschnitt Nekrosezentrum: Apoptosen, „Chromatinseen“ und granulozytäre Infiltrate. c,d  Immunhistochemischer Nachweis von CD34 stellt Endothelproliferate und Vaskulitis kleiner Gefäße als Folge des Antiphospholipidsyndroms dar

Histologie. Bei der Wegener-Granulomatose (neue Bezeichnung: Granulomatose mit Polyangiitis, GPA) sind mittelgroße Arterien und Venen betroffen, mitunter auch die kleinen Gefäße. Die Gefäße sind durch makrophagenreiche und lymphatische Infiltrate verdickt und oft durch Fibrinthromben obturiert. In der Umgebung bestehen riesenzellhaltige Granulome, die auch die Gefäße ganz oder partiell einbeziehen können. Davon abhängig finden sich Nekrosen, oft mit zerfallenden Granulozyten durchsetzt und schmutzig basophil strukturiert. Gelegentlich sind eosinophile Granulozyten vermehrt. Immer ist die Differenzialdiagnose zum Churg-Strauss-Syndrom (neue Bezeichnung: eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) zu stellen, das

bei Patienten mit einer allergischen Diathese auftritt. Dabei besteht eine deutliche Eosinophilie auch in den Nekrosen und entzündlichen Infiltraten sowie klinisch eine Glomerulonephritis und meist ein weniger aggressiver Verlauf als bei GPA. Bei der Panarteritis nodosa sind mittelgroße Arterien betroffen, oft mit fibrinoider Wandnekrose und neutrophilen- und monozytenreicher Entzündung in den Gefäßwänden und in der Umgebung. Auch hier kommt es zu Nekrosen und Infarktbildern. Beim Kawasaki-Syndrom ist typischerweise das lymphatische Gewebe der Follikel und der tiefen Pulpa aktiviert und hyperplastisch. Die zervikalen Lymphknoten sind betroffen und die Struktur ist partiell zerstört durch vaskulitische Läsionen in kleinen und mittelgroßen

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Tab. 18.1  Reaktionstypen des Lymphknotens bei IgG4-assoziierter Erkrankung Infiltrationsmuster

IgG4+-Plasmozytose

Lymphknotenvergrößerungen

I

Multizentrisches M. Castleman-ähnliches Muster

Interfollikulär

Multipel

II

Follikuläre Hyperplasie

Follikulär in den Keimzentren

Lokalisiert

III

Interfollikuläre Expansion mit interfollikulärer Plasmozytose und Immunoblastenvermehrung

Interfollikulär

Multipel

IV

Muster mit Vermehrung von progressiv transformierten Keimzentren

Follikulär in den Keimzentren

Lokalisiert oder multipel

V

Auftreten intranodaler inflammatorischer Pseudotumoren

Interfollikulär

Lokalisiert

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Gefäßen, die durch Mikrothromben obliteriert und in topografischem Bezug zu multiplen Nekrosearealen gelegen sind. Neutrophile Granulozyten sind im Infiltrat und in den Nekrosen vorhanden und das Bild ähnelt hier auch den vaskulopathischen Verläufen eines SLE. Allerdings ist das Kawasaki-Syndrom eine selbstlimitierte Erkrankung bei Kindern unter 10 Jahren. Als schwerste Komplikation kann es dabei zu einer Arteriitis der Koronararterien kommen. Weitere klinische Symptome sind Fieber, mukokutane Läsionen der Mundschleimhaut und Lippen sowie ein generalisiertes Exanthem [24]. Differenzialdiagnose. Am wichtigsten ist die Abklärung von infektiösen und idiopathischen Lymphadenopathien mit Nekrosen und vaskulitischen Bildern (z. B. Lues, Kikuchi-Lymphadenitis, Lupus erythematodes visceralis, Mononukleose). Außerdem ist bei starker Eosinophilie ein M. Kimura abzuklären. Die Histologie der Vaskulitis erlaubt in der Regel keine weiterführende Spezifikation und muss mit dem klinischen Syndrom und der Autoantikörperdiagnostik weiter abgeklärt werden.

IgG4-assoziierte Lymphadenopathien Grundlagen.  IgG4 ist die seltenste der vier Subklassen des Immunglobulins  G mit einem normalen Serumgehalt von 0,08–1,4 mg/ml oder einem Anteil von nur 3–6 % der Gesamt-IgG-Fraktion. Die spezifische Funktion dieser Subklasse ist immer noch nicht vollständig geklärt. Man nimmt regulatorische Funktionen, besonders in den IgE-abhängigen Hypersensitivitätsreaktionen, an, da IgG4 spät in der IgE-Antwort vermehrt gebildet wird. IgG4 hat keine oder nur geringe Effek­ torfunktionen im Gegensatz zu den übrigen IgG-Klassen (keine Komplementaktivierung, Immunkomplexbildung oder FcR-abhängige Reaktionen). Eine bislang auch nur unvollständig verstandene Eigenart ist die

Bildung bispezifischer monovalent für jedes Antigen reagierender Antikörper durch Fusion von zwei halben Antikörpermolekülen. Als Prototyp der IgG4-assoziierten Erkrankung (IgG4-RD = „IgG4-related disease“) gilt die IgG4-assoziierte Pankreatitis vom Typ  1 (s.  hierzu auch Kap.  32). Unter dem Oberbegriff der IgG4-RD werden heute viele seit langem bekannte entzündlichfibrosierende und oft tumorartige Organerkrankungen zusammengefasst, deren Pathogenese bislang unklar ist (z. B. Autoimmunpankreatitis Typ  1, Sjögren-Sialadenitis, M. Ormond [retroperitoneale Fibrose], RiedelStruma u. a.). Als diagnostische Konsensusdiagnose („Boston-Kriterien“) für eine Form der IgG4-RD gelten drei wesentliche histopathologische Kriterien: – ein dichtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat, – eine ausgeprägte fibrosierende Sklerose, die zumindest herdförmig storifome Züge trägt, – eine obliterative Phlebitis. Häufig bestehen Phlebitiden ohne Verschlüsse und eine deutliche Vermehrung eosinophiler Granulozyten. Diagnostisch wegweisend ist eine pathologische Vermehrung der IgG4-positiven Plasmazellen, wobei unterschiedliche Verfahren und Grenzwerte angegeben wurden. Grundsätzlich wird in 3–5 plasmazellreichen Herden das Verhältnis von IgG- zu IgG4-positiven Plasmazellen immunhistochemisch ermittelt und als Grenzwert >40 % IgG4-positive Zellen gewertet. Dies ist jedoch vor allem in den Fällen nicht ausreichend, wenn der Plasmazellgehalt niedrig ist. In diesem Fall gelten absolute Werte, die je nach betroffenem Organ spezifisch bewertet werden müssen und üblicherweise zwischen 50  und 100 IgG4-positive Plasmazellen pro HPF liegen [8, 9, 14, 47, 51, 52]. Eine Sonderstellung nimmt die IgG4-Lymphadenopathie ein (IgG4-LA) die begleitend bei einem Teil der Patienten in abhängigen Lymphknotenarealen, aber auch multipel und systemisch auftreten kann und manchmal die initiale Präsentation darstellt. Die IgG4-LA ist noch Gegenstand von Diskussionen. Sie stellt wahrscheinlich

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

Kapitel 18

Abb. 18.5  a–c IgG4-Lymphadenopathie Typ  I, ähnlich einem multizentrischen M.  Castleman. a  Übersicht: pathologische follikuläre Hyperplasie mit z. T. breiten Mantelzonen, interfollikulärer Gefäßvermehrung und in die Follikel einstrahlende Arteriolen.

b  Ausschnitt pathologischer Sekundärfollikel mit einstrahlenden Blutgefäßen. c Immunhistochemischer Nachweis von IgG4: massive intrafollikuläre Vermehrung von IgG4-produzierenden Plasmazellen und Vorläufern

nicht das lymphonoduläre Äquivalent der fibrosklerotischen Läsion der IgG4-RSD dar, sondern das der Erkrankung zugrundeliegende pathologische immunologische Geschehen, wobei unklar ist, ob es eine ausschließlich lymphadenopathische Form der IgG4-RSD gibt. Zumindest fehlen in den Lymphknoten meist die typischen histopathologischen Kriterien der Organbefunde der IgG4RSD: Es bestehen keine ausgeprägte Kapselfibrose, keine lokalisierten fibrosklerosierenden Herde und keine obliterative Phlebitis. Allerdings liegt häufig eine interfollikuläre Vermehrung von eosinophilen Granulozyten vor.

Beim Typ  II besteht eine übliche follikuläre Hyperplasie mit dicht und manchmal gedrängt gelagerten Keimzentren, die jedoch von einer typischen Mantelzone umsäumt sind, in der neben kleinen Mantellymphozyten auch Plasmazellen vorkommen (Abb.  18.6). Die Sinus der Lymphknoten sind offen und reich an Makrophagen. In den Keimzentren besteht eine pathologische Vermehrung von Plasmazellen. Dieser Befund sollte immer auch auf das Vorliegen einer IgG4-LA abgeklärt werden. Beim Typ  III sind die Follikel oft klein, wenig aktiviert, entsprechen manchmal Primärfollikeln mit Marginalzonenknötchen oder sind atrophisch. Die interfollikuläre Pulpa ist expandiert und enthält vermehrt epitheloide Venolen und Makrophagen. Hier besteht eine ausgeprägte Plasmozytose mit reifen Plasmazellen, Plasmazellvorläufern und Immunoblasten. Meist ist eine deutliche Eosinophilie zu sehen (Abb. 18.7). Typ  IV erscheint als Sondertyp von Typ  II, wobei neben den reaktiv hyperplastischen Follikeln mit Keimzentren auch große knotige progressiv transformierte Follikel gefunden werden (s. Abb. 18.7). Dieser Typ ist in unserem Untersuchungsgut besonders häufig, wobei der Befund von progressiv transformierten Keimzentren bei Patienten im Alter >50 Jahren insbesondere bei Männern ein typisches und sensitives Zeichen einer IgG4-LA darstellt. Die klinische Präsentation ist hierbei interessanterweise uniform. Es besteht eine initiale submandibuläre asymptomatische Lymphadenopathie. In ca. 50 % kam es zur Progression mit extranodaler IgG4-RSD. Beim Typ-V-Muster treten häufig zusätzlich zu Veränderungen der Muster I–IV die typischen fibrosklerotischen Veränderungen einer IgG4-RSD im Bereich der Lymphknotenkapsel mit Übergreifen auf das perinodale Gewebe auf. Die Abklärung einer IgG4-LA ist angezeigt, wenn – im Keimzentrum eine deutliche Vermehrung von Plasmazellen besteht,

Definition.  In der Regel schmerzlose lokalisierte oder multiple und systemische Lymphadenopathien mit Nachweis eines stark erhöhten Gehalts an IgG4-positiven Plasmazellen mit oder ohne weitere Organmanifestationen einer IgG4-RSD. Histopathologie. Man unterscheidet 5  histologische Subtypen einer IgG4-LA (Tab. 18.1), die manchmal überlappen können und dann nach dem vorherrschenden Bild bezeichnet werden. So sind die IgG4-positiven Plasmazellen häufig sowohl interfollikulär als auch in den Keimzentren vermehrt. Die Zuordnung zu den beiden Subtypen erfolgt nach dem vorherrschenden Infiltratmuster. Im Typ  I findet sich eine erhaltene Lymphknotengrundstruktur. Neben reaktiven hyperplastischen Follikeln liegen Follikel mit unterschiedlichem Ausmaß an regressiven Veränderungen vor sowie ein Einstrahlen von dickwandigen und hyalinisierten Blutgefäßen wie beim multizentrischen M. Castleman (Abb. 18.5). In der interfollikulären Zone finden sich eine Vermehrung von epitheloiden Venolen und eine deutliche Vermehrung von Plasmazellen. Eosinophile Granulozyten können auch auftreten. Diese Veränderungen erinnern an den multizentrischen M.  Castleman, vor allem, wenn zahlreiche Lymphknotenstationen betroffen sind, bei Hypergammaglobulinämie und gesteigerter BSG [48].

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  Abb. 18.6  a–d IgG4-Lymphadenopathie Typ  2. a  Übersicht: follikuläre Hyperplasie mit progressiv transformierten Keimzentren. b Starke Vermehrung von Plasmazellen und Vorläufern im Keimzentrum, FDZ (Stern) c  Immunhistochemischer Nachweis von IgG. d  Nachweis von IgG4 (>50 % IgG4+-Plasmazellen im Keimzentrum)

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– progressiv transformierte Keimzentren bei Patienten über 50 Jahre auftreten, – eine atypische follikuläre Hyperplasie mit vielen Plasmazellen gefunden wird, – Veränderungen wie beim multizentrischen M. Castleman bestehen mit regressiven Keimzentren und hyalinisierten zentralen Blutgefäßen bei Patienten ohne Allgemeinsymptome und dabei eine deutliche interfollikuläre Plasmazellvermehrung vorliegt, – eine interfollikuläre Expansion mit Plasmozytose besteht und Veränderungen, die an eine angiofollikuläre Lymphadenopathie erinnern, bei Patienten ohne Allgemeinsymptome. Immunhistochemie. Für den Nachweis der relativen und absoluten Vermehrung IgG4-positiver Plasmazellen gibt es gute Antikörper, die spezifische IgG4-produzierende Plasmazellen darstellen. Eine parallele IgG-

Darstellung gibt Aufschluss über den relativen Anteil der IgG4-haltigen Plasmazellen, der mehr als 40 % der IgG-haltigen Plasmazellen betragen sollte. Die absolute Zahl wird entweder auf Bildern aus Hotspots mit 40facher Objektivvergrößerung oder direkt am Mikroskop gezählt. Als Grenzwert gelten 50 IgG4-Plasmazellen pro HPF. Der Grenzwert von 100/HPF gilt als sichere IgG4LA, assoziiert zu einer IgG4-RSD, dürfte jedoch weniger sensitiv sein. Differenzialdiagnose.  Viele Fälle der IgG4-LA wurden früher als Hypersensitivitätsreaktion ohne erkennbare Ursache oder als Verdacht auf eine Autoimmunerkrankung, besonders als rheumatoide Arthritis assoziierte LA, diagnostiziert. Mit den vorhandenen effektiven Antikörpern gegen IgG4 lassen sich diese Ursachen ausschließen, da bei diesen Grundkrankheiten keine relative oder absolute Vermehrung der IgG4-haltigen Plasmazellen

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

Abb. 18.7  a–f IgG4-Lymphadenopathie Typ  III + IV. a  IgG4Lymphadenopathie Typ  III: massive follikuläre Hyperplasie mit intra- und perifollikulärer Plasmozytose. b Nachweis von IgG4-intra- und -interfollikuläre positive Plasmazellen. c IgG-Nachweis und

Kapitel 18

d  IgG4-Nachweis im gleichen Follikel (80 % der IgG-Plasmazellen sind auch IgG4-positiv). e IgG4-Lymphadenopathie Typ IV: Nachweis von IgG-positiven Plasmazellen; f  gleiches Areal bei IgG4Nachweis (75 % der IgG+-Plasmazellen sind auch IgG4-positiv)

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vorliegt, auch wenn eine massive Vermehrung der IgGhaltigen Plasmazellen besteht. Schwieriger in der Differenzialdiagnose und noch nicht endgültig geklärt ist die Beziehung zur Kimura-Erkrankung, da hierbei vermehrt IgG4-haltige Plasmazellen gefunden werden können. Allerdings ist auch bei vielen chronisch-entzündlichen Erkrankungen mitunter ein erhöhter IgG4-Gehalt und Serumgehalt nachweisbar, ohne dass der typische Verlauf einer IgG4-RSD besteht. Insofern ist die Diagnose einer IgG4-LA ein für sich bestehendes Krankheitsbild, das zu keiner unmittelbaren Therapie führt, jedoch klinisch weiter kontrolliert werden muss, um das Auftreten lokalisierter Symptome einer IgG4-RSD zu erfassen und adäquat zu behandeln [3, 13, 30, 32, 36, 38].

Dermatopathische Lymphadenitis Definition.  Die dermatopathische Lymphadenitis wurde zunächst in oberflächlichen Lymphknotenstationen beschrieben, die eine chronische Hauterkrankung drainieren. Dabei handelt es sich oft um juckende Dermatosen (u. a. Ekzem, Neurodermitis) oder auch um kutane Lymphome oder ihre Vorstadien. Letztlich weisen aber nur etwas mehr als 10 % der Patienten mit dermatopathischer Lymphadenitis eine derartige Hauterkrankung auf. Häufiger ist das histologische Bild mit Karzinomen im Zuflussgebiet assoziiert; so kommt es in den abhängigen Lymphknoten bei 15 % der Mammakarzinome vor [12, 19, 20, 55]. Histologie. Die dermatopathische Lymphadenitis ist durch knotenförmige Hyperplasien der  T-Zonen des Lymphknotens mit starker Vermehrung der interdigitierenden Zellen charakterisiert (Abb.  18.8). Diese Strukturen wurden früher auch Tertiärfollikel bezeichnet, ein Begriff, der heute aufgegeben wurde. Diese Strukturen enthalten unterschiedlich viele T-Lymphozyten, die aktiviert und blastär transformiert sein können. Am Rande der Knoten kommen eosinophile Granulozyten und vermehrt auch epitheloide Venolen vor, die in ihrer endothelialen Auskleidung unterschiedlich viele durchwandernde Lymphozyten enthalten. In der Randregion der knotigen Infiltrate interdigitierender Zellen sind histiozytäre Makrophagen vermehrt, die Melaninpigment, Lipide oder Hämosiderin enthalten. Schließlich besteht auch meist eine deutliche Sinushistiozytose (Sinuskatarrh). Die interdigitierenden Zellen sind die vorherrschende Zellpopulation der Knoten, die sich dort im Laufe der Zeit (d. h. der koexistenten kutanen Läsion) akkumulieren. Es sind die professionellen antigenpräsentierenden Zellen der T-Zell-Region, deren Vorläuferzellen (Langerhans-Zellen der Epidermis und indeterminierte Zellen der Kutis) über die Lymphbahnen in den Lymphknoten einwandern. Man erkennt sie an ihrem hochgradig lobu-

 

lierten und gewundenen sowie gefalteten Kern, der einen blassen mittelgroßen Nukleolus enthalten kann. Diese Zellkerne werden von einem breiten klaren Zytoplasma umgeben. Tatsächlich sieht man im elektronenmikroskopischen Bild, dass sich dort die meist plumpen Zytoplasmaausläufer der benachbarten interdigitierenden Zellen und der Lymphozyten fingerförmig verschränken, was zu ihrer Namensgebung führte. Immunhistochemie.  Die Lymphozyten sind ausschließlich T-Lymphozyten mit den typischen Phänotypmustern, wobei CD4-positive  T-Helfer-Zellen überwiegen, aber auch CD8-positive zytotoxische Zellen im Verhältnis etwa CD4+ zu CD8+ = 4:1 vorkommen. Interdigitierende Zellen sind Protein S100- und CD1apositiv und meist CD68-negativ oder nur sehr schwach positiv markiert. Am Rande der Knoten kommen stellenweise vermehrt Langerin(CD206)-positive LangerhansZellen vor, die dort elektronenmikroskopisch anhand ihrer Birbeck-Granula identifiziert werden können. Differenzialdiagnose.  Die dermatopathische Lymphadenitis ist eine verhältnismäßig klare Diagnose in den oberflächlichen, d. h. hautabhängigen Lymphknotenstationen. In tiefen Lymphknoten kommt sie so gut wie nicht vor. Hier sind manchmal histiozytäre Parenchyminfiltrate, wie sie bei Staublungen in bronchialen und mediastinalen Lymphknoten gefunden werden, oder Gallepigment und lipidspeichernde Formen der Lymphadenitis im Gallenwegsbereich (sog. lipogranulomatöse Lymphadenitis) bzw. auch durch Prothesenabrieb bedingte Makrophagenakkumulationen im Bereich eines orthopädischen Gelenkersatzes abzugrenzen. Das größte Problem besteht, wenn eine typische dermatopathische Lymphadenitis mit einem kutanen TZell-Lymphom vom Typ der Mycosis fungoides koexistiert. Dann ist ein minimaler Befall durch das kutane Lymphom nur schwer von lediglich reaktiv veränderten Lymphknoten zu differenzieren. Ausschlaggebend sind die mikroskopische Lokalisation und Zytologie der lymphatischen Infiltrate, die meist die Knoten der IDZ nur marginal infiltrieren und hauptsächlich in der perivaskulären Pulpazone oder im Bereich der afferenten Lymphbahnen und unter der Lymphknotenkapsel gelegen sind. Man erkennt sie an der etwas andersartigen und pathologischen Zytologie der sog. Lutzner-Zellen: Dies sind mittelgroße lymphatische Zellformen mit hoch lobuliertem und zerebriform gewundenen Zellkernen, die in dieser Häufigkeit bei reaktiven Infiltraten nicht gesehen werden. Bestätigt wird der Verdacht durch einen pathologischen immunhistochemischen Phänotyp, oft mit Verlust von CD7 und/oder CD5 und durch Klonalitätsanalysen des T-Zell-Rezeptors. In der Ki67Färbung fällt eine perivaskuläre Akzentuierung der Proliferation auf.

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

Abb. 18.8  a–g Dermatopathische Lymphadenitis. a Übersicht: Knotig vergrößerte parakortikale T-Zell-Areale (sog. Tertiärknötchen). b Erhaltene Follikelstrukturen mit einzelnen Keimzentren. c Epitheloide Venolen mit Zeichen aktiver Lymphozytenemigration. d  Detailansicht aus einem Tertiärknötchen: Vermehrung der interdigitierenden Zellen mit breitem, hellem Zytoplasma und stark gefalteten

Sarkoidose des Lymphknotens Definition.  Die Sarkoidose ist eine durch nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome charakterisierte, granulomatös-hyperergische Erkrankung ungeklärter Ursache

Kapitel 18

und konvolutierten Zellkernen; e  am Rande der Knötchen, in der tiefen Pulpa, finden sich Lipofuszinpigmenthaltige Makrophagen. f Tertiärknötchen bei immunhistochemischem Nachweis von CD1a: Darstellung der interdigitierenden Zellen. g Bei Nachweis von Langerin werden im Randsinus und am Rand der Knötchen einzelne Langerhans-Zellen dargestellt

des Respirationstrakts und vieler Organe. Dabei sind die Lymphknoten ein bevorzugter Ort der Manifestation [2, 6, 33, 45]. Pathogenese und Klinik. Die Pathogenese ist unbekannt. Vieles spricht jedoch dafür, dass die im Vor-

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Abb. 18.9  a–c Mediastinaler Lymphnoten bei Sarkoidose. a Großherdige Epitheloidzelltuberkel ohne Nekrosen mit z. T. hyaliner Vernarbung in der gesamten Pulpa des Lymphknotens. Keine stärkere

Kapselfibrose. b Erhaltene Lymphfollikel in der Rinde des Lymphknotens zwischen den Granulomen. c Großherdiges Epitheloidzellgranulom mit typischen Riesenzellen vom Langhans-Typ

dergrund stehende Bildung und Infiltration des lymphatischen Gewebes von Lymphknoten und Milz durch riesenzellhaltige Epitheloidzellgranulome ohne Verkäsung Ausdruck einer besonderen Form einer sich granulomatös manifestierenden Hypersensitivität der adaptativen zellulären Immunität darstellt. Viele Antigene, darunter bakterielle und virale Erreger sowie verschiedene Fremdmaterialien wie Beryllium, Zirkonium und bestimmte Pollen, wurden als auslösende Agenzien vermutet, blieben jedoch als generelle ätiologische Faktoren unbestätigt. Verschiedene Hinweise deuten auf einen Zusammenhang mit einer mykobakteriellen Infektion hin. Die Erkrankung ist klinisch charakterisiert durch bilaterale hiläre und mediastinale Lymphadenopathien, jedoch können alle Organe betroffen sein: Lymphknoten zervikal und supraklavikulär oder axillär sowie Haut, Milz, Augen, Speichel- und Tränendrüsen, Leber, ZNS, Gelenke etc. Die Tuberkulinreaktion  (i.c.-Test) ist negativ, auch nach früherer Tuberkuloseexposition. ACE (Angiotensin Converting Enzyme), ein Produkt aus den Epitheloidzellen, ist im Serum erhöht und häufig findet man eine Hyperkalzämie durch Vitamin-D-Erhöhung aus dem Makrophagen/Epitheloidzellstoffwechsel. In der bronchoalveolären Lavage überwiegen die CD4positiven  T-Helfer-Zellen. Der Lungenbefall ist in der Hälfte der Fälle asymptomatisch. Der Verlauf ist chronisch und äußerst variabel.

sind alle etwa gleich groß und diese Größe wird auch bei Zusammenlagerung der Granulome zu größeren Komplexen beibehalten. Je nach Dauer des Verlaufs besteht eine die einzelnen Granulome umgebende, von Fibroblasten gebildete Kollagenfibrose. Ganz frühe Stadien sind durch sehr einförmige, „saftige“ Epitheloidzellen und daraus abgeleitete Riesenzellen ohne nennenswerte Fibrose charakterisiert, während chronische Verläufe weniger große, eher „dürre“ Epitheloidzellen zeigen, die von Faserzügen umgeben sind, die auch ins Granulom ausstrahlen. Um die Granulome sieht man meist etwas vom erhaltenen lymphatischen Gewebe des Lymphknotens, jedoch ist die entzündliche Umgebungsreaktion eher gering im Vergleich mit eindeutig infektiösen Granulomen. Sarkoidose-Granulome können Gefäße infiltrieren und verschließen, ein Prozess, der meist langsam verläuft und eher zu fibrosierenden Läsionen als zu ischämischen Nekrosen führt. Allerdings können dadurch auch kleiner Nekrosen meist vom fibrinoiden Typ entstehen. Die weitere Entwicklung ist eine progressive Vernarbung und Fibrose, die manchmal sehr ausgeprägt ist. Der phasenförmige Verlauf der Erkrankung ist an dem Nebeneinander älterer stark fibrosierter Herde und aktiven und „saftigen“ Epitheloidzellgranulomen zu sehen. Die Riesenzellen vom Langhans-Typ sind unterschiedlich zahlreich. Sie können oft reichlich verkalkte Muschelkörperchen (Conchoid bodies, SchaumannKörperchen) enthalten oder auch Asteroidkörperchen aus kondensierten zellulären Filamenten. Mit Spezialfärbungen lassen sich keine säurefesten Stäbchen finden und der molekularbiologische Erregernachweis von Mykobakterien bleibt negativ.

Histologie.  Die Lymphknoten können lokalisiert oder diffus durch Infiltrate von großherdigen, nichtverkäsenden Epitheloidzellgranulomen mit Riesenzellen vom Langhans-Typ umgebaut sein. Dabei sind die Granulome meist in der Pulpa der Lymphknoten, in der Umgebung der Blutgefäße und den tiefen Pulpazonen lokalisiert und zeigen keinen auffälligen Sinusbezug zum Randsinus und den afferenten Lymphbahnen, wie dies bei resorptiven Granulomen eher auftritt (Abb.  18.9). Die Granulome

Immunhistologie. Die Epitheloidzellen und Riesenzellen sind CD68-positiv. Besonders zentral gelegene saftige Epitheloidzellen sind CD163-negativ. CD4+-TZellen sind etwas vermehrt.

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

Kapitel 18

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Tab. 18.2  Verschiedene Erkrankungen, die zu einer Lymphadenopathie mit nichtverkäsenden Epitheloidzellreaktionen führen können Diagnose

Lokalisation

Histopathologie

Klinik

Sarkoidose

Ubiquitär, besonders Lunge mediastinal, zervikal, axillär etc.

Nicht verkäsende, Riesenzellenhaltige Epitheloidzellgranulome gleicher Größe mit Fibrose um und in den Granulomen

Variabel, ACE erhöht, intrakutaner Tuberkulintest negativ, Hyperkalzämie

„Sarcoid-like lesion“

Im Abflussgebiet von Karzinomen, meist Adenokarzinome

Sarkoidose-ähnlich, jedoch geringe oder keine Fibrose

Asymptomatisch

Resorptive Granulome durch metallische Stäube

Hiluslymphknoten, mediastinal bei metallischen Stäuben (Beryllium, Zirkonium)

Sarkoidose-ähnlich, bei chronischer Exposition fibrosierend

Berufsanamnese!

Resorptive Granulome bei Glasverletzungen

Im Abflussgebiet oder im Bereich von Verletzungen

Epitheloidzellgranulome und Fremdkörpergranulome: Polarisationsoptik!

Anamnese, Lokalisation

Melkerson-RosenthalSyndrom

Lippe (besonders Oberlippe) Fazialisparese, regionäre Lymphadenopathie

Epitheloidzellherde eher als Granulome, besonders in den Keimzentren. Follikuläre Hyperplasie, selten Sarkoidose-ähnliche Granulome außerhalb der Follikel

Akuter Beginn, rezidivierender schubweiser Verlauf

Morbus Crohn

Mesenteriale Lymphadenopathie

Einzelne, meist kleine Epitheloidzellgranulome in Keimzentren. Außerhalb der Follikel unspezifische Aktivierung

Ileitis, Kolitis, Fisteln

Differenzialdiagnose.  Die schwierigste Differenzialdiagnose besteht im Ausschluss oder Nachweis einer rein granulomatösen (produktiven) Tuberkulose. Tatsächlich bleibt diese Diagnose dann, wenn die Ziehl-NeelsenFärbung und der molekularbiologische PCR-Nachweis von Mykobakterien negativ sind, offen. Die Entscheidung beruht auf klinischen Befunden (z. B. Speicheldrüsen und Augenhintergrund, Intrakutantest und ACE etc.), einem bakteriologischen Tierversuch und der subtilen Suche nach verkäsenden Granulomen sowie der typischen Konfluenz der infektiösen Granulome zu größeren Komplexen. Die weitere Differenzialdiagnose betrifft Sarkoidoseähnliche resorptive Granulome: Diese können nach Glasverletzungen auftreten und zeigen entsprechende Fremdkörperstrukturen bei Polarisationoptik. Sarkoidose-ähnliche granulomatöse Lymphadenopathien im Abflussgebiet maligner Tumoren (sog. „sarcoid-like lesions“) sind histologisch nicht sicher abgrenzbar, aber klinisch in der Regel eindeutig. Weitere Läsionen sind das Melkerson-Rosenthal-Syndrom, das im Bereich der Lippen und Tonsille lokalisiert ist und klinisch abgegrenzt werden kann, sowie der M. Crohn, der meist nur lokale, vereinzelte und nichtkonfluierende Epitheloidzellgranulome in mesenterialen Lymphknoten hervorruft, die typischerweise bei Sarkoidose nicht betroffen sind (Tab. 18.2).

Lymphadenopathien mit nichtinfektiösen hyperergisch-granulomatöser Epitheloidzellreaktion Melkersson-Rosenthal-Syndrom (orofaziale Granulomatose) Definition. Orofaziale Granulomatose mit Befall der Lippen und Nerven. Lymphadenopathien im Rahmen eines Melkersson-Rosenthal-Syndroms betreffen meist die submaxillären Lymphknoten. Auch die Tonsillen können betroffen sein. Pathogenese und Klinik. Hyperergisch-granulomatöse Erkrankung mit Epitheloidzellherden und nicht verkäsenden Epitheloidzellgranulomen und gelegentlichen Riesenzellen vom Langhans-Typ ungeklärter Ursache. Eine immunologisch bedingte hyperergische Reaktion mit TNF-bedingter Hyperaktivierung der TH1-abhängigen Granulombildung ist wahrscheinlich. Die Erkrankung beginnt meist im Kindesalter. Hierbei ist differenzialdiagnostisch ein M.  Crohn abzuklären, da die orofaziale Granulomatose in ca.  40 % eine Manifestation des M. Crohn sein kann [29]. Die Erkrankung beginnt akut mit Infiltraten der Oberlippe und dann der Unterlippe, die grotesk vergrößert sind. Dann folgt ein Befall der Zunge mit Ausbildung einer Makroglossie und Lingua plicata sowie Auftreten fissuraler Läsionen, Fazialisparesen und Befall von Speicheldrüsen. Die

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Abb. 18.10  a–c Mesenterialer Lymphknoten bei M. Crohn. a Übersicht: Epitheloidzellgranulome in Keimzentren der Lymphfollikel.

b Lymphfollikel mit intrafollikulärem Epitheloidzellgranulom. c Intrafollikuläre Epitheloidzellen und multipolare Riesenzelle

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Lymphknoten und Tonsillen sind manchmal im Verlauf und auch zu Beginn der Erkrankung im akuten Schub vergrößert. Histologie.  Es besteht eine Hyperaktivierung des lymphatischen Gewebes mit follikulärer Hyperplasie und aktiven Keimzentren. Eine sinusoidale B-Zell-Reaktion kann bestehen. In den Keimzentren finden sich Herde von Epitheloidzellen, die die Keimzentrumsfläche polyzyklisch ausfüllen. Gelegentlich sind extrafollikulär Granulome vom Sarkoidosetyp vorhanden, im späteren Verlauf kann eine Fibrose resultieren. Differenzialdiagnose.  Hier gilt es vor allem, eine Piringer-Lymphadenitis bei Toxoplasmose auszuschließen. Die überwiegende Lokalisation der Epitheloidzellherde im Keimzentrum favorisiert das Melkerson-RosenthalSyndrom. Interessant und in der Literatur verschiedentlich diskutiert ist eine Beziehung zum M. Crohn wegen der hyperplastischen Entzündung mit Fissuren. Auch beim M. Crohn kann eine Epitheloidzellreaktion in den Keimzentren des Lymphknotens beobachtet werden.

Lymphknotenbefunde bei Morbus Crohn Definition.  Lymphknotenbefunde bei M.  Crohn werden üblicherweise nicht separat und einzeln begutachtet, sondern im Zusammenhang mit Darmresektionen oder anderen operativen Eingriffen. Die Veränderungen sind für die Erkrankung nicht spezifisch, aber charakteristisch. Histologie.  Eine follikuläre Hyperplasie ist typisch, wobei die Follikel nicht besonders groß sind, jedoch aktive Keimzentren enthalten. Im Bereich der Keimzentren, oft die Fläche des Keimzentrums okkupierend, finden sich nichtverkäsende Epitheloidzellgranulome mit Riesenzellen vom Langhans-Typ (Abb.  18.10). Diese Granulome sind nicht oder nur wenig fibrosiert. Entlang der Randsinus kann man hyaline Anlagerungen sehen. Die Medulla zeigt eine variable Plasmozytose, mittelweite Sinus mit chronischem Sinuskatarrh und etwas vermehrt Gewebsmastzellen [18, 46]. Differenzialdiagnose. Der Nachweis nichtverkäsender Epitheloidzellgranulome in mesenterialen Lymphknoten muss heute immer an einen M.  Crohn denken lassen. Die Differenzialdiagnose einer Tuberkulose stellt

Nichtinfektiöse Lymphadenitis und Lymphadenopathien

Kapitel 18

sich kaum, da die sog. Fütterungstuberkulose mit M. tuberculosis typus bovinus nicht mehr beobachtet wird und in einem anderen Lebensalter (bei Kindern) auftrat. Der sekundäre intestinale Befall einer systemischen Tuberkulose, die Darmtuberkulose, geht typischerweise ohne Lymphknotenbefall einher [35]. Eine Sarkoidose wird in mesenterialen Lymphknoten nicht beobachtet.

Rosai-Dorfman-Erkrankung Definition.  Seltene ätiologisch unklare massive Lymphadenopathie mit Sinushistiozytose durch atypische Histiozyten mit Ansammlung intrazytoplasmatischer lymphoider Zellen. Die Erkrankung kann auch extranodal lokalisiert sein und tritt gehäuft bei Kindern und jungen Erwachsenen sowie überwiegend beim männlichen Geschlecht aus geringen sozioökonomischen Schichten und in den subtropischen Regionen sog. Entwicklungsländer Afrikas, der Antillen und Südostasiens auf. Sporadisch kommt sie auch in westlichen Ländern vor [16, 17, 34]. Pathogenese und Klinik.  Die Erkrankung wurde 1969 von R. Dorfman und J. Rosai beschrieben [44]. Entsprechende Fälle waren auch im Lymphknotenregister der DGP in Kiel von K. Lennert [31] beobachtet worden, blieben jedoch zunächst unpubliziert. Alle wichtigen Merkmale der Erkrankung sind in diesen ersten Publikationen beschrieben. Die Ätiologie ist unklar. Bislang sind keine überzeugenden Beweise für eine infektiöse oder genetische Ursache bekannt geworden, auch wenn in einzelnen Untersuchungen eine Beziehung zu einer HHV-6-Infektion oder einer Polyomavirusinfektion postuliert wurde. Interessant ist die Beobachtung, dass bei Patienten und Angehörigen eines autoimmun-lymphoproliferativen Syndroms Typ 1 (ALPS) Lymphknotenbefunde definiert wurden, die die pathognomonischen Makrophagen der Rosai-Dorfman-Erkrankung enthalten. Auch die Pathogenese der Rosai-Dorfman-Erkrankung ist bislang unklar. Die vitalen Lymphozyten im Zytoplasma der voluminösen Sinushistiozyten sind pathognomonisch. Bei elektronenmikroskopischer Untersuchung sieht man, dass die Vakuolen, die diese Zellen enthalten, nicht mit den Lysosomen fusionieren und folglich die Zellen nicht intralysosomal abgebaut werden. Wahrscheinlich gibt es eine aktive Bewegung in das Zytoplasma und wieder heraus, ein Prozess, der als Emperipolesis definiert ist. Bei ALPS vom Typ 1 und Familienangehörigen kommen Befunde, insbesondere im Bereich der Pulpa, vor, die nach immunhistochemischen und histopathologischen Befunden der Rosai-DorfmanErkrankung gleichen. Die funktionelle Bedeutung ist allerdings auch hier unklar [34].

Abb. 18.11  a–e Rosai-Dorfman-Erkrankung (Lymphadenopathie mit massiver Sinusektasie und Hämophagozytoyse). a  Übersicht: Lymphfollikel mit Keimzentrum erhalten. Extrafollikuläre massive Sinusektasie mit Makrophagen, die vitale lymphatische Zellen im Zytoplasma enthalten (sog. Emperipolesis). b,c  Sinusmakrophagen mit Emperipolesis lymphatischer Zellen. d Immunhistochemischer Nachweis von CD68 in den Sinusmakrophagen. e Immunhistochemischer Nachweis von Protein S100 (s. Text)

Histologie. Die Sinus der deutlich vergrößerten Lymphknoten sind stark erweitert. Sie sind angefüllt mit großen, sehr breit zytoplasmatischen histiozytären Zellen mit großem rundlichen Zellkern, lockerem Kernchromatin und einem zentralen umschriebenen eosinophilen Nukleolus (Abb.  18.11). Im Zytoplasma dieser Zellen finden sich, eingeschlossen in Zytoplasmavakuolen, reife lymphatische Zellen, vielfach T-Zellen, aber auch Plasmazellen und B-Zellen, dagegen nur selten Erythrozyten. Die Pulpa der Lymphknoten ist eher rarefiziert. Es bestehen eine unauffällige Follikelregion,

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meist mit nur relativ kleinen Keimzentren, und perisinusoidale Markstränge mit Plasmozytose. Auffällig ist, dass die T-Zone eher reduziert und atrophisch ist und die interdigitierenden Zellen in der Pulpa vermindert sind. Man hat fast den Eindruck, dass sie zusammen mit den sie umgebenden Lymphozyten, in ihr Zytoplasma eingeschlossen, in den Sinus emigriert sind. Die lymphatischen Zellen in den Sinushistiozyten sind vital, Abbauformen und Pyknosen sind selten. In der Pulpa findet sich oft eine gewisse Vermehrung von eosinophilen Granulozyten. Eine Kapselfibrose und herdförmige intranodale Faservermehrung werden gelegentlich beobachtet. Immunhistochemie.  Die intrasinusoidalen Histiozyten sind CD68- und CD163-positiv. Typischerweise eprimieren sie Protein S100. Die intrazytoplasmatischen Lymphozyten sind überwiegend T-Zellen, vor allem CD8-positive zytotoxische Zellen. Die Plasmazellen sind polytypisch. die EBER-Hybridisierung ist negativ. Ein Teil der Fälle von Rosai-Dorfman-Erkrankung exprimiert die PD1-Liganden PD-L1 [56]. Verlauf. Diese Läsionen verschwinden mit und ohne Therapie in üblicherweise in 3–9 Monaten. Jedoch sind chronische und exazerbierende Verläufe über 20  Jahre bekannt. Extranodale Organ- und Weichgewebsinfiltrate kommen im Verlauf bei bis zu 43 % der Fälle vor; ein primär extranodales Auftreten findet sich in 25 %. Selten sind aggressive und progrediente Verläufe. In einem Fall wurde eine ungewöhnliche aktivierende KRAS-Mutation K117N gefunden [49]

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Kapitel  19 19

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Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  482

Plasmazellulärer Typ des Morbus Castleman  . . . . . . .  486

Pathologische follikuläre Hyperplasie, follikuläres Pseudolymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  482

Multizentrischer Morbus Castleman  . . . . . . . . . . . . . . . 487

Angiomyomatöses Hamartom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  482 Morbus Castleman  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  482 Hyalinvaskulärer, lokalisierter Typ des Morbus Castleman  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  483

Morbus Kimura  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  490 Angiofollikuläre Hyperplasie mit Eosinophilie  . . . . . . . .  491 Inflammatorischer Pseudotumor  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  491 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492

Assoziierte Tumoren und paraneoplastische Erkrankungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  486

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_19

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

Einleitung Die Grenze zwischen den in diesem Kapitel beschriebenen Krankheiten und den im vorherigen Kapitel dargestellten reaktiven Lymphadenopathien ist fließend. Wir besprechen hier solche Lymphknotenläsionen, deren histologisches Bild durch knotig expansives Wachstum, evtl. weitere histologische Merkmale oder infolge ihrer zellulären Komposition Eigenschaften eines Tumors suggerieren, jedoch bei Fehlen eindeutiger charakterisierender klonaler Befunde, bei postexzisionalem gutartigem Verlauf oder spontaner Rückbildung zu den reaktiven Läsionen des lymphatischen Gewebes gezählt werden. Da in der Differenzialdiagnose immer auch maligne Tumoren des lymphatischen Gewebes abgeklärt werden müssen und die hier besprochenen Krankheiten unter Umständen mit derartigen Tumoren assoziiert auftreten können, nehmen sie eine gewisse Sonderstellung ein, die wir durch eine Abgrenzung in einem eigenen Kapitel zum Ausdruck bringen.

Pathologische follikuläre Hyperplasie, follikuläres Pseudolymphom Diese Veränderung wurde im Zusammenhang mit der massiven follikulären Hyperplasie des Lymphknotens beschrieben (s.  Kap.  16). Häufig findet man dabei eine lokalisierte, exzessive Hyperplasie einzelner hochpathologischer follikulärer Strukturen. Hierdurch entsteht der Eindruck einer knotigen expansiven Proliferation in der tiefen Pulpa des Lymphknotens, die die umgebenden Areale verdrängt und als „Knoten im Knoten“ Tumoreigenschaften besitzt. Dieser Eindruck wird auch dadurch unterstützt, dass dabei eine monotypische Immunglobulin-Leichtketten-Expression gefunden werden kann und weitere immunhistochemische Befunde auftreten können, die die Abgrenzung einer frühen lymphoproliferativen Erkrankung erschweren: So findet man häufig eine zumindest partielle Herunterregulierung von CD10 und auch Bcl6 in den pathologischen Follikeln und eine Vermehrung von Bcl2 exprimierenden Zellen. Dieser Befund wird mit einer überstürzten intrafollikulären Ausreifung von Zellen mit „postfollikulärem“ Phänotyp im Sinn einer sog. Exitpopulation erklärt. Das insgesamt uneinheitliche Bild, das Vorkommen von einzelnen typischen reaktiven Follikeln zwischen den pathologischen Formen, weitere klinische Parameter, wie das meist jugendliche oder junge Erwachsenenalter der Patienten sowie die fehlende Rezidivneigung oder Progression ohne spezifische Therapie charakterisieren den Prozess als eine pathologische lokalisierte Hyperplasie. Die Differenzialdiagnose betrifft das juvenile follikuläre Lymphom oder das juvenile Marginalzonen-B-Zell-

 

Lymphom sowie ein initiales Stadium eines follikulären Lymphoms Grad  3B. Eine Abklärung setzt aufwändige immunhistochemische phänotypische Untersuchungen und molekularpathologische Klonalitätsanalysen voraus [13, 17, 24], jedoch können selten auch reaktive Lymphadenopathien klonale Befunde aufweisen.

Angiomyomatöses Hamartom Definition.  Fast ausschließlich in inguinalen Lymphknoten gefundene knotige, von der Medulla ausgehende Infiltration mit Ersatz des normalen Lymphknotenparenchyms durch tumorartiges Gewebe, bestehend überwiegend aus glattmuskulären Zellen und pathologischen Blutgefäßen [8] ohne zytologische Atypien [6]. Es bestehen strukturelle Beziehungen zur vaskulären Sinustransformation (s. Kap. 15) und zu einer lipomatösen Pseudohypertrophie, so dass die Abgrenzung als eigenständiger Tumor noch fraglich ist [1]. Selten kommen entsprechende Befunde auch in poplitealen oder in zervikalen Lymphknoten vor [19]. Klinik und Makroskopie.  Vorwiegend wird das männliche Geschlecht in einem weiten Altersspektrum betroffen. Auch bei Kleinkindern kann die Veränderung gefunden werden [2]. Es besteht die Vergrößerung eines inguinalen Lymphknotens von 2–3 cm im Durchmesser und derber Konsistenz. Die Läsion besteht oft über längere Zeit. Klinisch können lokale Druckschmerzen oder ipsilaterale Schmerzen der Extremität bestehen. Bei Exzision ist der Lymphknoten meist mit dem umgebenden Weichgewebe verbacken. Auf der Schnittfläche imponiert weißlich derbes Gewebe, das in die Kapsel ausstrahlt und die Lymphknotenrinde sowie die Medulla ersetzt. Die Exzision ist kurativ. Histologie. Das Lymphknotengewebe wird vom medullären Hilus ausgehend durch ein dicht gelagertes fibröses und fibromuskuläres Gewebe ersetzt, das die meist erweiterten Blutgefäße mit breiten Manschetten umgibt (Abb.  19.1). Kleinere Fettzellkomplexe können eingelagert sein. Die glatten Muskelzellproliferate können immunhistochemisch durch Nachweis von α-Aktin dargestellt werden.

Morbus Castleman 1956 beschrieben Benjamin Castleman und Kollegen unter der Bezeichnung „angiofollikuläre Lymphknotenhyperplasie“ Patienten mit lokalisierten tumorösen Lymphknotenvergrößerungen im Mediastinum, die Ähnlichkeiten zu den epithelialen Thymustumoren,

Tumorartige Lymphadenopathien

Kapitel 19 Abb. 19.1  a–c Angiomyomatöses Hamartom eines inguinalen Lymphknotens. a Übersicht: Der zentral im Bereich der Medulla gelegene Tumor zeigt erweiterte Blutgefäße, die von glattmuskulären Bindegewebszügen umgeben sind. b  Ausschnitt mit von glattmuskulären Spindelzellen umgebenen vaskulären Strukturen. c Immunhistochemischer Nachweis von α-Aktin zeigt eine positive Markierung der Spindelzellen des Tumors

den Thymomen, aufwiesen. Heute werden unter dem Begriff M.  Castleman unterschiedliche und ätiologisch verschiedene Varianten mit gewissen morphologischen Ähnlichkeiten zusammengefasst. Die Originalbeschreibung betrifft den hyalin-vaskulären Typ des M. Castleman. Davon unterschieden wird der plasmazelluläre Typ des M.  Castleman, der lokalisiert oder multizentrisch auftreten kann und u. U. mit konstitutionellen Symptomen assoziiert ist und einen Grenzbefund zu malignen Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zell-Reihe darstellt [7, 11, 25, 27].

Hyalinvaskulärer, lokalisierter Typ des Morbus Castleman Definition.  Große, lokalisierte, lymphknotenähnliche, kapselumgebene Tumormasse, deren wesentliche Strukturveränderung in einer Hyperplasie regressiv erschei-

nender pathognomonischer Lymphfollikel und Keimzentren, einer Gefäßneubildung sowie einer mehr oder weniger ausgeprägten interfollikulären hyalinisierenden Fibrose und Plasmozytose besteht. Klinik und Lokalisiation. In der Regel unilokuläre, nicht schmerzhafte und, abgesehen von Lokalbefunden, asymptomatische Tumormasse im jugendlichen und Erwachsenenalter ohne Dominanz eines Geschlechts. In 10 % der Fälle besteht eine systemische Symptomatik, z. B. Autoimmunphänomene, Hypergammaglobulinämie und weitere Symptome, die beim plasmazellulären Typ eingehender beschrieben werden. Häufige Lokalisationen finden sich im Bereich der mediastinalen, zervikalen, axillären, pulmonalen und tiefen abdominellen, retroperitonealen Lymphknoten. Seltene extranodale Lokalisationen kommen in Leber und Milz sowie vielen anderen Organen und Lokalisationen, einschließlich des ZNS und der Hirnhäute, vor.

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Abb. 19.2  a,b Morbus Castleman, hyalinvaskulärer Typ. a  Übersicht mit pathologischen Follikelstrukturen und gefäßreicher interfollikulärer Pulpa. In der Abb. unten rechts besteht ein Grenzbefund

zum nicht involvierten Lymphknotenparenchym. b Ausschnitt eines Follikels mit einstrahlender, zentraler Arteriole und verbreiterter, unscharf abgegrenzter Mantelzone

Pathogenese. Chromosomenbefunde und FISH-Analysen haben klonale chromosomale Aberrationen in FDZ und mesenchymalen, myofibroblastären Zellen der Mantelzone der Follikel nachgewiesen, so dass diese heute als Ursache einer gutartigen tumoralen Lymphoproliferation angesehen werden [21, 23]. Diese Zellen produzieren  B-Lymphozyten-stimulierende Faktoren und auch Interleukin  6, das die Ausreifung und Proliferation von Plasmazellen stimuliert und pleiotrope Wirkungen auf das hämopoietische System, ZNS, Leber und Milz ausübt. Diese werden ursächlich für die in einem kleinen Teil der Fälle beobachteten systemischen klinischen Symptome angesehen [26].

Umgebung der Blutgefäße und in den Follikeln sind die Zellkerne der FDZ oder auch die der myofibroblastären Zellen mitunter hyperchromatisch oder dysplastisch (Abb. 19.3). Histiozytäre Zellen und eosinophile Granulozyten können vermehrt sein. In seltenen Fällen sind Infiltrate oder Hyperplasien von TdT-positiven blastären Zellen zu finden, ohne dass dies Ausdruck einer Vorläuferzellneoplasie ist (Abb. 19.4; [22]). Diese Läsion entsteht überwiegend in Lymphknoten, wie dies durch seltene, partiell das Lymphknotenparenchym destruierende Tumorbildungen bewiesen ist (Abb. 19.5). Jedoch sind die Tumoren nur lymphknotenähnlich und entstehen selten auch in vielfältigen extranodalen Lokalisationen.

Histologie. Der primäre Aspekt erinnert an einen Lymphknoten: Es besteht eine relativ zellreiche, manchmal hyalinisierte Faserkapsel, die lymphatisches Parenchym umkleidet. Auffällig ist das Fehlen jeglicher Sinusstrukturen; weder die Rand- und Intermediärsinus noch die medullären Sinus sind vorhanden. Das lymphatische Gewebe besteht aus Lymphfollikeln mit einer zwiebelschalenartig, durch FDZ und myofibroblastäre Zellen unterteilte und geschichtete sowie deutlich verbreiterte Mantelzone um ein oder mehrere kondensierte Keimzentren (Abb. 19.2). Diese bestehen aus zum Teil hyperplastischen, mitunter auch dysplastischen, konzentrisch um zentrale und gelegentlich verzweigte arterioläre Gefäße angeordneten FDZ und wenigen lymphatischen Keimzentrumszellen. Oft sind in der Keimzentrumszone auch hyaline Ablagerungen zu sehen, wie sie auch in regressiv transformierten Keimzentren vorkommen. Interfollikulär finden sich einerseits kollagenfaserreiche, hyalinisierte Zonen, andererseits eine Vermehrung von Blutgefäßen, jedoch keine Sinus, die von verschiedenartigen lymphatischen Zellen, u. a. Immunoblasten und oft reichlich reifen Plasmazellen, umgeben sind. In der

Immunhistochemie. Die pathologische Proliferation der FDZ wird mit CD21, CD23 und CD35 dargestellt. Dabei zeigt sich typischerweise oft eine ungleiche Verteilung der FDZ-Markerproteine. Gefäße werden mit CD34 und α-Aktin markiert. Plasmazellen zeigen typischerweise ein polytypisches Reaktionsmuster der Leichtketten, wobei gelegentlich auch ein lokalisiertes Überwiegen einer Leichtkette gefunden werden kann. Mit Nachweis von TdT finden sich in seltenen Fällen herdförmig lokalisierte Vermehrungen, offensichtlich gutartiger, nichtneoplastischer Vorläuferzellen der Lymphopoiese. Differenzialdiagnose.  Die Follikelveränderungen sind zwar typisch, jedoch nicht absolut spezifisch. Sie kommen auch bei Fällen von klassischem Hodgkin-Lymphom und auch bei peripheren T-Zell-Lymphomen vom AILT-Typ vor. Sehr selten kann ein hyalinvaskulärer M. Castleman mit einem Hodgkin-Lymphom als Composite-Lymphom auftreten. Insgesamt ist die Häufigkeit von B-Zell-Lymphomen bei Patienten mit hyalinvasku-

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Abb. 19.3  a,b Morbus Castleman, hyalinvaskulärer Typ: Atypien der follikulären dendritischen Zellen (FDZ). a  Atypien und Polymorphie der FDZ in einem Follikel bei M. Castleman. b Polymorphe

Hyperchromasie und Riesenzellbildung der FDZ. Insert: Nachweis von CD21 in einer atypischen FDZ

Abb. 19.4  a–e Morbus Castleman, hyalinvaskulärer Typ: mediastinaler Tumor (32 J./weibl.) mit Infiltration unreifer T-Lymphoblasten. a Übersicht: außerhalb des links im Bild gelegenen Follikels deutliche Vermehrung mittelgroßer, etwas hyperchromatisch gefärbter Lym-

phoblasten. b Die blastären Zellen sind bei immunhistochemischem Nachweis von CD1a positiv dargestellt, c ebenso bei Nachweis von terminaler Transferase (Tdt+) und d bei Nachweis von CD99. e Sie zeigen auch eine hohe Ki67-Markierung (s. Text)

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Veränderungen zeigen mit massiver, die Mantelzone der Follikel betreffende, interfollikulär und medullär ausgeprägter Hyperplasie reifer polytypischer Plasmazellen.

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Abb. 19.5  a,b Morbus Castleman, hyalinvaskulärer Typ, mögliches Initialstadium (?) (55-jährige Frau mit Mammakarzinom, ipsilaterale Lymphknotenvergrößerung). a Übersicht, Lymphknotenform und -struktur sind partiell erhalten. b  Typische pathologische Follikelstruktur, interfollikuläre Gefäßvermehrung

lärem M.  Castleman entweder als vorausgehende oder nachfolgende Erkrankung gehäuft. Selten sind klonale Plasmazellinfiltrate zu finden, die eine transitorische Form der Erkrankung zum plasmazellulären Typ des M. Castleman definieren und mit Allgemeinsymptomen, z. B. POEMS-Syndrom, assoziiert sein können (Abb. 19.6).

Assoziierte Tumoren und paraneoplastische Erkrankungen Bei M. Castleman können vermehrt sekundäre Tumoren auftreten, die z. T. auch simultan im Tumor selbst ihren Ausgang nehmen [5, 15, 22]. Diese betreffen die heute als primäre Tumorzellen der Erkrankung definierten follikulären dendritischen Zellen (FDZ) und angiomyoiden Zellen der Umgebung der lymphatischen Follikel und Keimzentren sowie maligne Lymphome und vaskuläre Neoplasien [7]. Außerdem tritt bei M.  Castleman eine Vielzahl autoimmuner und hämatologische paraneoplastische Syndrome auf, wie z. B. ein paraneoplastischer Pemphigus, Myasthenia gravis oder systemische Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises [12, 28].

Plasmazellulärer Typ des Morbus Castleman Definition. Lokalisierter Lymphknotentumor, meist eine Gruppe von Lymphknoten betreffend, mit follikulärer Hyperplasie von Keimzentren, die teilweise die regressiv atypischen Veränderungen des hyalinvaskulären Typs aufweisen und teilweise reaktiv hyperplastische

Pathogenese und Klinik.  Die Pathogenese scheint uneinheitlich zu sein. In manchen Fällen wurden klonale chromosomale Aberrationen in FDZ wie beim hyalinvaskulären Typ nachgewiesen. In anderen Fällen besteht eine Vermehrung Interleukin-6-produzierender lymphatischer Zellen. Die klinischen konstitutionellen Befunde sind auf die Erhöhung und systemische Wirkungen von Interleukin 6 zurückzuführen. Syndromatische Verläufe werden sowohl bei lokalisierter Form und besonders beim multizentrischen Typ des M. Castleman beschrieben. Deshalb wird auch darüber diskutiert, dass die lokalisierte Form ein Vorläuferstadium des multizentrischen M.  Castleman sei. Allerdings ist in diesem Stadium die lokale Entfernung auch mit Verschwinden der klinischen Symptomatik verbunden. Häufig treten systemische Symptome wie Anämie, Fieber, Nachtschweiß, Leukozytose, polyklonale Hypergammaglobulinämie und Hypoalbunimämie auf. Wesentliche klinische Syndrome sind: POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie – vor allem Hepatosplenomegalie –, Endokrinopathie, M-Gradient [monoklonale Gammopathie mit Osteosklerose], Sklerodermie-ähnliche Hautveränderungen) [9]. In Japan wurde das TAFRO-Syndrom definiert, das mit multizentrischem M.  Castleman ohne Assoziation zu einer HHV-8-Infektion beobachtet wird [14, 16]. Es besteht aus idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, Anasarka und Ergüssen. Es besteht eine Assoziation zu Autoimmunerkrankungen (besonders rheumatoide Arthritis, systemische Sklerose und M.  Sjögren) sowie Organomegalien und tritt besonders bei Frauen im mittleren und höheren Alter mit lupusähnlicher Symptomatik auf. Es besteht ein gutes Ansprechen auf Glukokortikoidtherapie. Histologie. In einer Gruppe liegende vergrößerte Lymphknoten mit histologisch erkennbarer Grundstruktur. Die Lymphfollikel sind vergrößert und vermehrt und zeigen unterschiedliche Entwicklungsstadien, teilweise floride Hyperplasien, teilweise auch regressiv zwiebelschalenartig umgewandelte Follikel mit atypischen Gefäßen (Abb.  19.7). Im Vordergrund steht eine massive ganz überwiegend reifzellige Plasmozytose, die schon in der Mantelzone der Follikel beginnt und interfollikulär sowie medullär das Bild beherrscht. In der Mantelzone und in den Follikeln sind Immunoblasten vermehrt. Es finden sich auch vermehrt Blutgefäße, besonders Arteriolen und postkapilläre Venolen. Die Sinus sind erhalten und zeigen einen Sinuskatarrh. Immunhistochemie und molekulare Befunde. Die Leicht- und Schwerkettendarstellung der Immunglobu-

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Abb. 19.6  a–c Morbus Castleman, hyalinvaskulärer Typ: monotypische Plasmazelleninfiltration (Plasmozytom in situ?). a  Übersicht: zeigt expansive, tumorartige Infiltration. b Nachweis der Leichtkette

Lambda zeigt positive Reaktion der Plasmazellen. c  Nachweis der Leichtkette Kappa ist negativ

line zeigen ein polytypisches Bild. T-Zonen sind atrophisch oder nicht eindeutig abgrenzbar. Das Netzwerk der FDZ ist prominent. Keine Atypien der Phänotypen der T- und B-Zell-Populationen. Molekularpathologisch bestätigt sich in der PCRAnalyse ein polyklonales Rearrangement der T- und B-Lymphozyten-Rezeptoren. In Einzelfällen kann jedoch ein monoklonales IgH-Rearrangement vor polyklonalem Hintergrund gefunden werden, was zunächst als B-Zell-Dykrasie gewertet wird, jedoch eine strikte klinische Kontrolle erfordert.

und auch hyalinvaskuläre Formen mit ausgeprägten, unterschiedlichen konstitutionellen Syndromen assoziiert.

Multizentrischer Morbus Castleman Definition.  Lymphoproliferatives Syndrom mit systemischer Lymphadenopathie, meist periphere Lymphknoten betreffend. In 40 % der Fälle mit einer HHV8-Infektion assoziiert mit oder ohne gleichzeitige HIV-Infektion. Bei Assoziation mit einer HIV-Infektion besteht typischerweise ein multizentrischer plasmazellulärer Typ des M. Castleman. In den nicht HHV-8ssoziierten Fällen finden sich plasmazelluläre, gemischte

Pathogenese.  HHV-8-befallene Zellen produzieren neben vaskulären Wachstumsfaktoren auch virales Interleukin 6 (vIL-6). Dieses Interleukin ist für die pathologischen Läsionen und klinischen Syndrome des M. Castleman verantwortlich. In den sporadischen Fällen ist eine Assoziation zu IL-6 ebenfalls typisch. Hier kommen jedoch neben den lymphatischen Zellen auch die FDZ als Ort der pathologischen Produktion in Betracht. Die unterschiedlichen Wirkungen und Zielzellen dieses lokal und systemisch wirkenden Interleukins und die unterschiedlichen Bildungsmechanismen und dabei involvierten Zellen werden als Ursache der morphologischen und klinischen Varianten angesehen. Histologie.  Die histopathologischen Befunde sind uneinheitlich und entsprechen entweder den bei plasmazellulärem Typ oder bei hyalinvaskulärem Typ beschriebenen Befunden. Es kommen nicht selten auch gemischte Formen vor, wobei wiederum Lymphadenopathien des einen oder anderen Typs bestehen oder Befunde beider Typen in einer Lokalisation kombiniert sind.

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Abb. 19.7  a–c Morbus Castleman plasmazellulärer Typ, sporadisch HHV-8-assoziiert. a Übersicht: Teilweise ist die Follikelstruktur hier nur gering alteriert. Extrafollikuläre Pulpa mit vaskulärer Prolifera-

tion und ausgeprägter Plasmozytose. b  Pathologischer Follikel mit einstrahlender Arteriole (sog. Lollypop-Phänomen). c LANA 1 des HHV-8 ist nukleär in zahlreichen Plasmazellen exprimiert

Der HHV-8-Befall kann bei ca.  40 % der Fälle in Immunoblasten und Plasmoblasten im Bereich der Mantelzone und der Keimzentren pathologischer Follikel nachgewiesen werden [3, 4, 10]. Eigenartigerweise sind alle diese Zellen auf die Leichtkette Lambda restringiert, ohne dass dabei ein monoklonales Rearrangement besteht. Es besteht weiterhin eine polytypische Plasmozytose der interfollikulären und medullären Zonen. Die Blutgefäße sind deutlich vermehrt, ohne dass eine stärkere Hyalinose der Gefäßwände besteht. Die für M.  Castleman typischen Gefäßhyperplasien in den Keimzentren, assoziiert mit regressiver Follikeltransformation, ist neben anderen Follikeln mit reaktiver, typischer follikulärer Hyperplasie zu sehen. In sehr seltenen Fällen kommt eine Progression zu klonalen großzelligen B-Zell-Lymphomen, HHV-8-assoziiert, mit vornehmlich die Keimzentren betreffenden „germinotropem“ Infiltrationsmuster vor (s. Abb. 19.8). HHV-8-Befall ist häufig auch mit HIV assoziiert und tritt dabei in späten AIDS-definierten Stadien auf. Dabei ist eine Kombination mit Kaposi-Sarkom im gleichen Lymphknoten typisch (Abb.  19.8). Auch eine gleichzeitig bestehende EBV-assoziierte Lymphoproliferation ist abzuklären.

Die in Japan beschriebenen Fälle mit TAFRO-Syndrom, die im Gegensatz zu der typischen männlichen Dominanz bei mittelalten und älteren Frauen auftreten, sind nicht HHV-8-assoziiert und zeigen meist ein gemischtes Bild von hyalinvaskulärem Typ und plasmazellulärem Typ der M. Castleman.

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Immunhistochemie und molekulare Befunde. Hier sind besonders die viralen Ursachen der Erkrankung abzuklären. Mit Antikörpern gegen das latente nukleäre Antigen des HHV-8 (LANA) kann der Befall in den lymphatischen Zellen und ggf. vaskulären Endothelien nachgewiesen werden. Der Leichtkettennachweis der Immunglobuline zeigt eine monotypische LambdaPositivität in den verstreut liegenden virusbefallenen Immunoblasten und Plasmoblasten. Die reifen Plasmazellen sind polytypisch. Differenzialdiagnose. Zunächst ist ein stark sekretorisch differenziertes Marginalzonen-B-Zell-Lymphom abzuklären. Dann ist vor allem auch ein angioimmunoblastisches  T-Zell-Lymphom (AILT) zu differenzieren, da auch bei M.  Castleman proliferierte Netzwerke der FDZ und deren pathologische Phänotypen beobachtet

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Abb. 19.8  a–e Morbus Castleman multizentrischer Typ bei HIVInfektion mit HHV-8-assoziiertem Kaposi-Sarkom und HHV-8-assoziierter germinotroper Lymphoproliferation. a Übersicht: pathologische Lymphknotenstruktur; am unteren Bildrand sieht man ektatische vaskuläre Kanäle eines Kaposi-Sarkoms. Insert: immunhistochemischer Nachweis von LANA 1 des HHV-8 mit nukleärer Expression in den Tumorendothelien des Kaposi-Sarkoms. b–e HHV-8-assoziierte

germinotrope Lymphoproliferation. b  Übersicht eines pathologischen Lymphfollikels mit für M. Castleman typischer Gefäßstruktur. c  LANA  1 des HHV-8 mit nukleärer Expression in lymphatischen Zellen. d Nachweis der Leichtkette Kappa ist im Follikel negativ (jedoch positiv in Plasmazellen der Pulpa am linken unteren Bildrand). e Nachweis der Leichtkette Lambda im gleichen Follikel zeigt positive Zellen in der Verteilung der HHV-8-positiven lymphatischen Zellen

werden. Entscheidend ist dann der Nachweis der typischen Tumorzellen mit Phänotyp der follikulären T-Helfer-Zellen oder einer klonalen B-Zell-Population. Eine definitive Diagnose eines multizentrischen M.  Castleman setzt eine Korrelation mit dem klinischen Erkrankungsbild voraus, da u. U. Lymphadeno-

pathien bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen und besonders bei rheumatoider Arthritis viele Elemente des plasmazellulären M.  Castleman aufweisen und die Differenzierung eine klinisch-pathologische Gesamtbetrachtung erfordert, die auch den Verlauf berücksichtigt.

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Abb. 19.9  a,b Morbus Kimura. a Follikuläre Hyperplasie mit z. T. strukturell alterierten Follikeln und pathologischer Gefäßstruktur. b Vaskuläre Proliferation der interfollikulären Pulpa mit hochgradiger Eosinophilie und eosinophilen Abszessen (Insert)

Eine IgG4-assoziierte Lymphadenopathie kann mit massiver follikulärer Hyperplasie und interfollikulärer Plasmozytose einhergehen und damit Ähnlichkeiten zu einem plasmazellulären Typ der M. Castleman aufweisen. Die Differenzierung erfolgt durch IgG4-Nachweis, der beim M. Castleman nicht richtungsweisend erhöht ist. Bei HHV-8- und EBER-Nachweis sind die assoziierten HHV-8-bedingten und durch andere lymphotrope Viren verursachten Krankheitsbilder abzuklären.

Morbus Kimura Definition.  Seltene, überwiegend im orientalischen Lebensraum beobachtete, jedoch auch in westlichen Ländern sporadisch auftretende tumorartige Erkrankung des subkutanen Gewebes, besonders im Bereich der Speicheldrüsen und der regionären Lymphknoten unklarer Ursache. Der deskriptive Begriff „angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie“ ist mehrdeutig und umfasst neben der Kimura-Erkrankung auch echte vaskuläre Tumoren (epitheloides Hämangioendotheliom), die allerdings meist keine Lymphknotenbeteiligung haben. Da jedoch hierbei selten auch Lymphknoten miterfasst

oder primär betroffen sind, sollten Läsionen, in denen die Proliferation pathologischer Blutgefäße im Vordergrund steht, von dem M. Kimura abgegrenzt werden (s. Kap. 28) [18, 20]. Klinik.  Die Veränderungen bilden sich in der Regel innerhalb von Monaten spontan mit und ohne Behandlung zurück, mitunter mit Vernarbungen. Histologie.  Die Erkrankung betrifft Haut und Weichgewebe der Kopf-Hals-Region sowie die Speicheldrüsen und regionären Lymphknoten. Das männliche Geschlecht überwiegt. Erkrankungen in westlichen Ländern finden sich bevorzugt bei Migranten aus dem vorderen Orient oder ostasiatischem Raum. Hautbiopsien zeigen eine granulationsgewebsartige Gefäßvermehrung mit erhaltener epidermaler Überkleidung. Es besteht eine ausgeprägte Infiltration durch eosinophile Granulozyten und Lymphozyten sowie kleine eosinophile Abszesse. Das Interstitium ist ödematös aufgelockert. Die Begrenzung ist unscharf und die Infiltration setzt sich auf angrenzende Gewebe, z. B. Speicheldrüsen interstitiell fort. Der Lymphknoten ist oft deutlich vergrößert und zeigt in der floriden Phase eine pathologische folli-

Tumorartige Lymphadenopathien

kuläre Hyperplasie mit Infiltration durch eosinophile Granulozyten und dickwandige arterioläre Gefäßen, die ins Zentrum des Keimzentrums einstrahlen und in ihrer Wand Makrophagen und vermehrt Gewebsmastzellen enthalten (Abb. 19.9). Oft bestehen hyaline Ablagerungen, die die Struktur des Maschenwerks der FDZ nachzeichnen und IgE enthalten. Kennzeichnend ist die interfollikuläre Eosinophilie mit eosinophilen Abszessen, die auch vermehrt Histiozyten und Gewebsmastzellen enthalten können. Gelegentlich sind hierbei auch Charcot-Leyden-Kristalle zu sehen. Eine interfollikuläre Vermehrung von Blutgefäßen kann bestehen. Allerdings finden sich typischerweise keine epitheloiden Endothelien, Atypien oder tumorartige Infiltrate epitheloider Gefäße. Differenzialdiagnose. Am wichtigsten ist die Abgrenzung zu echten Gefäßtumoren, vor allem zum epitheloiden Hämangioendotheliom (s.  Kap.  28). Hierbei liegen oft umschriebene Tumoren der Haut oder des interstitiellen Weichgewebes vor mit neoplastischen Gefäßen, die in die Lichtung vorspringende aktivierte Endothelzellen mit mäßiger Polymorphie aufweisen. Eine Eosinophilie kann ausgeprägt sein und es kann eine Vermehrung von lymphatischen Zellen bestehen. Selten treten derartige Tumoren primär in Lymphknoten auf. Eine Exzision ist kurativ. Der seltene Fall eines polymorphen Hämangioendothelioms des Lymphknotens wurde von uns beobachtet, der eine schwierige Differenzialdiagnose zur KimuraErkrankung verursachte. Hierbei bestand jedoch keine follikuläre Hyperplasie. Die eosinophilen Infiltrate in der Umgebung der neugebildeten Gefäße waren allerdings beträchtlich und die Läsion war zwar großherdig, jedoch umschrieben im Lymphknoten ausgebildet.

Angiofollikuläre Hyperplasie mit Eosinophilie Dieser Begriff, der früher synonym mit dem M. Kimura verwendet wurde, entspricht definitiv einem epitheloiden Hämagiom mit deutlicher Eosinophilie und wird deshalb bei den Gefäßtumoren besprochen.

Inflammatorischer Pseudotumor Definition.  Nichtneoplastische, aber tumorartige, fibrovaskuläre Proliferation mit deutlicher gemischter, entzündlicher Infiltration des Lymphknotens. Die Definitionen der Erkrankung sind uneinheitlich und umfassen unterschiedliche Stadien und läsionale Erscheinungsbilder. Bei striktem Ausschluss aller besser

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definierten Krankheiten ist die Diagnose eines inflammatorischen Pseudotumors äußerst selten. Klinik. In der Regel handelt es sich um lokalisierte Lymphknotenvergrößerungen bis etwa 3 cm im Durchmesser, die in allen Regionen auftreten können, eine feste bis harte Konsistenz aufweisen und oft mit der Umgebung oder benachbarten Lymphknoten verbacken sind. Dabei besteht keine Alters- oder Geschlechterprävalenz. Es können verschiedene Allgemeinsymptome bestehen. Die Exzisionsbiopsie ist in der Regel kurativ. Histologie.  In einer Serie des AFIP, in der zur Definition Kriterien verwendet wurden, wie diese Diagnose in anderen Organen (z. B. Lunge und Respirationstrakt, Retroperitoneum etc.) begründet wird, wurden die Veränderungen unterschiedlichen Stadien zugeordnet: Stadium  I betrifft den partiellen Lymphknotenbefall; Stadium  II zeigt einen Ersatz bzw. eine Infiltration der Lymphknotenparenchyms durch entzündliche Infiltrate oft mit hohem Plasmazellanteil und fibroblastären mitunter storiformen Proliferaten; Stadium  III zeigt eine starke Fibrose mit nur wenigen Entzündungszellen. Die Proliferation betrifft überwiegend das fibrovaskuläre Gerüst des Lymphknotens und deshalb besonders die Kapsel, Trabekel und die medulläre Zone der Lymphknoten. Im entzündlichen Infiltrat überwiegen Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen sowie neutrophile Granulozyten. Eosinophile Granulozyten sind meist nicht vermehrt. Die vermehrten Blutgefäße besitzen flache Endothelien. Kleine Epitheloidzell-Cluster können vorkommen. Die fibroblastären Proliferate liegen in Faszikeln. Es bestehen keine Atypien. Die Fibrose ist stadienabhängig und manchmal regionär oder zonal ausgeprägt, was einem chronischen Prozess aktiver und vernarbender Zonen entspricht. Immunhistochemie.  Die einzelnen inflammatorischen Komponenten der Infiltration können durch entsprechende immunhistochemische Marker dargestellt werden. Die Spindelzellen sind CD30- und Alk-Kinase-negativ (im Gegensatz zu splenischen inflammatorischen Pseudotumoren). Auch EBV lässt sich in der EBERHybridisierung nicht nachweisen. Die Proliferation bei Ki67-Nachweis ist in Spindelzellen und Endothelien gering und betrifft meist die proliferationsaktiven Plasmazellen sowie deren Vorläufer. Die besprochenen Differenzialdiagnosen müssen ggf. durch entsprechende immunhistochemische und molekularpathologische Untersuchungen abgeklärt und ausgeschlossen werden. Differenzialdiagnose.  Die wichtigste Differenzialdiagnose betrifft den Ausschluss einer Lymphadenopathie im Rahmen einer IgG4-assoziierten sklerosierenden Erkrankung. Dort stellt der Befall des Lymphknotens durch die sklerosierende Entzündung den Typ  V der

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IgG4-assozierten Lymphadenopathie dar und kann durch entsprechende Nachweise von IgG und IgG4 in den vermehrten Plasmazellen abgeklärt werden. Wichtig ist die Abklärung aller mesenchymalen, dendritischen und histiozytären Tumoren des Lymphknotens durch entsprechende immunhistochemische Untersuchungen. Besonders wichtig sind die Nachweise von CD21, CD23 und CD35 zum Ausschluss eines dem inflammatorischen Pseudotumor ähnlichen Sarkoms der follikulären dendritischen Zellen. Ein klassisches Hodgkin-Lymphom kann unter dem Bild des inflammatorischen Pseudotumors erscheinen und muss durch genaue morphologische und immunhistochemische Untersuchungen zum Nachweis von Hodgkin- oder Sternberg-Reed-Zellen abgeklärt werden. Gleiches betrifft auch großzellig anaplastische Lymphome (ALCL, Alk+ oder −), die mitunter einen spindelzelligen Phänotyp aufweisen und so einen inflammatorischen Pseudotumor imitieren können. Schließlich müssen entzündliche und fibrosierende Prozesse durch Ablagerung exogener Stäube oder sonstiger Materialien ursächlich definiert werden. Letztlich bleibt die Diagnose eines inflammatorischen Pseudotumors immer eine Ausschlussdiagnose mit allen Unsicherheiten, die dieser Diagnosestellung anhaften, weshalb eine klinische Follow-up-Untersuchung zu empfehlen ist.

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Kapitel 19

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Kapitel  20 20

Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten

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Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  496 Exogene Fremdmaterialien  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  496 Staubexposition  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  496 Anthrakose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  496 Silikose und Anthrakosilikose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  496 Siderose und Siderosilikose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  497 Berylliose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  498 Asbestablagerungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  498 Tätowierungspigmente  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  498 Talkumablagerung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  498 Synthetische Polymere  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  499 Lymphknotenveränderungen bei Zustand nach Lymphangiografie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  499 Silikonablagerung in Lymphknoten  . . . . . . . . . . . . . . .  499 Prothesenabrieb-induzierte histiozytäre Lymphadenopathie nach Gelenkersatz  . . . . . . . . . . . . .  499 Resorptive Granulome nach Injektion metallischer Verbindungen (132Thorium, Goldverbindungen) und anderen Behandlungen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   5 0 1

Histiozytäre und granulomatöse Befunde bei Ablagerung endogen entstandener Substanzen  . . . . .  502 Endogene Pigmente  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  502 Hämosiderin  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  502 Melanin  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  502 Lipofuszin  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  502 Ceroid  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  502 Lipogranulomatose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  502 Eiweißablagerungen („proteinaceous lymphadenopathy“)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  503 Perivaskulär sklerosierende hyaline Lymphadenopathie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  503 Massive extrazelluläre Ablagerung von Immunglobulinen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  503 Amyloidablagerung und Lymphknotenamyloidose  .  503 Hämophagozytische Syndrome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503 Speicherkrankheiten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  505 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505

Fremkörperreaktion bei gasbildenden intestinalen Bakterien: Pneumatosis intestinalis  . . . . . . . . . . . . . . . .  502

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_20

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Einleitung Exogene Materialien werden, wenn sie die epitheliale Körperbarriere überwunden haben, wie Erreger, die aktiv in den Körper eindringen konnten, im Lymphstrom als Partikel oder phagozytiert durch Makrophagen zu den regionären Lymphknoten transportiert. Makrophagen sind zur Rezirkulation nicht oder nur in äußerst geringem Umfang befähigt. Sie bleiben in den Lymphknoten, zu denen sie transportiert werden, liegen und können dort abhängig von den physikalischen Eigenschaften der phagozytierten Substanzen akkumulieren. Werden sie aktiviert und durch Reaktionen der angeborenen Immunität oder adaptative Immunreaktionen speziell armiert, können sie an granulomatösen Reaktionen durch Rekrutierung weiterer Makrophagen beteiligt sein. Abhängig von der Menge und Zeit der Exposition werden sukzessiv auch weitere Lymphknotenstationen erreicht oder retrograd erfasst (wie z. B. paragastrische und Milzhiluslymphknoten bei Lungenstaubexposition). Ziel ist der lysosomale Abbau, die Detoxifizierung zytotoxischer Mechanismen oder die chronische Abgrenzung aller nicht abbaubaren Fremdsubstanzen oder deren Restkörper aus der Körperhomöostase. Dabei haben die früher beschriebene Polarisierung aktivierter Makrophagenpopulationen und ihrer Funktionen sowie die neueren Befunde zur Ontogenese unterschiedlicher Makrophagenarten sehr zum prinzipiellen Verständnis beigetragen. Doch ist gerade bei granulomatösen Reaktionen im humanen System noch vieles unklar. Von diagnostischer Bedeutung ist, dass im zeitlichen Ablauf der Makropohagenreaktionen die proinflammatorische Funktion der M1-Makrophagen oder die antiinflammatorische Funktion der M2-Makrophagen überwiegen kann und damit im Falle nichtdegradierbarer Substanzen durch ihre Verteilung im Körper ein neuer Steady State entstehen kann, der lange Zeit stabil ist. Dabei können, ähnlich wie bei erregerbedingten granulomatösen Reaktionen, lokale Gewebsuntergänge, Parenchymnekrosen und sekundäre Fibrosierungen die Folge sein. Gleichartige Reaktionen und Befunde entstehen auch bei endogenen Substanzen, die im Übermaß produziert und wie Fremdmaterialien behandelt werden. Abhängig von ihren physikochemischen Eigenschaften können dabei unterschiedliche Bilder einer Makrophagenaktivierung und granulomatösen Reaktion erzeugt werden.

Exogene Fremdmaterialien Staubexposition Definition.  Mit der Atmung aufgenommene Stäube und Aerosole, die mit einem mittleren Durchmesser unter

 

5 µm im zentralen Luftstrom die terminale Bronchiolarstrecke und die Alveolen erreichen, werden durch Makrophagen (Alveolarmakrophagen und eingewanderte monozytogene Makrophagen) phagozytiert und über das Lungeninterstitium sowie die Lymphbahnen zu den brochialen und hilären Lymphknoten transportiert. Dort akkumulieren inerte Stäube (Ruß- und Kohlepigmente) intra- und extrazellulär, während aggressive Stäube, vor allem Silikate, durch ihre membranvernetzende und -schädigende Wirkung zu nekrotisierenden Granulomen (Silikoseknötchen) sowie zu einer deutlichen Fibrose führen und bestimmte Metalle (vor allem Beryllium, Zirkonium) durch massive Makrophagenaktivierung das Bild einer Sarkoidose-ähnlichen Granulomatose erzeugen können.

Anthrakose Die im Rahmen der normalen Luftverschmutzung aufgenommene minimale Anthrakose stellt einen Normalbefund erwachsener Individuen dar. Eine wesentliche Steigerung sieht man bei Rauchern und bei Personen, die entweder im Kohlebergbau beruflich tätig sind oder in Bergbaugebieten und nahe ungefilterten kohlebetriebenen Hochöfen und Industrieanlagen leben (Abb. 20.1). Eine reine Kohleablagerung ist weitgehend inert und führt zunächst zu makulären Ablagerungen von Rußpigment-haltigen Makrophagen ohne nennenswerte Fibrose in der Lunge und zur Anhäufung von Kohlepigment-haltigen Makrophagen in den Lymphknotensinus und der Lymphknotenpulpa, die von den staubhaltigen Makrophagen völlig ersetzt erscheinen kann. Zunächst ist die Größe der tiefschwarzen Lymphknoten normal, später jedoch können sie sich mit zunehmender Speicherung vergrößern. Bei massiver und beruflicher Exposition können auch weit entfernte, sekundär oder tertiär involvierte Lymphknotenareale von Staubablagerungen betroffen sein (z. B. perigastrische Lymphknoten sowie im Leberhilus und im Bereich der Gallegänge, peripankreatisch und im Milzhilus gelegene Lymphknoten).

Silikose und Anthrakosilikose Wenn die inhalierten Stäube nicht aus reinen Ruß- und Kohlefeinstaubpartikeln bestehen, sondern mit Steinstaub gemischt veratmet werden, wie dies im Kohlebergbau der Fall ist, oder aus reinen Steinstaubpartikeln, wie bei Steinbrucharbeitern oder Sandschleifern, bestehen, lagern sich Silikate ab, die im wässrigen Milieu als Kieselsäurederivate membrantoxisch auf die Makrophagen wirken. Dadurch wird eine Nekrose der

Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten

Kapitel 20 Abb. 20.1  a–d Staubgranulome in mediastinalen Lymphknoten. a Histiozytäre Granulome unterschiedlicher Größe in der kortikalen Pulpa. b Staubgranulom, relativ pigmentarm, mit zentraler Fibrose. c Im Ausschnitt sind in der Umgebung des Granuloms rußhaltige schwärzliche Makrophagen zu sehen. Das Granulom enthält nur wenig Pigment. In diesen Fällen muss mit Polarisation nach Silikatablagerung gefahndet werden. d  Hamazaki-Wesenberg-Körperchen in Sinusmakrophagen

Makrophagen induziert und Silikate kristallin extrazellulär abgelagert. Sie induzieren eine Entzündungsreaktion mit massiver Fibrose, wobei die initialen Staubmakula in die Silikoseknötchen übergehen (Abb. 20.2; [7]). Diese sind durch konzentrisch runde, fibrosierte Knötchen mit massiver Kollagenablagerung, mit einem hyalinisierten, azellulären Zentrum, umgeben von Makrophagen und Fibroblasten, charakterisiert. Die Quarzkristalle werden bei polarisiertem Licht als 2–5 µm lange Nadeln sichtbar und können so auch in schwarzen Rußablagerungen erkannt und quantifiziert werden. Die Silikoseknötchen können sekundär zu größeren komplexen Knoten und Läsionen konfluieren, die die klinische quantitative Klassifikation der Staublungenerkrankung definieren.

Siderose und Siderosilikose Bei Schweißern findet man metallische Eisen – und andere Metallstaubablagerungen, die als schwarze, aus Makrophagenaggregaten bestehende Staubmakula in den Lungen und in Lymphknoten abgelagert sind. Das Ausmaß einer Fibrose ist auch hierbei abhängig von der Beimischung von Silikaten, die im polarisierten Licht dargestellt werden. Metallisches Eisen ist schwarz, jedoch ist oft im Randgebiet und in den dort gelegenen Makrophagen eine limitierte Hydrolyse effektiv, die dann zu einer blauen Färbung bei Eisennachweis führt.

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Abb. 20.2  a–c Staubgranulome und Silikoseknötchen in mediastinalen Lymphknoten. a Die Übersicht zeigt die strukturellen Unterschiede zwischen den zellreichen, histiozytären Staubmakulae und

Berylliose Beryllium ist ein seltenes Erdalkalimetall, das in vielen Legierungen in der Leichtmetallindustrie und z. B. in Hochleitungen und vielen anderen Bereichen Verwendung findet. Nach Inhalation von Beryllium-haltigen Stäuben kann es noch nach Jahren zu einer Hypersensitivitätsgranulomatose vor allem in Lunge, Lymphknoten und Haut kommen, die in vielen Charakteristika der Sarkoidose gleicht [10]. Histopathologisch sieht man eine großherdige granulomatöse Epitheloidzellreaktion mit Riesenzellen und perifokaler Fibrose, die von den Lymphknotenveränderungen einer Sarkoidose oder bei „sarcoid-like leasions“ nicht unterschieden werden kann. Die Diagnose erfolgt durch klinisch-anamnestische Befunde einer entsprechenden beruflichen Exposition und dem Berylliumnachweis im Gewebe mit spektroskopischen Untersuchungen [13].

Asbestablagerungen Auch Asbestablagerung in Form von Asbestfasern oder sog. „ferruginous bodies“ können in hilären Lymphknoten bei ausgeprägter pulmonaler Asbestose auftreten. Der Nachweis von Asbestfasern im Lymphknoten, meist in Makrophagen oder Riesenzellen vom Fremdkörpertyp, korreliert mit der Schwere der pulmonalen Asbestbelastung. Meist besteht gleichzeitig entweder eine schwere pulmonale Asbestose oder asbestassoziierte Neoplasie (Lungenkarzinom, Pleuraplaques oder Pleuramesotheliom).

den zellarmen konzentrisch fibrohyalinisierten Silikoseknötchen. b  Zellreiche, konfluierte Staubmakulae mit Fibrose. c  Konfluiertes Silikoseknötchen mit beginnender zentraler Erweichung

Tätowierungspigmente In den proximalen hautabhängigen Lymphknoten können sich bei Tätowierung Ablagerungen von Tätowierungspigmenten finden, entsprechend einer Wächterlymphknotendarstellung der intrakutan applizierten lymphogen transportierten Pigmente (Abb.  20.3). Bei Melanomen in tätowierten Arealen werden Lymphknotenmetastasen durch Makrophagen mit Tätowierungspigment demarkiert, was für den entsprechenden Ausbreitungsmodus spricht. Die Tumorzellen enthalten dabei jedoch kein Pigment. Typisch sind makuläre Ansammlungen von mit schwarzem Pigment beladenen Makrophagen in der tiefen Lymphknotenpulpa. Das schwarze Kohlepigment ist inert. Manchmal rufen andere Farben mit schwermetallhaltigen Pigmenten entzündliche oder resorptiv granulomatöse Reaktionen hervor.

Talkumablagerung Eine disseminierte granulomatöse Fremdkörperreaktion mit kristalliner Talkumablagerung in verschiedenen Organen und auch in Lymphknoten findet sich bei intravenösem Drogenabusus, wo Tabletten mit Talkum (oder anderen Substanzen) als Beimischungen verarbeitet und intravenös appliziert werden. Die Granulome in der Lunge oder auch in Lymphknoten bestehen aus Makrophagen und Riesenzellen, die kristalline Einschlüsse aus Magnesiumsilikat (Talkum) enthalten, die doppelbrechende Eigenschaft besitzen [4].

Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten

Kapitel 20

Sinus ausfüllen (Abb.  20.5). Bei früher Entnahme sind Entzündungszeichen in Form von eosinophilen und neutrophilen Granulozyten sowie vermehrt Plasmazellen zu finden. Die Lymphknotenpulpa ist atrophisch.

Silikonablagerung in Lymphknoten

Abb. 20.3  a,b Tätowierungspigment: Lymphknoten von der Schulter (23 J., weiblich). a,b Überwiegend intrasinusoidal gelegene Makrophagen mit Tätowierungspigment (Tusche) in Lymphknotensinus. a H&E; b PAS

Synthetische Polymere Synthetische Polymere, besonders Polyvinylpyrrolidon (PVP), wurden als Plasmaexpander oder als die Resorption verzögernde Agenzien bei Instillationsbehandlungen oder als Vehikel bei parenteraler Therapie angewendet. Die Ablagerung von PVP im lymphoretikulären Gewebe in Form von PAS-positiven, schwach basophilen, homogenen, vakuolären Einschlüssen in Makrophagen der Sinus und der Lymphknotenpulpa oder der Makrophagen der roten Milzpulpa musste von Speicherung bei genetischen Speicherkrankheiten (M.  Niemann-Pick, M.  Gaucher) differenziert werden (Abb. 20.4). Dabei hilft eine Kongo-Färbung, weil PVP kongophil reagiert. PVP wird heute wegen der beobachteten Nebenwirkungen nicht mehr verwendet.

Lymphknotenveränderungen bei Zustand nach Lymphangiografie Vor Einführung radioaktiver bildgebender Verfahren in die Lymphografie und vor den heute üblichen MR- und CT-Verfahren in den Staging-Untersuchungen von malignen Lymphomen und anderen Tumoren wurde die diagnostische Lymphknotendarstellung durch Injektion radioopaquer öliger Kontrastmittel vorgenommen. Nach Injektion in den Fuß wurden so sukzessive die inguinalen, Becken- und retroperitonealen Lymphknoten dargestellt. Histologisch findet man dann in den exzidierten Lymphknoten eine Sinusektasie. Die öligen Kotrastmittel sind nach der Einbettung herausgelöst und verantwortlich für den vakuolären Aspekt des Zytoplasmas der Sinusmakrophagen und Riesenzellen, die sich um größere Vakuolen gebildet haben und die erweiterten

Silikon besteht aus Dimethylsiloxanpolymeren, die in flüssiger, gelartiger oder fester Konsistenz vorliegen können, und in der Medizin besonders bei Implantaten zur Mammaaugmentation oder -rekonstruktion nach Mastektomie, bei Gelenkprothesen oder in der plastischen Chirurgie verwendet werden. Silikone werden natürlicherweise nicht abgebaut und rufen nur geringe entzündliche Reaktionen hervor, was ihren vielfältigen Einsatz in der rekonstitutiven plastischen und orthopädischen Chirurgie erklärt. Eine silikonbedingte Lymphadenopathie resultiert nach Leckagen von Brustimplantaten, die gelartige Si­ likone enthalten, oder nach resorptiver abriebinduzierter Lymphadenopathie nach Gelenkersatz silikonhaltiger Prothesen. Histologisch können die Lymphadenopathien der regionären, axillären Lymphknoten bei Frauen nach Mastektomie durch silikonhaltige Makrophagen und Riesenzellen vom Fremdkörpertyp partiell oder massiv infiltriert sein (Abb.  20.6). Klinisch imponiert die Lymphadenopathie als metastasenverdächtig. Die Infiltration der Lymphknoten durch Silikongranulome betreffen nicht nur die Sinus, sondern auch massiv die kortikale Pulpa, wo nur noch Reste des normalen lymphatischen Gewebes erhalten sind. Die Reaktion in den Lymphknoten wird durch die Partikelgröße des implantierten Silikons bestimmt, wobei die gelartigen und flüssigen Silikone einen vakuolären Aspekt in den resorbierenden Makrophagen bewirken. Die Zytoplasmavakuolen sind unterschiedlich groß und manchmal von schaumiger Konsistenz. Silikon ist farblos und nicht mit üblichen Färbemethoden dargestellt. Doppelbrechende Kristalle treten dabei nicht auf und resultieren, falls vorhanden, bei Prothesen von anderen Materialien (oft Polyurethanen). Eine seltene Komplikation nach silikonhaltigen Brustimplantaten ist das Auftreten von ALK-negativen, CD30positiven anaplastisch großzelligen Lymphomen um die Brustimplantate und in regionären Lymphknoten mit indolentem Verlauf nach Therapie (s. Kap. 25 S. 690) [8].

Prothesenabrieb-induzierte histiozytäre Lymphadenopathie nach Gelenkersatz Diese Form einer histiozytären Reaktion, die in den Rand- und Intermediärsinus beginnt, findet sich bei vie-

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  Abb. 20.4  a–c Massive Polyvinylpyrrolidon-(PVP-)Speicherung im Lymphknoten nach lokaler, iatrogener Instillationsbehandlung (historisch). a  Übersicht: ausgedehnte schaumzellige und vakuolierte Makrophageninfiltration und -destruktion der Lymphknotenpulpa. Herdförmig globuläre PAS-positive Einschlüsse. b Kompakte PAS-positive globuläre Speicherung in Makrophagen und Riesenzellen. c Die globulären Strukturen sind auch Kongorotpositiv

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Abb. 20.5  a,b Zustand nach Lymphografie mit öligen Röntgenkontrastmitteln (historisch). a,b Unterschiedlich große Vakuolen und von Fremdkörperriesenzellen gesäumte Tropfen

Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten

Kapitel 20

und der betroffenen Altersgruppe ist die differenzialdiagnostische Abklärung von metastatischem Lymphknotenbefall, vor allem bei Prostatakarzinomen, vordringlich.

Resorptive Granulome nach Injektion metallischer Verbindungen (132Thorium, Goldverbindungen) und anderen Behandlungen

len Patienten nach Gelenkersatz. Die Lymphknoten sind makroskopisch normal oder mitunter deutlich vergrößert. Histologisch sind die Randsinus und perifollikulär gelegenen Intermediärsinus angefüllt mit Makrophagen, die ein verbreitertes eosinophiles Zytoplasma von feingranulärer Konsistenz und körnige schwärzliche Einschlüsse enthalten. Mehrkernige Riesenzellen kommen vor. Von den Randsinus kann sich die histiozytäre Reaktion auf die Pulpa und die medullären Sinus ausbreiten (Abb. 20.7). Die lymphatische Grundstruktur kann so teilweise zerstört sein, ist jedoch in nicht befallenen Gebieten erhalten. Bei den durch Abrieb freigesetzten Substanzen und Partikeln handelt es sich meist um Polyethylene und metallhaltige Partikel [2, 6, 12]. Bei PAS-Färbung ist das granuläre Material positiv und diastaseresistent. Bei Polarisation sieht man doppelbrechende nadel- und filamentartige Strukturen. Bei der Frequenz des Gelenkersatzes von Hüftendoprothesen

132 Thorium wurde als radioaktives Isotop zur radiologischen Bildgebung und Gefäßdarstellung injiziert. Die Substanz wurde in Milz, Leber und Knochenmark phagozytiert und über die Lymphbahnen im lymphatischen Gewebe verteilt. Im Lymphknoten waren sie als schwärzliche Einlagerungen im Zytoplasma von Makrophagen der Sinus oder der Pulpa zu sehen. Bis zu 40 Jahren nach Gabe dieser Substanz traten sekundäre Gefäßtumoren (maligne Hämangioendotheliome der Leber und Milz auf). Dies ist jetzt eine historische Situation. Auch die Injektion von Goldsalzen als Therapie der rheumatoiden Arthritis ist inzwischen eine historische Läsion, die im Lymphknoten regionär zu Injektionsstelle zu resorptiven Fremdkörpergranulomen geführt hat. Eine sinusassoziierte Bildung von Sarkoidose-ähnlichen riesenzellhaltigen Epitheloidzellgranulomen in Lymphknoten, deren Verteilung in der lymphatischen Pulpa der Lymphknotenrinde und deren topografische Beziehung zu afferenten Lymphbahnen für eine resorptive Genese sprechen, ohne dass hierfür eindeutige klinische Hinweise berichtet werden, ist ein nicht seltener Befund, der lediglich deskriptiv nach dem histologischen Befund berichtet werden kann. Klinisch sind dann vor allem Injektionsbehandlungen im Zufuhrgebiet oder

Abb. 20.7  a–d Massive histiozytäre Speicherung in Abhängigkeit von Gelenkprothesen. a  Übersicht: Histiozyteninfiltration der Lymphknotenpulpa mit Ersatz des lymphatischen Gewebes. b  Die Makrophagen sind diffus PAS-positiv und enthalten in der Giemsa-

Färbung (c) schwach grau-blaues Material. d Die Makrophagen sind immunhistochemische CD68-positiv. Inserts: Bei Ölimmersion sieht man nadelförmige kristalline Fremdmaterialeinschlüsse, die bei Polarisation z. T. doppelbrechend sind

Abb. 20.6  a,b Silikonspeicherung in einem axillären Lymphknoten nach Mammaplastik. a  Übersicht: massive histiozytäre, vakuoläre zytoplasmatische Speicherung. b  Insert: Riesenzellbildung vom Fremdkörpertyp

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lipogranulomatöse resorptionsassoziierte Entstehungsmechanismen abzuklären und gegen eine infektiöse oder endogen hyperergische granulomatöse Systemerkrankung (Sakoidose, M. Crohn) oder entsprechende Reaktionen auf Tumoren im Zuflussgebiet abzuklären.

Fremkörperreaktion bei gasbildenden intestinalen Bakterien: Pneumatosis intestinalis Verschiedene Bakterien, vor allem die Gruppe der Enterobacteriaceae, sind zur Gasbildung befähigt. Dies erklärt den seltenen Befund der Pneumatosis intestinalis, wo es besonders nach Vorerkrankungen des Gastrointerstinaltrakts, z. B. Ulkus, Pylorusstenose oder Karzinom, zu einer Gasresorption in den Lymphbahnen und den Lymphknoten kommt. Hierbei sieht man in den erweiterten Sinus der mesenterialen oder perigastrischen Lymphknoten, seltener inguinal gashaltige Vakuolen, die von einer Makrophagenreaktion und mehrkernigen Fremdkörperriesenzellen umgeben sind. Gelegentlich sind auch eosinophile Granulozyten vermehrt. Die Lokalisation der betroffenen Lymphknoten und die Prognose richten sich nach der infektiösen Grunderkrankung.

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Histiozytäre und granulomatöse Befunde bei Ablagerung endogen entstandener Substanzen

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Endogene Pigmente

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Hämosiderin

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Hämosiderinablagerungen in Sinus- und Pulpamakrophagen finden sich besonders bei sekundärer, transfusionsbedingter Hämochromatose, wie sie u. a. bei aplastischer Anämie und verschiedenen korpuskulären hämolytischen Anämien (z. B. β-Thalassämie) gefunden wird. Das ockerbraune Pigment in den Makrophagen zeigt eine positive Berlinerblau-Reaktion. Bei autoimmunhämolytischen Anämien können Hämosiderinablagerungen in den Milzhiluslymphknoten gefunden werden. Auch in den regionären Lymphknoten von Blutungen und Hämatomen kommt es zur resorptiven Hämosiderinspeicherung.

Melanin Melanin wird aus den Melanozyten der Haut bei ihrem Untergang freigesetzt und von Makrophagen (Mela-

 

nophagen) phagozytiert. Eine vermehrte Freisetzung und Speicherung in Makrophagen des Lymphknotens findet sich bei verschiedenen Hauterkrankungen und folglich als Zeichen einer dermatopathischen Lymphadenitis.

Lipofuszin Eine Lipofuszinablagerung in Sinusmakrophagen und Makrophagen der tieferen Lymphknotenpulpa findet man besonders bei der Lipogranulomatose von biliären Lymphknoten des Leberhilus bei chronischer Gallestauung vor. Hierbei können auch Sarkoidose-ähnliche Granulome als Variante einer lipophagen Granulomatose auftreten. Dieser Befund wurde auch als lipogranulomatöses Pseudosarkoid der biliären Lymphknoten bezeichnet.

Ceroid Hamazaki-Wesenberg-Körperchen werden vor allem in mediastinalen Lymphknoten aus ungeklärter Ursache, bei Sarkoidose und histiozytären Lymphadenitiden sowie im Abflussgebiet von Tumoren gefunden. Sie liegen meist in den medullären Sinus frei oder in der tiefen Pulpa im Bereich granulomatöser Makrophagenreaktionen. Es handelt sich um bräunliche Partikel, die manchmal rund, manchmal länglich zwischen 3  und 10–20 µm in der längsten Ausdehnung messen (s.  Abb.  20.1d). Sie sind PAS-positiv und zeigen eine purpurfarbene Säureresistenz in der Ziehl-NeelsenFärbung. Sie entstammen extrazellulären, nicht degradierbaren Lysosomen, die möglicherweise aus zugrunde gegangenen Makrophagen übrig sind. Ihre Kenntnis und differenzialdiagnostische Abgrenzung gegen Hefen ist wichtig [16].

Lipogranulomatose Aus dem Fettgewebe freigesetzte Neutralfette und ölartige Lipide werden durch Makrophagen phagozytiert und abgebaut. Dabei können granulomatöse Reaktionen auftreten. Gleichermaßen können bei vermehrter Fettresorption Chylomikronen zu Ölvakuolen konfluieren und als lipogranulomatöse Reaktion in Erscheinung treten. Derartige Befunde sind besonders in den Lymphknoten in Umgebung der Gallengänge und des Leberhilus häufig.

Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten

Eiweißablagerungen („proteinaceous lymphadenopathy“) Definition.  Lymphknotenvergrößerung durch massive extrazelluläre Ablagerungen von azellulärem hyalinem amorphem Material. Die hiermit erfassten Krankheiten sind uneinheitlich und betreffen vor allem drei Entitäten [11]: – die perivaskulär sklerosierende hyaline Lymphadenopathie mit Hypergammaglobulinämie [15], – das massive Immunglobulinablagerungssyndrom [1], – die Lymphknotenamyloidose.

Perivaskulär sklerosierende hyaline Lymphadenopathie Sehr seltene, meist systemische Erkrankung, die häufig assoziiert zu einer rheumatoiden Arthritis oder anderen Autoimmunsyndromen (z. B. bei systemischer Sklerose) auftritt [15]. Die Lymphknotenstruktur ist durch Ablagerungen von azellulärem hyalinem Material zerstört, das sich besonders konzentrisch, zwiebelschalenartig um Gefäße akzentuiert (Abb.  20.8). Das lymphatische Gewebe ist atrophisch und nur in Resten erhalten. Die Kongorot-Reaktion und andere Nachweisverfahren für Amyloid bleiben negativ. Eine Plasmazelldykrasie oder -neoplasie besteht nicht. Bei Gitterfaserdarstellung hat das hyaline Material eine feine Retikulinfaserstruktur.

Massive extrazelluläre Ablagerung von Immunglobulinen Massive extrazelluläre Ablagerung von Immunglobulinen kommen beim monoklonalen, nicht-Amyloid-induzierten Immunglobulinablagerungssyndrom vor und betreffen Leichtketten oder Schwerketten der Immunglobuline oder beide. Dabei bestehen regelmäßig eine monoklonale Plasmazelldyskrasie mit Gammopathie oder lymphoplasmazelluläre Immunozytome. Häufig werden auch andere Organe, vor allem die Nieren, betroffen. Der mikroskopische Hauptbefund besteht in amorphen, bei Kongorot-Färbung negativen Ablagerungen von hyalinem Material. Manchmal kommen mehrkernige Riesenzellen und granulomatöse Reaktionen vor. Einzelne Fälle können auch eine kristallspeichernde Histiozytose aufweisen, bei der Immunglobulinkristalle in Makrophagen aufgenommen und gespeichert werden. Hyaline Ablagerungen in Keimzentren haben keinen eigenen Krankheitswert und werden bei florider, follikulärer Hyperplasie häufig beobachtet. Sie entstehen durch

Kapitel 20

Ablagerung (Präzipitation) von Immunglobulinkomplexen im Netzwerk der FDZ.

Amyloidablagerung und Lymphknotenamyloidose Die Ablagerung von Amyloid in Lymphknoten ist selten und kommt bei systemischer Amyloidose, sekundär bei lymphatischen Tumoren und als lokalisierte Amyloidtumoren vor. Die primäre Lymphknotenamyloidose ist äußerst selten. Hierbei ist das Lymphknotenparenchym durch Ablagerung von kongophilen Amyloidmassen ersetzt. Diese zeigen oft eine riesenzellige Fremdkörperreaktion in ihrer Peripherie. Ein Lymphom besteht nicht und die Serumund Urinelektrophorese sind normal. Eine systemische Lymphadenopathie kann bei AL-Amyloidose auftreten: Hierbei bestehen oft ein kleiner M-Protein-Gradient und eine Plasmazelldyskrasie im Knochenmark.

Hämophagozytische Syndrome Definition. Hämophagozytische Syndrome (HPS) werden in primäre und sekundäre hämophagozytische Syndrome unterteilt [3, 5, 9]. Die primären HPS oder familiäre Lymphohiostiozytosen sind genetische Erkrankungen, die bei den Immundefekten aufgeführt werden. Sekundäre HPS können als sog. Makrophagenaktivationssyndrom (MAS) bei einer Vielzahl von bakteriellen und viralen Infektionen, bei malignen Lymphomen und Autoimmunerkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis in jedem Lebensalter auftreten. Sie sind durch eine systemische Vermehrung und Infiltration benigner Histiozyten mit Zeichen einer Hämophagozytose in Knochenmark, Leber, Milz und Lymphknoten charakterisiert. Klinik.  HPS sind klinisch durch Fieber, Myalgien und schwere Allgemeinsymptome charakterisiert. Es besteht eine Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie. Laboruntersuchungen zeigen meist eine Panzytopenie, pathologische Leberwerte und Blutgerinnungsstörungen. Der Verlauf ist progressiv und oft letal. Sekundäre HPS entstehen bei verschiedenen Grunderkrankungen, die klinisch und differenzialdiagnostisch abgeklärt werden müssen. Für die Diagnostik eines primären oder sekundären HPS ist die Knochenmarkbiopsie richtungsweisend. Lymphknotenbefunde werden im Zusammenhang mit chronischen und schweren Verläufen einer EBV-Infektion oder im Zusammenhang mit malignen Non-Hodgkin-Lymphomen, insbesondere des T-ZellSystems, erhoben.

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  Abb. 20.8  a–e Proteinreiche, sklerosierende perivaskuläre Lymphadenopathie. a Die Übersicht zeigt strukturarme blasse, b schwach homogen Giemsa-positive Ablagerungen sowie c  PAS-positive und d  versilberbare (Gomori,  e) perivaskulär sklerosierende Ablagerungen

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Histopathologie. Die durch unterschiedliche Ätiologien verursachten HPS zeigen im Lymphknoten grundsätzlich einen gleichartigen Befund. In den erweiterten Sinus und z. T. auch in der Pulpa finden sich vermehrt aktivierte, breit zytoplasmatische Makrophagen mit Zeichen einer deutlichen Erythrophagozytose und u. U. auch Phagozytose kernhaltiger Blutzellen. Bei längerem Verlauf finden sich Hämosiderinablagerungen. Weitere Befunde stehen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung. Immunhistochemie. Die Makrophagen sind beim Nachweis von CD68 und CD163 positiv dargestellt und

zeigen ein vakuolisiertes, breites Zytoplasma mit Erythrophagozytose. Auch bei Nachweis von Protein  S100 sind sie häufig positiv dargestellt (cave: Differenzialdiagnose der Rosai-Dorfman-Krankheit). Weitere Untersuchungen zum Ausschluss oder Nachweis eines malignen Lymphoms oder einer viralen Grundkrankheit müssen initiiert werden. Bei EBV-assoziiertem HPS sind CD8positiv T-Lymphozyten EBER-positiv, bei chronischer EBV-Infektion sind CD4-positiv T-Lymphozyten positiv, während bei infektiöser Mononukleose B-Lymphozyten EBV-positiv sind [14].

Speicherungen und Ablagerungen in Lymphknoten

Speicherkrankheiten Speicherkrankheiten sind seltene genetische Krankheiten, die mit spezifischen lysosomalen Enzymdefekten assoziiert sind. Bei einigen dieser Erkrankungen findet man auch eine extensive histiozytäre Infiltration in Knochenmark und Milz. Auch die Lymphknoten und das lymphatische Gewebe der Tonsillen können hiervon betroffen sein. Am relativ häufigsten kommt dies bei verschiedenen Formen der Niemann-Pick-Erkrankung, beim M.  Gaucher und der Tangier-Krankheit vor. Die morphologischen Befunde werden bei typischerweise im Vordergrund stehenden Organen (Knochenmark, Milz, Tonsillen) besprochen.

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Laurent C, Delas A, Gaulard P, Haioun C, Moreau A, Xerri L, Traverse-Glehen A, Rousset T, Quintin-Roue I, Petrella T, Emile JF, Amara N, Rochaix P, Chenard-Neu MP, Tasei AM, Menet E, Chomarat H, Costes V, AndracMeyer L, Michiels JF, Chassagne-Clement C, de Leval L, Brousset P, Delsol G, Lamant L (2016) Breast implantassociated anaplastic large cell lymphoma: two distinct clinicopathological variants with different outcomes. Ann Oncol 27:306–314 9. Lehmberg K, Nichols KE, Henter JI, Girschikofsky M, Greenwood T, Jordan M, Kumar A, Minkov M, La Rosee P, Weitzman S, Study Group on Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Subtypes of the Histiocyte S (2015) Consensus recommendations for the diagnosis and management of hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with malignancies. Haematologica 100:997–1004 10. Mayer A, Hamzeh N (2015) Beryllium and other metalinduced lung disease. Curr Opin Pulm Med 21:178–184 11. Michaeli J, Niesvizky R, Siegel D, Ladanyi M, Lieberman PH, Filippa DA (1995) Proteinaceous (angiocentric sclerosing) lymphadenopathy: a  polyclonal systemic, nonamyloid deposition disorder. Blood 86:1159–1162 12. Miller DD, Yaar R, Posnik O, Karolow W, Mahalingam M (2012) Reactive granular histiocytosis secondary to arthroplasty prosthesis: a novel reaction pattern. J Cutan Pathol 39:558–561 13. Newman LS (2007) Immunotoxicology of beryllium lung disease. Environ Health Prev Med 12:161–164 14. Ohshima K, Shimazaki K, Sugihara M, Haraoka S, Suzumiya J, Kanda M, Kawasaki C, Kikuchi M (1999) Clinicopathological findings of virus-associated hemophagocytic syndrome in bone marrow: association with Epstein-Barr virus and apoptosis. Pathol Int 49:533–540 15. Osborne BM, Butler JJ, Mackay B (1979) Proteinaceous lymphadenopathy with hypergammaglobulinemia. Am J Surg Pathol 3:137–145 16. Ro JY, Luna MA, Mackay B, Ramos O (1987) Yellowbrown (Hamazaki-Wesenberg) bodies mimicking fungal yeasts. Arch Pathol Lab Med 111:555–559

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Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten

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Inhalt Einleitung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  508

Immundefekte mit gestörter zellulärer Zytotoxizität  .  515

Kombinierte Immundefekte  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  508

Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  515

Kombinierte Immundefekte als Teil von klinischen Syndromen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  509 Antikörpermangelsyndrome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  510 Hochgradiger Mangel oder Fehlen aller Serumimmunglobuline und B-Lymphozyten  . . . . . . .  510 Hyper-IgM-Syndrome mit Mangel an IgG und IgA und normalen B-Lymphozyten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  511 Mangel von mindestens zwei Immunglobulinklassen mit oder ohne Verminderung von B-Lymphozyten  . .  511 Lymphknotenbefunde bei CVID  . . . . . . . . . . . . . . . . .  511 Selektiver Mangel eines Immunglobulin-Isotyps oder einer Ig-Leichtkette  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  512

Lymphoproliferative Syndrome  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  515 Kongenitale Defekte der Phagozytenzahl oder -funktion: Defekte der natürlichen Immunität  . . . . . . . . . . . . . . . . . .  515 Genetische Defekte der TLR/IL1R-Signalwege  . . . . . .  515 Chronische Granulomatose des Kindesalters  . . . . . . .  516 Genetische Disposition für mykobakterielle Infektionen  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  517 Weitere Defekte der natürlichen Immunität  . . . . . . . .  517 Infektiöse Komplikationen bei Immundefekten  . . . . . . .  518 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518

Erkrankungen mit Störungen der Immunregulation  . . .  512 Lymphadenopathie bei ALPS  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  513

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_21

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Einleitung Genetische Immundefekterkrankungen sind nur selten Gegenstand einer histologischen Diagnostik. Die molekularen Ursachen und klinischen Begleitsyndrome sind vielfach bekannt, dennoch kommt es bei den familiär auftretenden Erkrankungen beinahe jährlich zu neuen Erkenntnissen. Die meist monogenen Mutationen in über 200 definierten Genen und die dadurch verursachten Funktionsdefekte der normalen Steuerung des Immunsystems zeigen eine ungeheure Vielfalt von Krankheitsformen und -verläufen. Allerdings können die infektiösen Komplikationen und besondere syndromatische Konstellationen von Immundefekten durchaus Gegenstand der pathologischen Lymphknotendiagnostik sein, wobei der zugrunde liegende Immundefekt u. U. auch nicht oder noch nicht bekannt ist. Deshalb ist die prinzipielle Kenntnis von angeborenen Immundefekten erforderlich, um die korrekten Weichen einer weiterführenden Diagnostik zu stellen. Primäre Immundefekterkrankungen (PID) werden nach der Komponente des Immunsystems klassifiziert, die primär betroffen ist. Defekte der adaptativen Immunfunktionen betreffen die Antikörpermangelsyndrome und die kombinierten Immundefekte. Defekte der natürlichen Immunität betreffen Makrophagendefekte, Störungen der Signalübertragung durch Toll-like-Rezeptoren (TLR) und Störungen des Komplementsystems. Dazu kommen einige Formen der PID mit gestörter Immunregulation, wo der Immundefekt nur eine Komponente des Erkrankungsphänotyps darstellt. Meist sind PID monogene Erkrankungen, die einem einfachen Mendel-Prinzip folgen. Doch einige Immundefektsyndrome haben einen komplexen Phänotyp und lassen ein komplexeres polygenenetisches Prinzip vermuten. Unterschiede in der Krankheitspenetranz, Expressionsvariabilitäten und der Einfluss von Umgebungsfaktoren können zusätzlich zu Unterschieden im klinischen Bild der PID beitragen. Die Klassifikation der primären Immundefekterkrankungen wird alle zwei Jahre durch das Expertenkomitee der International Union of Immunological Societies (IUIS) aktualisiert und publiziert [1]. Primäre Immundefekte manifestieren sich klinisch durch rezidivierende schwere Infektionen, u. U. mit besonderen opportunistischen Erregern (z. B. CMV, Pneumocystis jiroveci), jedoch sind auch häufig besonders schwere Verläufe mit typischen viralen oder bakteriellen Erregern oder eine besondere Disposition für bestimmte Erreger (z. B. M.  tuberculosis) Anlass einer weiterführenden Diagnostik. PID können sich auch durch besondere immunologische Reaktionsweisen wie bei genetischen Formen des hypereosinophilen Syndroms oder durch eine hämophagozytische Lymphohistiozytose, durch Autoimmunphänomene und -syndrome oder durch lympho-

 

proliferative Erkrankungen und maligne Lymphome manifestieren, wobei häufig EBV als kausales Pathogen eine Rolle spielt. Durch die neuen molekulargenetischen Methoden des Next Generation Sequencing und Whole Exome Sequencing werden jedes Jahr weitere PID-Formen definiert [11, 28]. Durch Neugeborenen-Screening können die häufigsten Varianten und Formen präklinisch entdeckt und therapiert werden [22]. In Entwicklungsländern und ethnischen Populationen mit hoher Konsanguinität bestehen u. U. andere Prävalenzen als in den westlichen Populationen. Eine systematische Besprechung kann hier nicht erfolgen. Wir stellen aus den in der Klassifikation der PID-Erkrankungen in 9 Listen aufgeführten Krankheitstypen einige für die Lymphknotendiagnostik wichtige Prinzipien dar. Viele wichtige Gene des Immunsystems und der Immunregulation befinden sich auf dem X-Chromosom. Dies bedingt, dass Defekte dieser Gene einem X-chromosomalen Erbgang folgen und die entsprechenden Krankheiten nur bei männlichen Nachfahren auftreten und insgesamt Knaben bevorzugt betroffen sind. Zu den Erkrankungen mit X-chromosomalem Erbgang gehören vor allem die häufigste Form des SCID („severe combined immunodeficiency disease“), die BrutonAgammaglobulinämie, das X-chromosomal-gebundene lymphoproliferative Syndrom (XLP) und verschiedenen Formen der chronischen granulomatösen Erkrankung (infantile Granulomatose, CGD). Hilfreich für die klinische Diagnostik von Immundefekten sind Leitlinien, die sich an den Klassifikationslisten der IUIS-Klassifikation orientieren [6, 7].

Kombinierte Immundefekte Definition.  Kombinierte Immundefekte betreffen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit gestörter Entwicklung oder Funktion sowohl der T-Lymphozyten als auch einer defekten Antikörperbildung. Der SCID, der sich als schwerer kombinierte Immundefekt schon frühkindlich manifestiert, wird nach dem immunologischen Phänotyp in Formen ohne T-Lymphozyten, jedoch mit B-Lymphozyten (T−-B+-SCID) und solche mit Fehlen von T- und B-Lymphozyten (T−-B−-SCID) unterschieden. Bei beiden Typen gibt es Formen mit oder ohne NK-Zellen. SCID haben insgesamt eine Prävalenz von etwa 1:50.000 Lebendgeburten und betreffen überwiegend männliche Neugeborene wegen des Überwiegens des X-chromosomalen SCID (SCIDX1), der häufigsten SCID-Erkrankung des Menschen. In die Gruppe der kombinierten Immundefekte fallen auch Erkrankungen, die üblicherweise weniger schwerwiegende Symptome als die SCID-Syndrome aufweisen und erst im Kindesalter klinisch manifest

Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten

werden. Häufig sind dabei spätere Differenzierungsstadien der T-Lymphozyten betroffen. Deshalb sind phänotypisch  T-Lymphozyten, zumindest bestimmte Subpopulationen, und NK-Zellen vorhanden oder es handelt sich um hypomorphe Varianten einer SCIDErkrankung, wie beim OMENN-Syndrom, bei denen es noch zu einer partiellen Differenzierung funktionell defekter T-Lymphozyten kommt. Pathogenese und klinische Beispiele. Die Pathogenese betrifft Mechanismen, die mit den Differenzierungsschritten der T-Zell-Entwicklung interferieren [12, 14, 31]. Die schwersten Formen beeinträchtigen das Überleben der frühesten Vorläuferzellen durch toxische Metaboliten (Adenylatzyklase-2-Mangel bei der retikulären Dysgenesie und Adenosin-Deaminase-Mangel beim ADADefekt), oder es wird die zytokinvermittelte Expansion der thymischen Vorläuferzellen verhindert (Mutation der IL-2-Rezeptor-Kette, die auch die Bildung der Rezeptoren von IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 IL-15 und IL-21 betrifft, bei SCIDX1 oder die Signalübertragung der Zytokinrezeptoren bei Defekten der Tyrosinkinase JAK3). Schließlich können die frühen Rekombinationsschritte zur Entwicklung eines funktionellen  T-Zell-Rezeptors gestört sein (RAG1- und RAG2-Defekte) oder es finden sich Defekte des T-Zell-Rezeptor-assoziierten CD3-Komplexes. Defekte der T-Zell-Entwicklung jenseits der doppelt positiven CD4+/CD8+-Thymozyten betreffen die positive Selektion und Entwicklung der CD8+- und CD4+-Lymphozyten. Hier finden sich zirkulierende  TLymphozyten, die jedoch Defekte in bestimmten Subpopulationen oder auch funktionelle Störungen aufweisen. Die Entwicklung von CD8+ ist gestört bei ZAP-70-Defekt, dem Transkriptionsfaktor der mit der CD3ζ-Kette assoziiert ist, und bei fehlerhafter Expression von MHC-Klasse  I durch Mutation der Antigentransporterproteine TAP1 und TAP2. Eine positive Selektion von CD4+-T-Zellen wird bei fehlerhafter Expression von MHC-Klasse II verhindert. Beim Purinnukleosid-Phosphatase-Mangel durch Mutation oder Deletion führen toxische Metabolite zu einem progressiven Mangel an T-Lymphozyten und neurologischen Defekten. Der Mangel an funktionellem CD  40L (CD154) auf T-Lymphozyten durch Mutation oder Deletion beeinträchtigt die antigenabhängige Kooperation der T- und B-Zellen und verhindert den Eintritt der B-Zellen in das Keimzentrum. Der Defekt betrifft zwar die T-Lymphozyten, jedoch manifestiert sich die klinische Symptomatik als Hyper-IgM-Syndrom und Mangel an IgG und IgA. Die klinische Phänomenologie wird durch weitere Faktoren kompliziert. Bei Vorliegen sog. hypomorpher Mutationen in Genen, die üblicherweise mit einem SCID assoziiert sind, kann sich ein partielles Rest-T-ZellSystem entwickeln, jedoch können zentrale Selektions-

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schritte nur partiell erfolgen, so dass Störungen in der zentralen Toleranz entstehen sowie autoreaktive T-Zellen gebildet werden und die Entstehung der regulatorischen T-Zellen gestört erfolgt. Das OMENN-Syndrom, bei dem Mutationen in den RAG1- und RAG2- oder auch anderen Genen der kombinierten Immundefekte vorliegen, ist der Prototyp dieser Situation und ist klinisch durch Erythrodermie, Lymphadenopathie und intestinale Erkrankungen charakterisiert. Therapeutische Ansätze bestehen bei frühkindlicher Diagnostik in einer allogenen Knochenmarkstransplantation. Gentherapeutische Ansätze haben wegen der unkontrollierbaren Integration der verwendeten Vektoren zur Entwicklung von akuten Leukämien geführt und befinden sich derzeit in einer neuen Phase der experimentellen präklinischen Therapie [8].

Kombinierte Immundefekte als Teil von klinischen Syndromen Definition. Primäre Immundefekte sind mitunter als wesentliches Element oder Teil eines komplexen klinischen Syndroms zu finden, das mit charakteristischen Veränderungen in anderen Zell- oder Organsystemen einhergeht und/oder durch konstitutionelle Symptome oder besondere Verläufe geprägt ist. Bei verschiedenen und nachfolgend definierten Krankheitsbildern können die Veränderungen des lympahtischen Systems führend sein. Pathogenese und wesentliche Beispiele. Das WiskottAldrich-Syndrom ist X-chromosomal übertragen und wird durch Mutationen im WASP-Gen, einem Regulator des Aktin-Zytoskeletts in hämopoietischen Zellen, hervorgerufen und geht mit kongenitaler Thrombozytopenie, Ekzem und Immundefekt (mit erhöhter Disposition für Infektionen, Autoimmunphänomene und maligne Lymphome) einher [15, 30]. Mehrere Formen von Immundefekten betreffen defekte Funktionen von Genen, die für die Erkennung und/oder Reparatur von DNA-Brüchen verantwortlich sind. Deshalb sind hierbei häufig auch erhöhte Inzidenzen verschiedener Tumoren assoziiert. Der Immundefekt beim Ataxia-Teleangiektasia-Syndrom wird durch autosomal-rezessive Übertragung von Mutationen im ATM-Gen hervorgerufen und besteht in einer fortschreitenden Abnahme und Funktion der T-Zellen und einer Hypogammaglobulinämie [32]. Ein ähnlicher Phänotyp besteht auch beim A-T-ähnlichen Syndrom mit Mutationen im MRE11-Gen, einem DNA-Reparatur-Gen. Komplexe konstitutionelle Syndrome prägen das Nijmegen-Syndrom (Mutation des Nibrin-Gens), das Bloom-Syndrom (Mutation des BLM-Gens, eine Helikase), sowie die Immundefektsyndrome mit Zen-

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tromereninstabilität und Gesichtsfehlbildungen (meist Mutationen der Methyltransferase 3B). Eine besondere Gruppe sind Entwicklungsdefekte des Thymus, die mit anderen Fehlbildungen assoziiert sind. Wichtigstes Beispiel ist das DiGeorge-Syndrom. Hierbei bestehen meist hemizygote Defekte auf Chromosom 22q11 [19] sowie klinisch Entwicklungsstörungen der 3.  und 4.  Schlundtaschen und -bögen mit gestörter Thymusentwicklung, Fehlen der Nebenschilddrüsen, Herz- und Aortenbogenmissbildungen, fazialen Dysmorphien und vermehrt in der Kindheit und später auftretende psychiatrische Erkrankungen. Ein komplettes Fehlen des Thymus besteht nur in 1 % der Fälle. Meist sind heterotope Thymusreste im Bereich des Halses zu finden (sog. partielles DiGeorgeSyndrom). Hyper-IgE-Syndrome sind klinisch charakterisiert durch Ekzeme, Hypereosinophilie und vermehrtes Auftreten kutaner und pulmonaler Infektionen mit S. aureus und Kandida-Spezies sowie stark erhöhte Serum-IgEWerte. Dem autosomal-dominanten Hyper-IgE-Syndrom, dem sog. Job-(Hiob‑)Syndrom, liegen dominantnegative heterozygote Mutationen des STAT3-Gens zugrunde. Hierbei finden sich zusätzlich als konstitutionelle Zeichen faziale Dysmorphien, Osteoporose, verspäteter Ersatz der primären Zähne, hyperextensible Gelenke und Aneurysmen [17]. Autosomal-rezessiv vererbte oder spontane Formen des Hyper-IgE-Syndroms treten in der Regel ohne die konstitutiven Symptome des STAT3-Defekts auf. Sie finden sich bei Mutationen des DOCK 8 (Dedicator of Cytokinesis 8)-Gens, eines intrazytoplasmatischen Adaptorproteins, das zelluläre Signalwege miteinander verbindet [3]. Die Patienten werden meist im Alter von 1–2  Jahren manifest mit Ekzemen, sinopulmonalen Infektionen, vor allem mit Staphylokokken. Im späteren Verlauf zeigen sie schwere früh auftretende Papillomavirus- und Herpesviruserkrankungen und eine Disposition für maligne Tumoren (maligne Lymphome und Plattenepithelkarzinome) und allergische Erkrankungen (Asthma, Nahrungsmittelallergien). Weitere primäre Immundefekte mit variabler Ausprägung finden sich im Zusammenhang mit genetischen Hautanomalien, bei verschiedenen Formen einer kongenitalen Dyskeratose und bei anderen genetischen Hautveränderungen mit Pigmentierungsstörungen oder dem Phänotyp der Nacktmaus (Defekt des FOXN1[Forkhead box N1-]Transkriptionsfaktors) [16]. Andere, oft schwere kombinierte Immundefekte sind mit abdominellen Syndromen assoziierte monogen übertragene Erkrankungen: das hepatische venookklusive Syndrom mit Immundefekt oder der Immundefekt mit multiplen intestinalen Atresien.

 

Antikörpermangelsyndrome Definition.  Es handelt sich um eine konstitutionelle Verminderung oder das Fehlen von einer, mehrerer oder aller Immunglobulinklassen mit oder ohne Verminderung der zirkulierenden B-Lymphozyten. Im Wesentlichen werden Antikörpermangelsyndrome in vier Klassen unterteilt, die jeweils mehrere genetische Formen enthalten: – hochgradiger Mangel aller Serumimmunglobuline mit ausgeprägtem Mangel oder vollständigem Fehlen der B-Lymphozyten; – Hyper-IgM-Syndrome mit Serum-IgG- und -IgAMangel, jedoch normaler B-Lymphozytenzahl; – schwerer Mangel von mindestens zwei Serumimmunglobulin-Isotypen und normalen oder erniedrigten B-Lymphozyten – selektiver Mangel eines Serumimmunglobulin-Isotyps oder einer Ig-Leichtkette bei normaler Zahl der B-Lymphozyten. Diese Einteilung ist an der hierarchischen Entwicklung, Reifung und Differenzierung der B-Lymphozyten orientiert.

Hochgradiger Mangel oder Fehlen aller Serumimmunglobuline und B-Lymphozyten Die Signaltransduktion des primären B-Zell-Rezeptors ist bedeutend für die Differenzierung von Vorläuferzellen zu B-Lymphozyten besonders am Übergang des Pro-B-Zell- zum Prä-B-Zell-Stadium. Defekte in Genen, die die Proteine des Prä-B-Zell-Rezeptors bilden (MySchwerkettengen, λ5-Surrogat-Leichtkettengen) und Signalübertragung ermöglichen (CD79a, CD79b, BTKGen oder BLNK-Gen) führen zu einem mehr oder weniger kompletten Differenzierungsblock und zum Fehlen der Immunglobulinbildung sowie der zirkulierenden BLymphozyten. Am häufigsten (85 % dieser Gruppe) ist hier die Bruton-Agammaglobulinämie, die geschlechtsgebunden mit einer Frequenz von 1/100.000–379.000 Lebendgeburten auftritt und 1952 als erste Form der Immundefekte entdeckt wurde. Sie entsteht durch Mutationen im BTK (Bruton-Tyrosinkinase-Gen) einer zytoplasmatischen Tyrosinkinase, die durch den primären B-Zell-Rezeptor rekrutiert und aktiviert wird [20]. Klinische Symptome entstehen mit Abfall der mütterlichen Immunglobuline 3–6 Monate nach der Geburt. Etwa 50 % der Patienten kommen in medizinische Behandlung im Alter von 1  Jahr und über 85 % sind mit 5 Jahren symptomatisch. Vor allem rekurrierende bakte-

Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten

rielle Infektionen wie Mittelohrentzündungen, Sinusitis und Pneumonien werden oft beobachtet. Überhaupt stehen invasive bakterielle Infektionen mit schweren Verläufen und Abszedierung im Vordergrund, während virale Infektionen mit Ausnahme von Enteroviren nicht gehäuft sind. Chronische Diarrhöen sind oft Folge einer Lambliasis. Lymphknotenveränderungen in heute selten oder fast nie biopsierten Fällen bestehen in einem völligen Fehlen der B-Zell-Follikel in der Lymphknotenrinde und normalen oder aktivierten tiefen parakortikalen T-ZellZonen. Epitheloide Venolen sind normal ausgebildet. In der Umgebung der medullären Sinus fehlen jegliche Plasmazellen. Neben einem kompletten Blutbild mit Quantifizierung der Lymphozytensubpopulationen ist eine quantitative Bestimmung der Serumimmunglobulin-Isotypen der beste Einzeltest zur Diagnose einer Bruton-Agammaglobulinämie.

Hyper-IgM-Syndrome mit Mangel an IgG und IgA und normalen B-Lymphozyten Die weitere antigenabhängige Differenzierung reifer B-Lymphozyten besteht in zwei wesentlichen Schritten: dem Immunglobulinklassenwechsel von IgM zu IgG oder IgA (CSR: „class switch recombination“) und der somatischen Hypermutation (SHM: „somatic hypermutation“). Beides sind unter dem Einfluss aktivierter  T-Lymphozyten induzierte Prozesse in Keimzentren der B-Zell-Follikel, die die Produktion und Selektion hochaffiner Antikörper der Klassen IgG und IgGA erlauben. Die CSR wird über die Bindung von CD40-Ligandaktivierter T-Lymphozyten an CD40 der B-Lymphozyten initiiert. Für die SHM ist das Enzym AID („activationinduced deaminase“) verantwortlich. Die geschlechtsgebunden rezessive Form des HyperIgM-Syndroms (Typ 1) ist durch Mutationen des CD40LGens in T-Lymphozyten verursacht und stellt folglich einen kombinierten Immundefekt dar, der sich vor allem im B-Zell-System manifestiert [2, 29]. Autosomal-rezessiv vererbte Formen des Hyper-IgM entstehen bei Mutationen der AID oder Defekt des CD40-Gens. Eine sehr seltene Form des Hyper-IgM-Syndroms besteht bei Mutationen des UNG-Gens (Uracil-DNA-Glycosylase), wobei die CSR gestört ist und eine abnormale SHM resultiert. Die Lymphknotenveränderungen bei CD40L-Defekt bestehen in kleinen abortiv strukturierten Keimzentren, die nur wenige oder keine FDZ enthalten, während die Zahl der follikulären  T-Helfer-Zellen nicht vermindert sind. Die parakortikale Pulpazone erscheint normal oder auch in Abhängigkeit von Infektionen aktiviert. Plasmazellen exprimieren ausschließlich IgM.

Kapitel 21

Mangel von mindestens zwei Immunglobulinklassen mit oder ohne Verminderung von B-Lymphozyten Das übliche variable Antikörpermangelsyndrom (CVID: „common variable immunodeficiency“) ist der häufigste Immundefekt, der üblicherweise im Erwachsenenalter manifest wird, jedoch kommen Varianten auch im Kindesalter vor. Eine genetische Ursache ist unbekannt und über eine multigenetische Pathogenese wird diskutiert. Klinische Verläufe und morphologische Befunde sind unterschiedlich. Im Vordergrund steht der Immunglobulinmangel, der sich auch in der defekten Antikörperbildung nach antigener Stimulation manifestiert. Obwohl üblicherweise die Zahl zirkulierender B-Lymphozyten normal oder nur leicht erniedrigt ist, bestehen manchmal partielle Differenzierungsdefekte mit gestörter CSR oder SHM. Bei manchen Fällen ist die Zahl der postfollikulären Memory-B-Zellen (CD27+) erniedrigt oder sie fehlen ganz. Genetische Defekte unterschiedlicher Art (z. B. TNFR-Signaling oder Membrankorezeptordefekte) sind bei etwa 15 % der Fälle zu finden [5]. Klinisch finden sich häufige bakterielle und opportunistische Infektionen. Oft stehen darüber hinaus Autoimmunphänomene im Vordergrund, wie z. B. Zytopenien, Glomerulonephritis, Lupus erythematodes oder lymphoproliferative Erkrankungen.

Lymphknotenbefunde bei CVID Die Lymphknotenbefunde sind uneinheitlich, jedoch sind die Lymphknoten oft vergrößert, insbesondere im Zusammenhang mit infektiösen Komplikationen. Die kortikale Pulpa zeigt meist eine deutliche follikuläre Hyperplasie mit Lymphfollikeln, die unscharf begrenzt sind und oft keine markante Mantelzone aufweisen. Überhaupt fällt das unterschiedliche Kaliber der Follikel auf; es liegen deutlich vergrößerte und konfluierte neben kleineren und weniger aktiven Follikeln (Abb. 21.1a–e). Abhängig von den infektiösen Begleitphänomenen ist die parakortikale Zone aktiviert. Hier kommen manchmal Epitheloidzellherde oder auch kleine Epitheloidzellgranulome vor, die als Ausdruck einer immunologischen Aktivierung gewertet werden. Bei dem insgesamt deutlich aktivierten und entzündlich veränderten Gesamteindruck des Lymphknotens fällt auf, dass in den typischen Lokalisationen der Umgebung der medullären Sinus keine oder nur sehr wenige Plasmazellen gefunden werden. Bei immunhistochemischer Schwer- und Leichtkettendarstellung der Immunglobuline findet man generell polytypische Befunde, jedoch ein Fehlen der IgG- oder IgA-bildenden Plasmazellen, die auch in den Follikeln

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Abb. 21.1  a–e Übliches variables Immundefektsyndrom (CVID). a  Übersicht: unscharf begrenzte Areale einer follikulären Hyperplasie mit Follikel, die keine oder nur eine unscharf entwickelte Mantelzone besitzen.  b Pathologische follikuläre Hyperplasie mit

Keimzentrum ohne Mantelzone. c Keimzentrum und aktivierte perifollikuläre Zone. d Nachweis von CD20: unscharf begrenzte Follikel. e EBV-assoziierte Lymphoproliferation (EBER-Hybridisierung)

stark vermindert sind. Auf der Suche nach kausalen Ursachen der entzündlichen Hyperplasie des Lymphknotens kann man u. U. eine positive Reaktivierung latenter Virusinfektionen nachweisen, wobei der EBVNachweis mit EBER-Hybridisierung zahlreiche positiv markierte  B-Lymphozyten, entweder in den Follikeln oder auch interfollikulär, darstellt (s. Abb. 21.1b; [34]).

Pathologische Befunde sind chronische Diarrhöen, die vor allem durch eine Lambliasis verursacht werden. In Duodenalbiopsien mit Nachweis einer Lambliasis muss deshalb immer auch eine Schwerkettenanalyse der Plasmazellen erfolgen, die dabei oft zahlenmäßig vermehrt, aber IgA-negativ sind.

Selektiver Mangel eines Immunglobulin-Isotyps oder einer Ig-Leichtkette Die häufigste Form eines Immundefekts ist der selektive IgA-Mangel, der häufig asymptomatisch verläuft und als Variante des CVID angesehen werden kann, da beide Erkrankungen in einer Familie gehäuft auftreten können und manche Fälle auch progredient zu einem CVID übergehen. Klinisch können Infektionen gehäuft auftreten und die Antikörperbildung auf Karbohydratantigene gestört sein. Häufig ist der IgA-Mangel mit Allergien oder Autoimmunerkrankungen kombiniert.

Erkrankungen mit Störungen der Immunregulation Die immunologische Homöostase ist das Ergebnis einer komplizierten Interaktion und Regulation zellulärer Funktionen auf vielen Ebenen. Das Ergebnis von Defekten wesentlicher Regulationsprinzipien und der dadurch vermittelten Immundysregulation führt zu ganz unterschiedlichen klinischen und pathologischen Symptomen und Krankheitsbildern. Bei manchen dieser Immundefekte stehen schwere systemische Autoimmunphänomene als Folge der Immundysregulation im Vordergrund. Der Transkriptionsfaktor AIRE bewirkt eine Expression von nichtorganoty-

Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten

pischen Proteinen in medullären Thymusepithelien, die, von dendritischen Zellen präsentiert, die negative Selektion und Elimination autoreaktiver T-Zellen im Thymus bewirken. Mutationen von AIRE, die autosomal-rezessiv vererbt werden, führen zum APECED-Syndrom als Akronym für „Autoimmune Polyendokrinopathie mit Candididiasis und ektodermaler Dystrophie“ [10]. Ein weiteres Autoimmunsyndrom beruht auf Mutationen des Transkriptionsfaktors FOXP3, dessen Expression ein wesentliches Merkmal der regulatorischen  T-Helfer-Zellen (Treg) ist und zu deren Bildung im Thymus führt. Diese Subpopulation der T-Lymphozyten etabliert und unterhält die periphere Autotoleranz, und der Defekt durch Mutationen von FOXP3 führt zu dem schweren Autoimmunsyndrom IPEX (Immunedysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie,  X-chromosomal vererbt). Nur 25  % der IPEX-Patienten zeigen ein komplettes Fehlen der FOXP3+-T-Lymphozyten, die restlichen zeigen variable Defekte der regulatorischen T-Zellen, da mutiertes FOXP3 die normale Entwicklung und Funktion dieser Zellen nicht unterstützt. Klinisch steht schon in den ersten 6 Lebensmonaten eine schwere Enteropathie mit wässrigen Durchfällen im Vordergrund. Meist besteht ein Ekzem, das in den ersten Lebensmonaten beginnt, und es entwickelt sich eine Endokrinopathie, entweder als Thyreoiditis oder Diabetes Typ 1. Es bestehen stark erhöhte IgE-Werte im Serum und die Patienten entwickeln weitere Autoimmunerkrankungen, wie hämolytische Anämien, Thrombozytopenie, Nephritis u. a. IPEX-ähnliche Syndrome bestehen bei autosomal-vererbten Mutationen des Interleukin-2-Rezeptor-α-Gens (IL2RA), das für die Expression von CD25 verantwortlich ist und im Thymus die Expression von FOXP3 bewirkt [37]. Apoptose spielt für die Elimination von autoreaktiven Zellen eine wichtige Rolle. Bei Störungen der Apoptose durch Mutationen in FAS, dem Apoptoserezeptor, dessen Liganden FASL oder von Proteinen der Apoptosekaskade, Caspase  8 oder Caspase  10, führen zum autoimmunen lymphoproliferativen Syndrom (ALPS). Die Erkrankung tritt familiär auf und wird autosomaldominant vererbt infolge heterozygoter Mutationen (dominant-negative Mutationen) des FAS-Gens (CD95). Hierbei treten rezidivierende Lymphadenopathien auf, die diagnostisch bedeutend sind [18, 23, 25, 27, 36].

Lymphadenopathie bei ALPS Im Kindes- und jugendlichen Erwachsenenalter treten bei infektiösen Grunderkrankungen erhebliche über Monate persistierende Lymphadenopathien und Tonsillenvergrößerungen auf, die meist zum Ausschluss eines Lymphoms biopsiert werden.

Kapitel 21

Pathogenese und Klinik. Durch dominant-negative Mutationen des FAS oder inaktivierende Mutationen des FAS-, FASL- oder Caspase-8- bzw. Caspase-10-Gens ist die exogen induzierte Apoptose defekt, die besonders über die bei entzündlichen oder infektbedingten Zuständen erfolgende Aktivierung der T-Lymphozyten vermittelt wird. Kompensatorisch kommt es zu einer erheblichen Vermehrung von sog. doppelt negativen (DNT, CD4 neg. und CD8 neg.) T-Lymphozyten mit α/β-TZell-Rezeptoren mit der von diesen Zellen gebildeten gesteigerten Produktion von FASL und Interleukin  10 und  18. Die Lymphknoten sind deutlich vergrößert und persistieren über mehr als 6  Monate. DNT-Lymphozyten sind im peripheren Blut vermehrt (Normalwert bei Kindern 1–1,5 % der Blutlymphozyten). Es bestehen eine Splenomegalie und periphere autoimmune Zytopenien sowie eine Hypergammaglobulinämie. Im späteren Verlauf treten in bis zu 10 % der Fälle maligne Lymphome auf. Histopathologie.  Die Lymphknotenstruktur ist erhalten. Es besteht eine follikuläre Hyperplasie mit aktiven Keimzentren und eine gut erkennbare Mantelzone. Die pathognomonische Veränderung besteht in der Follikelaußenzone, die bei HE-Färbung die Struktur einer verbreiterten Marginalzone vermuten lässt. Allerdings zeigt dann die immunhistochemische Untersuchung eine breite Zone um die Follikel, die CD20-negativ reagiert und mit CD3positiv dargestellt ist. Diese Zellen sind aktiviert und weisen einen deutlich gesteigerten Ki67-Index auf. Bei Darstellung der T-Zell-Subpopulationen mit CD4 und CD8 reagieren diese Zellen negativ, sie enthalten zytotoxische Vakuolen, sind Perforin- und TIA1-positiv und exprimieren auch, zumindest schwach, PD1 (Abb. 21.2a–h). Differenzialdiagnose. Ein Marginalzonen-B-Zell-Lymphom kann immunhistochemisch leicht ausgeschlossen werden, obwohl die Follikelstruktur mit den deutlich verbreiterten Marginalzonenarealen stark daran erinnert. Das perifollikuläre  T-Zell-Lymphom ist eine wichtige Differenzialdiagnose. Die klinischen Daten und die Immunhistochemie sind hier eindeutig. Perifollikuläre T-Zell-Lymphome als Varianten des PTCL NOS entstehen im höheren Lebensalter meist jenseits des 60.  Lebensjahres, während das ALPS-Syndrom im jugendlichen Adoleszentenalter und spätestens im jugendlichen Erwachsenenalter manifest wird. Der Phänotyp DN-T-Lymphozyten mit zytotoxischem Profil spricht gegen den Phänotyp der T-Zell-Lymphome, die CD4+, PD1+, bcl6+ und meist schwach CD30+ reagieren (s. Kap. 25).

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  Abb. 21.2  a–h Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom (ALPS). Lymphknoten einer 19-jährigen Patientin mit leichter Thrombozytopenie. a Übersicht: auffällige perifollikuläre hellzellige lymphoide Infiltration. b Perifollikuläre an Marginalzonen erinnernde Lymphknoteninfiltration. c Bei stärkerer Vergrößerung wird die Infiltration durch aktivierte blastoide Zellformen gebildet. d Nachweis von CD3: Die Infiltration besteht aus T-Lymphozyten! e–h  Weitere Eigenschaften der Infiltratzellen: e  Nachweis von Perforin zeigt einen zytotoxischen Phänotyp. f  Die Proliferation (Nachweis von Ki67) ist extrem hoch. g Der Nachweis von CD4 und h der Nachweis von CD8 sind jeweils negativ. Es handelt sich also um doppelt negative T-Lymphozyten!

Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten

Kapitel 21

Abb. 21.2  a–h (Fortsetzung)

Immundefekte mit gestörter zellulärer Zytotoxizität Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) Zytotoxische Aktivitäten haben eine wichtige Funktion in der Beendigung des hyperaktiven Zustands nach antigener Stimulation. Deshalb gehen gestörte zytotoxische Funktionen mit einem hyperinflammatorischen Syndrom einher, der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH). Mutationen des PerforinGens sind die häufigste Ursache der rezessiv-autosomal vererbten HLH, andere Ursachen sind Mutationen des UNC13D-Gens, das für die Vesikelfusion verantwortlich ist, oder von Sytaxin 11 und STXBP2, die die Fusion der zytotoxischen Vesikel mit der Zellmembran steuern. Die Unfähigkeit, den hyperinflammatorischen Zustand zu beenden, führt zu einer exzessiven und nachhaltigen Produktion von TH1-Zytokinen und besonders γ-Interferon, die die Hämophagozytose, Hepatosplenomegalie sowie Fieber bewirken und unbehandelt zum Multiorganversagen führen. Ein entsprechendes Syndrom tritt auch beim Chediak-Higashi-Syndrom, einem Defekt des LYST-Gens, das den intrazytoplasmatischen lysosomalen Transport regelt, und beim Hermansky-Pudlak-Syndrom auf, einem Defekt des AP3-Komplexes, das auch zu verminderten NK-Zellen und zytotoxischen T-Zellen führt [4, 9, 21].

Lymphoproliferative Syndrome Beim X-chromosomal übertragenen EBV-assoziierten lymphoproliferativen Syndrom (XLP1), das auch bei den kombinierten Immundefekten gelistet ist, liegen

Mutationen im SH2D1A-Gen, das ein Adaptorprotein für die Regulation intrazellulärer Signale in NK- und zytotoxischen T-Zellen kodiert, oder des XIAP-Proteins eines Apoptoseinhibitors, vor. Eine autosomal-rezessive Form wurde beim ITK-Gendefekt, der IL-2-induzierten Kinase, die für die Aktivierung der T-Zellen benötigt wird, und bei CD27-Defekt beobachtet. Die zirkulierenden  T-Zellen sind normal oder es finden sich vermehrt aktivierte  T-Lymphozyten und die B-Gedächtniszellen sind vermindert. Die klinische Symptomatik wird durch eine EBV-Infektion initiiert, die mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose, progressiver Lymphoproliferation, aplastischer Anämie und Lymphomen verläuft. Es besteht eine Hypogammaglobulinämie und NKT-Zellen fehlen [33, 35].

Kongenitale Defekte der Phagozytenzahl oder -funktion: Defekte der natürlichen Immunität Genetische Defekte der TLR/ IL1R-Signalwege Toll-like-Rezeptoren (TLR) erkennen mikrobielle Produkte an konservierten repetitiven Motiven und spielen eine wichtige Rolle für die natürliche Immunität. Sie induzieren über die Aktivierung von Downstream-Signalwegen die Bildung und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen. TLR und Mitglieder der Interleukin1-Rezeptor-Familie haben eine intrazelluläre Domäne, die Toll-IL-1-R-Domäne (TIR), die die proinflammatorischen Signalwege (MAP-Kinasen und NFκB-Signalweg) aktiviert. Hierbei werden bei allen TLR, außer dem TLR3, MyD88 und IRAK4 als Adaptorproteine rekrutiert. Mutationen von MyD88 oder IRAK4 verursachen deshalb Defekte der Signalübertragung bei allen

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Tab. 21.1  Arten von Infektionen in Verbindung mit Hauptkategorien primärer Immundefekte Erregertypen

Antikörpermangeldefekte

Kombinierte Immundefekte

Makrophagendefekte

Komplementdefekte

Viren

Enteroviren

Alle Virustypen, v. a. CMV, RSV, EBV, Parainfluenza Typ 3

Keine

Keine

Bakterien

Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Meningokokken, Myoplasma pneumoniae

Wie bei Antikörpermangel, zusätzlich Salmonella typhi, Listeria monocytogenes und enterische Flora

Staphylococcus aureus, Pseudomonas, Nokardien, Salmonella typhi

Wie bei Antikörpermangel, besonders Neisseria meningitidis bei Defekten der späten C-Komponenten

Mykobakterien

Keine

MOTT, einschließlich BCG

MOTT, einschließlich BCG

Keine

Pilze

Keine

Candida sp., Aspergillus sp., Cryptococcus neoformans, Histoplasmose, Pneumocystis jiroveci

Candida sp., ­Aspergillus sp.

Keine

Protozoen

Giardia lamblia

Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum

Keine

Keine

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betroffenen TLR. Der alternative Signalweg durch TLR3 erfolgt durch das Adaptormolekül TRIF. Dieser Signalweg ist bei Mutationen von TLR3, TRIF oder TRAF3 betroffen. Patienten mit IRAK4- und MyD88-Mutationen haben eine Prädisposition für invasive bakterielle Infektionen (Meningitis, Arthritis, Osteomyelitis, Abszesse und Sepsis), oft ohne Fieber. Die Erreger zeigen ein enges Spektrum von Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa. Der Immundefekt bessert sich mit dem Alter der Patienten, so dass jenseits des jugendlichen Alters keine invasiven bakteriellen Infektionen mehr auftreten. Genetische Defekte, die zu einer gestörten Signalübertragung des alternativen Wegs von TLR3 führen, werden klinisch durch eine Herpes-simplex-Enzephalitis bei primärer HSV-Typ-1-Infektion im Alter zwischen 3 Monaten und 6 Jahren manifest. Eine gestörte NFκB-Aktivierung ist oft Folge einer NEMO-Mutation, die mit invasiven bakteriellen Infektionen und Autoimmunphänomenen, insbesondere einer Kolitis, einhergeht und auch weitere konstitutionelle Merkmale (Osteopetrosis, Lymphödeme, ektodermale Dysplasie und Anhidrose) zeigt [24].

Chronische Granulomatose des Kindesalters Definition. Die chronische Granulomatose (CGD: „chronic granulomatous disease“) charakterisiert eine Reihe von genetisch verursachten Defekten, die zu einer partiellen oder kompletten Inaktivierung der NAPDHOxidase in Leukozyten und Makrophagen führen, die Bildung von Sauerstoffradikalen sowie reaktiven Intermediaten und damit den sog. „respiratory burst“ verhindern – ein Vorgang, der mit der intralysosomalen Abtötung von Bakterien interferiert. Die Häufigkeit liegt bei 1:250.000 Lebendgeburten. Männliche Kinder sind überwiegend betroffen, da die häufigste Form geschlechtsgebunden rezessiv vererbt wird [13]. Genetik. Die geschlechtsgebunden übertragene Form betrifft in 60 % der Fälle Mutationen des CYBB-Gens, das für das gp91-phox-Protein der NAPDH-Oxidase kodiert. Autosomal-rezessive Formen betreffen die zytosolischen Komponenten dieses Enzyms: NCF1 kodiert für p47-phox in etwa 30 % der Fälle oder NCF2 für p67phox, CYBA für p22-phox und NCF4 für p40-phox in zusammen etwa 10 % der Fälle. Klinik.  Die CGD ist eine kongenitale Erkrankung, die durch früh auftretende schwere und rekurrente Infektionen gekennzeichnet ist. Diese betreffen zunächst die natürlichen Barriereorgane, wobei eine Lymphadenopathie

Lymphknoten bei angeborenen Immundefekten

ein häufiges Symptom ist und besonders die Lungen, die Haut und dann innere Organe wie Leber, Milz, Kochen und Gehirn betroffen sind. Die Erreger sind typischerweise Katalase-negative Bakterien, wie S. aureus, gramnegative Erreger und Pilze, wie Aspergillus und Candida spp. Andere Erreger sind opportunistische Keime, wie Burkholderia cepacia, Chromobakterien, Nokardien und invasive Serratia-marcescens-Infektionen. Nach BCGImpfung können invasive BCG-Infektionen auftreten. Histopathologie.  Lymphknoten- und Gewebebiopsien zeigen eine histiozytäre oder epitheloidzellige granulomatöse Entzündung, die häufig zentrale Nekrosen und granulozytäre Einschmelzungsherde aufweist. Hier sind auch mit entsprechenden Färbungen Pilze oder bakterielle Erreger zu lokalisieren. Granulomatöse Entzündungen können auch zu respiratorischen oder gastrointestinalen obstruktiven Läsionen führen. Eine an M. Crohn erinnernde Darmerkrankung, auch mit perianalem Befall, ist nicht selten. Chronische Entzündungen der Lungen, vor allem durch Pilzinfektionen, können zur respiratorischen Insuffizienz führen. Diagnose.  Die Diagnose erfolgt durch durchflusszytometrische Evaluation der Peroxidbildung im Dihydrorhodamin-1,2,3-(DHR-)Test an Blutleukozyten, der den früher üblichen Nitroblau-Tetrazolium-Test ersetzt hat.

Genetische Disposition für mykobakterielle Infektionen Definition.  Es handelt sich um primäre Immundefekterkrankungen mit Infektionen durch gering pathogene Mykobakterien, wie z. B. BCG und Umgebungsmykobakterien der MOTT-Gruppe, die jedoch durch schwere Verläufe auffallen. Die Patienten sind für diese mykobakteriellen Infektionen und extraintestinalen Befall durch nichttyphöse Salmonellen, bestimmte weitere opportunistische Pilzinfektionen, wie Kryptokokkose und Parakokzidioidomykose sowie, besonders in endemischen Gebieten, für Mycobakterium tuberculosis empfänglich. Dagegen sind sie nicht gefährdet durch andere intrazelluläre Erreger, z. B. Viruserkrankungen oder extrazelluläre Bakterien wie Streptokokken. Genetik. Die beobachteten genetischen Defekte sind pathophysiologisch in funktioneller Beziehung und betreffen besonders eine Beeinträchtigung der intrazellulären Interleukin-12-, Interleukin-23- und Interferon-γ-vermittelten Signalwege. Durch Mutationen der Interleukin-Gene und Interferon-γ-Rezeptorgene und des STAT1-Wegs wird die immunologische Makrophagenaktivierung verhindert, die für die Bewältigung der mykobakteriellen Infektionen entscheidend ist.

Kapitel 21

Weitere Defekte der natürlichen Immunität Eine schwere kongenitale Neutropenie (SKN) besteht bei einer Verminderung der neutrophilen Granulozyten im Blut unter 0,5 × 109 Zellen/l. Sie ist die Folge unterschiedlicher Gendefekte. Am häufigsten ist die Mutation des ELA2-Gens, das für die Neutrophilenelastase kodiert. Hierbei besteht ein Differenzierungsblock auf dem Promyelozyten-Myelozyten-Stadium des Knochenmarks. Die Erkrankung kann autosomal-dominant oder sporadisch auftreten. In manchen Fällen von ELA2Mutation besteht eine zyklische Neutropenie mit einem Nadir alle 21  Tage und periodisch auftretenden Infektionen. Im späteren Verlauf besteht ein Risiko für das Auftreten von Myelodysplasien und akuten myeloischen Leukämien. HAX1-Gendefekte finden sich bei Patienten mit Kostmann-Syndrom, das durch gesteigerte Apoptose myeloischer Zellen gekennzeichnet ist und manchmal mit schwerem neurologischem Phänotyp einhergeht. Weitere Formen einer SKN betreffen Defekte der Glucose-6-Phosphatase, die mit strukturellen Defekten des Herzens und urogenitalen Fehlbildungen, venösen Angiektasien und Innenohrtaubheit assoziiert ist. Auch bei Mutationen des Glucose-6-Phosphat-Transporter1-Gens, der Glykogen-Speicherkrankheit 1b, kann eine SKN führendes Symptom sein. Defekte der Leukozytenmotilität finden sich bei den Leukozytenadhäsionsdefekten vom Typ I–III, die entweder auf Defekten der β-Integrin-Gene oder der Bildung von Glykoproteinen der Zellmembranen beruhen und damit die Leukozytenadhäsion an den Endothelzellen verhindern. Die Folge sind schwere ulzeröse Infektionen an Haut und Schleimhäuten, die „areaktiv“ ohne entzündliche Infiltration verlaufen. Die große Gruppe der Komplementdefekte betreffen die Komponenten der drei Komplementaktivierungswege: den klassischen Weg, den alternativen Weg und den Lektin-Aktivierungsweg. Dabei auftretende Infektionen sind fast immer Folge von enkapsulierten Erregern, wie z. B. grampositiven Bakterien wie Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae und Neisseria meningitidis. C3 ist ein starkes Opsonin und kann B-Lymphozyten aktivieren. C3 bindet an C5 und initiiert damit die Integration in die Membran und die Aktivierung der terminalen C6-9-Komponenten des Membranangriffskomplexes. Defekte der frühen Komponenten sind häufig mit einem Lupus erythematodes visceralis assoziiert, und ein C3-Defekt hat eine hohe Assoziation mit einer membranösen Glomerulonephritis, da Immunkomplexe nicht aus der Zirkulation im Makrophagensystem abgebaut und geklärt werden. Defekte im Membranangriffskomplex gehen besonders häufig mit Meningokokkeninfektionen einher. Deshalb sollen alle Patienten mit unüblichen Serotypen von Meningokokkeninfektionen und einer positiven Familienanamnese entsprechend

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H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger

abgeklärt werden. Einige Gendefekte, vor allem die, die mit Komplementfaktordefekten – insbesondere FaktorH-Mangel – einhergehen, können ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom hervorrufen.

Wie bei der Besprechung der einzelnen primären Immundefekte deutlich wurde, können diese Krankheiten zwar heute häufig in entsprechenden Zentren durch Neugeborenen-Screening erkannt werden und einer entsprechenden Therapie mit hämopoietischer Stammzelltransplantation zugeführt werden, doch stellt das Auftreten infektiöser Komplikationen nach wie vor die häufigste Indikation zur klinischen Abklärung der Immunfunktionen und Erkennung primärer Immundefekte dar. Diese Infektionen führen aber auch häufig zu Biopsien und einer pathologisch-anatomischen Untersuchung, bei der die strukturelle Bewertung des Immunsystems unter Formulierung der quantitativen und qualitativen Merkmale nicht fehlen darf. Die Natur gehäuft auftretender und rezidivierender Infektionen liefert dabei meist schon einen Hinweis auf die prinzipielle Art und Kategorie des zugrunde liegenden Defekts. Dies ist in Tab. 21.1 schematisch dargestellt [26].

Literatur 1.

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Lymphknotentumoren und lymphoproliferative Erkrankungen

22 Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  523 G. Ott 23 Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  601 A. Rosenwald, M. Rudelius 24 Hodgkin-Lymphome .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .  625 S. Hartmann, M.-L. Hansmann 25 Periphere T- und NK-Zell Lymphome  .. . .  651 H. K. Müller-Hermelink, Q. Yang, E. Geissinger 26 Maligne Lymphome bei Kindern und Adoleszenten– Besonderheiten und Differenzialdiagnose  .. . . . . . . . . . . . . . .  703 W. Klapper, I. Oschlies

V

27 Herpesvirus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und maligne Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . .  717 I. Anagnostopoulos, L. Quintanilla de Fend 28 Nichtlymphatische Tumoren des Lymphknotens  .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  793 H. K. Müller-Hermelink, T. Rüdiger 29 Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor  .. . . . . . . . .  817 C. Röcken

Kapitel  22 22

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

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G. Ott

Inhalt Chronische lymphatische Leukämie/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (CLL/SLL)  . . . . . . . . . . . . . . .  524

Extranodale Marginalzonenlymphome (EMZL, MALT-Lymphome)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  572

Prolymphozytenleukämie vom B-Typ (B-PLL)  . . . . . . . .  534

Nodales Marginalzonenlymphom (NMZL)  . . . . . . . . . . .  579

Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL)  . . . . . . . . . . . .  536

Indolente B-Zell-Lymphome mit seltener Manifestation in (peripheren) Lymphknoten  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584

Follikuläres Lymphom (FL)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  542 Mantelzelllymphom (MCL)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  561

Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_22

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G. Ott

 

Chronische lymphatische Leukämie/ kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (CLL/SLL) Definition.  Lymphknoteninfiltrate bei CLL/SLL bestehen aus einer diffusen und pseudofollikulären Proliferation kleiner lymphoider Zellen mit schmalem Zytoplasma und runden bis rund-ovalären Kernen. In charakteristischer Weise sind etwas größere Zellen, Prolymphozyten und Paraimmunoblasten, eingestreut und bilden helle Proliferationszentren, sog. Pseudofollikel. Nach der WHO-Klassifikation [163] zeigt die CLL/SLL per definitionem in Fällen ohne eine relevante, extramedulläre lymphoproliferative Erkrankung eine leukämische Ausschwemmung klonaler Tumorzellen, die >5 × 109/l beträgt. Fälle mit einer klonalen Lymphozytose im peripheren Blut von 40 % liegt (Abb.  22.5). Fälle, die diese Kriterien erfüllten, zeigten in retrospektiven Analysen einen aggressiveren klinischen Verlauf [82]. Plasmozytoide Differenzierung: Eine plasmozytoide Differenzierung im Sinne einer morphologisch erkennbaren, monotypischen zytoplasmatischen Leichtkettenexpression tritt in einem Teil der CLL/SLL auf, dann häufig auch mit dem Nachweis einer monoklonalen Gammopathie im Serum. Im Klassifikationssystem der KielKlassifikation wurden diese Fälle als „lymphoplasmozytoide“ Lymphome bezeichnet [135, 175]; sie zeigen aber die typische Architektur der CLL/SLL mit Proliferationszentren und eine charakteristische Zytologie mit kleinen Lymphozyten, Prolymphozyten und Paraimmunoblasten. CLL mit Hodgkin/Reed-Sternberg-(HRS-)Zellen: Locker eingestreute Hodgkin- und/oder Reed-Sternberg(HRS-)Zellen ohne den typischen „Hintergrund“ eines klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) werden gelegentlich bei der CLL/SLL beobachtet; sie weisen wahrscheinlich auf eine Progressionsform der Erkrankung hin, vor allem dann, wenn sie EBER-negativ und nicht Zeichen einer EBV-assoziierten und klonal differenten Lymphoproliferation sind. Mit ihrem Nachweis ist das höhere Risiko eines Übergangs in ein klassisches HodgkinLymphom (HL) verbunden; nicht alle dieser CLL/SLL mit HRS-Zellen gehen aber in ein manifestes HL über. Von diagnostischer Bedeutung ist, dass diese Hodgkin/ Reed-Sternberg-Zellen keine Hodgkin-typische Hintergrundsreaktion mit T-Zellen, neutrophilen und/oder eosinophilen Granulozyten oder Histiozyten aufweisen [176], sondern dass die HRS-Zellen in einem kleinzelligen monomorphen Hintergrund liegen (Abb.  22.6a). In der Immunhistochemie werden sie durch einen schmalen T-Zell Saum von dem B-zellulären Infiltrat der CLL/SLL abgegrenzt (Abb.  22.6b). Vergleichende molekularbiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass zumindest ein Teil der Fälle identische Umlagerungen der Immunglobulin-Schwerkettengene (IGH) der kleinen B-Zellen der CLL/SLL und der Hodgkin/ReedSternberg-Zellen aufweisen [116, 150].

Kapitel 22

Abb. 22.5  a–c Akzelerierte CLL (aCLL). a Die Proliferationszentren sind deutlich vergrößert, erscheinen tumorös und können konfluieren. Beachte die kleinen Lymphozyten außerhalb der Proliferationszentren (oben rechts). b  In der stärkeren Vergrößerung sieht man, dass Prolymphozyten und Paraimmunoblasten in den expandierten Pseudofollikeln vermehrt sind. c  Auch der Proliferationsindex (Ki67) ist erhöht und liegt über 40 %. In diesem Fall wurde ein Rearrangement für Cyclin D1 ausgeschlossen

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G. Ott

 

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Abb. 22.6  a,b CLL mit Hodgkin-Zellen. a  Vor dem Hintergrund eines typischen CLL-Infiltrats sieht man ein- und mehrkernige Hodgkin- bzw. Reed-Sternberg-(HRS-)ähnliche Zellen. b In der Färbung für CD3 erkennt man, dass die HRS-Zellen rosettenartig von

T-Lymphozyten umgeben werden. Im Gegensatz hierzu erscheint der „Hintergrund“ relativ monoton. Das typische Begleitinfiltrat eines Hodgkin-Lymphoms fehlt hier also

Ursprungszelle der CLL/SLL. CLL-Zellen exprimieren das CD5-Antigen, ähnlich wie auch CD5-positive  B-Zellen im peripheren Blut gesunder Individuen. Genexpressionsstudien haben gezeigt, dass CLL/SLLZellen, die mutierte oder unmutierte variable Anteile der Immunglobulin-Schwerkettengene (IGHV) exprimieren, ein identisches Genexpressionsprofil aufweisen [217]. Dieser Befund legt eine gemeinsame Ursprungszelle dieser unterschiedlichen Tumorzellvarianten nahe. Durch IGHV-Mutationsanalysen konnte weiterhin nachgewiesen werden, dass CD5+-zirkulierende B-Zellen bei gesunden Individuen klonal expandiert und überwiegend unmutiert sind, zum geringeren Teil aber auch mutierten Zellen, also Postkeimzentrums-B-Zellen entsprechen. Neuere Konzepte postulieren daher, dass sich CLL/SLL mit unmutierten IGVH von reifen CD5+CD27-B-Zellen mit unmutierten IGVH sowie CLL/SLLZellen mit mutierten IGVH von einer Subpopulation CD5+-CD27+-Postkeimzentrums-B-Zellen mit mutierten IGVH ableiten [297].

verändert. Die Deletion in 17p führt zu einem Verlust eines Allels von TP53 und ist in der Regel auch mit einer Mutation des verbliebenen Gens assoziiert. Das molekulare Äquivalent der del(11q) ist der Verlust des Ataxiatelangiectasia-mutated-Gens (ATM). Mutationen im ATM-Gen werden in 20–30 % derjenigen CLL gefunden, die mit einer del(11q) vergesellschaftet sind. Diese biallelische Inaktivierung von ATM zeigt im Gegensatz zu den Fällen, die nur die Deletion aufweisen, eine deutlich schlechtere Prognose an. Bemerkenswert sind Befunde, nach denen die Inzidenz einer TP53-Mutation zum Zeitpunkt der Diagnose der Erkrankung deutlich niedriger (4 %) als in der Krankheitsprogression (10– 12 %) ist und bei therapierefraktären Fällen einer CLL bis zu 40 % beträgt [85, 199, 294, 295]. Techniken des Next Generation Sequencing (NGS) haben in jüngster Zeit aufgedeckt, dass zusätzlich zu diesen chromosomalen Aberrationen rekurrente Mutationen an der Pathogenese und Progression der CLL beteiligt sind. Die durchschnittliche Zahl mutierter Gene liegt bei etwa 10–20; damit zeigt die CLL im Vergleich zu anderen malignen Neoplasien eine sehr geringe Zahl von Mutationen [201, 204, 280]. Im Gegensatz zu anderen lymphoiden Neoplasien, wie der Haarzellenleukämie (BRAF-Mutation), oder dem lymphoplasmozytischen Lymphom (MYD88-Mutation) konnte aber auch durch diese sehr sensitive Technik eine einzelne, die Krankheit kennzeichnende Mutation nicht identifiziert werden. Es konnte aber eine jetzt relativ gut definierte Zahl rekurrenter Mutationen in der CLL/SLL definiert werden, deren Nachweis auch eine klinische Bedeutung hat. Mutationen in NOTCH1 werden bei 4–30 % der Patienten gefunden, wiederum deutlich häufiger in fortgeschrittenen oder therapierefraktären Stadien als zum

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Genetik.  Im Gegensatz zu anderen indolenten  B-ZellLymphomen ist bei der CLL/SLL eine die Erkrankung definierende, rekurrente Translokation nicht bekannt. In zytogenetischen und molekular-zytogenetischen Untersuchungen sind die häufigsten chromosomalen Aberrationen Deletionen in 13q (55 %), 11q (15 %) und 17p (5–10 %) oder eine Trisomie 12 (15 %) [59]. Der Nachweis dieser chromosomalen Alterationen besitzt eine prognostische Relevanz. So zeigen eine del(17p) oder eine del(11q) eine ungünstigere Prognose an, während ein Trisomie  12 mit einer nur leicht eingeschränkten Prognose einhergeht und die del(13q) die Prognose im Vergleich zu einem normalen Karyotyp nicht wesentlich

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Zeitpunkt der Diagnose (21–30 % versus 4 %) [63, 201, 223]. Sie sind mit einer unmutierten Konfiguration der Immunglobulingene, mit einer bestimmten („stereotyped“) Struktur des B-Zell-Rezeptors und einer Trisomie  12 assoziiert. Auch Mutationen im SF3B1-Gen, einer Komponente des Spliceosomes, werden in unterschiedlicher Frequenz (5–17 %) in frühen und späteren Krankheitsphasen nachgewiesen und sind ebenfalls mit bestimmten B-Zell-Rezeptorstrukturen und einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert [219, 280]. Pathogenetisch spielt hier offenbar ein aberrantes Splicing von mRNAs eine Rolle. Ein weiteres, in der CLL/SLL rekurrent mutiert gefundenes Gen ist BIRC3. Wie die anderen beiden zitierten Gene ist die Frequenz, mit der Mutationen in BIRC3 gefunden werden, in den CLL-Zellen chemorefraktärer Patienten höher (24 %) als zum Zeitpunkt der Diagnose (3 %). Die Mutationen treten häufig gemeinsam mit einer del(11q) oder einer Trisomie  12 auf, jedoch nicht in Assoziation zu einer del(17p) [221]. BIRC3 kodiert für ein Protein der Inhibitor-of-apoptosis-(IAP-)Familie, das antiapoptotisch wirkt und an der Regulation des NFκB-Signalweges beteiligt ist; durch die Mutation wird eine konstitutive Aktivierung von NFκB (mit‑)bedingt. Dieser Signalweg wird auch durch weitere Mutationen, z. B. in NFKBIE, und wiederum eher bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien, konstitutiv aktiviert [62]. Neben der Aufdeckung rekurrenter Mutationen in der CLL/SLL haben die Techniken des Next Generation Sequencing auch erheblich zur Aufklärung der Bedeutung subklonaler Mutationen und damit zur Sequenz genetischer Alterationen in der klonalen Evolution der Erkrankung beigetragen. Sie konnten bestätigen, dass das Mutationsspektrum der CLL komplex ist, und dass die Größe von Subklonen mit bestimmten Mutationen sehr variabel sein kann. In einer Untersuchung an drei Patienten konnte nachgewiesen werden, dass bei wiederholten Analysen des Tumorgenoms über die Zeit zum Zeitpunkt der Diagnose oder in frühen Stadien kleine Subklone vorliegen können, die dann im Laufe der Erkrankung verschwinden, stabil bleiben oder zum dominanten Klon werden. So konnte gezeigt werden, dass der Nachweis einer TP53-Mutation in einer geringen Zahl von Zellen dieselbe negative prognostische Bedeutung hat, wie der Nachweis dieser Mutation als dominanter Klon. Diese Befunde legen nahe, dass kleinere Subklone bzw. gar Mikroklone in „Driver“-Genen die dominante Zellpopulation werden und offenbar auch durch die Therapie selektioniert werden können [129, 146, 147, 199, 222, 240]. Diese Befunde haben somit auch eine Bedeutung für die Wahl der Methode, mit der Risikomutationen identifiziert werden sollten (konventionelle Sequenzierungstechniken oder NGS). Gleichzeitig bietet die nachgewiesene Plastizität der genetischen Konstitution der CLL/SLL eine biologisch-genetische Basis für die unterschiedlichen klinischen Verläufe von Patienten,

Kapitel 22

die an einer CLL erkrankt sind, sowohl hinsichtlich der Zahl und Art der verschiedenen Mutationen als auch hinsichtlich ihrer zeitlichen Dynamik. Bedeutung des B-Zell-Rezeptors in der CLL: Die Konfiguration des B-Zell-Rezeptors, der an der Zelloberfläche exprimiert wird, zeigt in CLL-Zellen einige Besonderheiten. Verschiedene IGHV-Familien wie IGHV1-69, IGHV4-34 und IGHV3-7 werden überzufällig häufig von den Tumorzellen verwendet, und ihre Assoziation mit somatischen Hypermutationen (SHM) ist nicht zufällig. So zeigen CLL-Zellen mit IGHV1-69 keine somatischen Mutationen, während die Expression anderer IGHV-Familien mit zum Teil ausgeprägten SHM assoziiert ist. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die leukämischen Tumorzellen durch Antigene aus der Umwelt oder durch Autoantigene selektioniert werden können. Diesbezüglich wurden bestimmte körpereigene Antigene, wie z. B. Zytoskelettproteine, die von CLL-Zellen erkannt werden, bereits identifiziert; andere CLL-assoziierte Rezeptoren reagieren mit bestimmten Bakterienstämmen [64]. Alterationen in zellulären Signalwegen: Tumorassoziierte Änderungen im Signalweg des B-Zell-Rezeptors (BCR) sind bei der chronischen lymphatischen Leukämie häufig. Die Aktivierung des B-Zell-Rezeptors normaler oder neoplastischer  B-Zellen führt über eine Rekrutierung verschiedener Kinasen wie SYK und LYN zu einer Phosphorylierung akzessorischer Proteine wie CD79A und CD79B und dadurch wiederum zu einer Rekrutierung von Adaptorproteinen und anderer Kinasen wie der Bruton-Kinase (BTK) und PI3K sowie letztlich zur Aktivierung von sekundären intrazellulären Signalwegen wie AKT/mTOR, NFκB oder ERK. In der CLL ist eine Überexpression von ZAP70, insbesondere in Fällen einer aggressiven Krankheit und nichtmutierter IGHVGene, häufig, die das BCR-Signaling verstärkt [34, 279]. Die Aktivierung des BCR-Signalwegs führt in der CLL zu einer Expression wichtiger Chemokine wie CCL3 und CCL4, die wiederum für eine Etablierung einer optimalen Mikroumgebung (Microenvironment) des Lymphoms erforderlich sind. Auch CD38 ist ein Marker einer eher ungünstigen Prognose der CLL und kann ZAP70 und ERK1/2-Signalwege in der CLL aktivieren [24, 41, 50]. Ein Zusammenwirken von CD38 und ZAP70 erhöht das BCR-Signaling. CD38 ist auch – in einer Komplexbildung mit CD44, MMP-9 und CD49d – in der Beeinflussung von Migration, Invasion und Homing der CLL-Zellen beteiligt. Der CXCR4-Chemokinrezeptor CD184 wird von zirkulierenden CLL-Zellen stark exprimiert. Im Gegensatz hierzu ist seine Expression in proliferierenden CLL-Zellen im Knochenmark oder im Lymphknoten deutlich geringer, was auf die Abhängigkeit der Chemotaxis und Migration der Tumorzellen von der Expression von bestimmten Chemokinoberflächenrezeptoren hinweist. Chemokinrezeptoren und Adhäsionsmoleküle, die von den CLL-Zellen exprimiert

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werden, sind für das Homing in das und das Verbleiben der CLL-Zellen innerhalb des Gewebekompartiments von Knochenmark und lymphatischem Parenchym entscheidend. Die Tumorzellen sind hier in engem Kontakt mit akzessorischen Stromazellen des Microenvironment und empfangen Überlebenssignale von diesen Zellen. So werden z. B. die Chemokine CXCL12 und CXCL13 von „Nurse-like“-Zellen und Stromazellen exprimiert. Diese für das Überleben der CLL-Zellen wichtigen Zellkontakte werden durch die Überexpression der Tumorzellen von CXCR4 und CXCR5 vermittelt. Nurse-likeZellen zeigen auch eine Expression anderer, für das Überleben der CLL-Zellen wichtiger Signalproteine wie BAFF etc.; Stromazellen wiederum exprimieren Wnt5a, das Pro-Überlebenssignale durch ROR1 vermittelt. Zudem exprimieren die CLL-Zellen auch Integrine, die mit den Chemokinrezpetoren zur Etablierung des ZellZell-Kontakts kooperieren. Schließlich ist auch CD44 ein wichtiges Molekül in der Interaktion zwischen CLLZellen und ihrer Mikroumgebung; durch einen monoklonalen anti-CD44-Antikörper können CLL-Zellen selektiv abgetötet werden [297]. Konzept der CLL-Evolution – die monoklonale B-Lymphozytose: Im peripheren Blut von 3–4 % erwachsener Individuen sind oligoklonale/monoklonale  B-Lymphozyten nachweisbar, die einen ähnlichen Phänotyp wie die CLL-Zellen aufweisen. Diese Kondition wird als monoklonale  B-Zell-Lymphozytose (MBL) bezeichnet. In MBL-Zellen können ähnliche chromosomale Aberrationen wie in der CLL nachgewiesen werden, so dass die MBL offenbar eine Vorläuferläsion der CLL darstellt. Die niedrige Frequenz von etwa 1 % pro Jahr, mit der eine MBL bei Erwachsenen in eine manifeste CLL übergeht, legt allerdings nahe, dass MBL-Zellen weitere genetische oder epigenetische Veränderungen erfahren müssen, bevor sie zu CLL-Zellen werden [130]. Dabei haben Individuen mit einer niedrigen Zahl von MBL-Zellen auch ein sehr niedriges, solche mit höheren Zahlen zirkulierender MBL-Zellen ein höheres Risiko für die Entwicklung einer manifesten CLL [209]. Wie bereits oben erwähnt, liegen chromosomale Aberrationen bereits in MBL-Zellen vor; das Szenario ist also ähnlich wie beim Nachweis zirkulierender t(14;18)-positiver B-Zellen bei gesunden Personen, die möglicherweise eine Vorläuferläsion des follikulären Lymphoms darstellen [225]. In der MBL werden dabei Aberrationen wie die del(13q) in etwa 50 % der Fälle gefunden, nicht aber genetische Marker einer ungünstigen Prognose der CLL wie die del(17p)/TP53 oder die del(11q)/ATM. Während Genmutationen in der MBL bei Anwendung konventioneller Techniken in der Regel nicht oder nur in sehr geringem Umfang nachzuweisen sind, zeigen Techniken des Next Generation Sequencing, dass rekurrente Mutationen in Genen wie ATM, SF3B1, BIRC3 und NOTCH1 bereits im Stadium der MBL in kleinen bzw. Mikroklonen vorliegen kön-

 

nen. Diese Mutationen bleiben stabil oder können im Stadium der CLL auch einen dominanten (Sub‑)Klon bilden. In der Entwicklung der MBL und auch der manifesten CLL spielen aber nicht nur genetische, sondern auch epigenetische und antigenassoziierte Faktoren eine Rolle. So ist wahrscheinlich, dass eine konstante Stimulierung des B-Zell-Rezeptors durch Antigen bzw. Autoantigen ein zentrales Ereignis sowohl in der Entwicklung eines präleukämischen als auch eines offen leukämischen Erkrankungsstadiums ist, dessen Zellen dann durch den Erwerb weiterer genetischer Alterationen Überlebens- und Wachstumsvorteile erfahren. Das Stadium der therapierefraktären CLL ist im Hinblick auf genetische Aberrationen noch nicht vollständig verstanden. Die im Laufe der klonalen Evolution auftretenden – und insbesondere bei progredienten CLL-Fällen beobachtbaren – Mutationen in TP53, die Inaktivierung von ATM und Mutationen in NOTCH1, SF3B1 und BIRC3 sind aber offenbar mit diesem Stadium der Erkrankung assoziiert, wenn nicht für dieses verantwortlich. Etwa 15 % der Fälle einer CLL/SLL transformieren in ein aggressives Lymphom (Richter-Syndrom, RS), in dessen Zellen dann häufig Mutationen/Deletionen von TP53, eine Aktivierung von NOTCH1 (30 %) und MYC (30 %) [103] nachzuweisen sind, die häufig erst zum Zeitpunkt der Transformation erworben werden. Die Bedeutung dieser dann auftretenden, zusätzlichen Aberrationen wird dadurch noch unterstrichen, dass sich Mutationen von NOTCH1 und Alterationen von TP53 im CLL-Stadium bzw. auch zum Zeitpunkt der Diagnose der CLL gegenseitig ausschließen, im Stadium des Richter-Syndroms aber gleichzeitig bei etwa 50 % der Patienten nachgewiesen werden können. Die gleichzeitige Aktivierung von NOTCH1 und die Inaktivierung von TP53 führen also offenbar zu einer Transformation und höheren klinischen Aggressivität der Zellen. Auch eine Inaktivierung von TP53 und eine Aktivierung von MYC kooperieren häufig im Stadium des Richter-Syndroms. Da Patienten mit einem Richter-Syndrom in der Regel multiple Chemotherapien erfahren haben, legt die häufige Inaktivierung von TP53 zu diesem Zeitpunkt der Erkrankung nahe, dass ein TP53-mutierter therapieresistenter Klon durch die Chemotherapie selektioniert wurde [257]. Die Abb. 22.7 zeigt schematisch ein Modell für die Entstehung und Progression der chronischen lymphatischen Leukämie. Progression und Transformation: das Richter-Syndrom.  Die Transformation der CLL/SLL in ein aggressives, in der Regel hochmalignes Lymphom wird als Richter-Syndrom (RS) bezeichnet und tritt bei etwa 3–10 % der Patienten im Laufe ihrer Erkrankung auf [178, 212, 220, 264]. Unter verschiedenen Progressionsformen ist der Übergang in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), das Richter-Syndrom im engen Sinn, am häufigsten zu beobachten; im Gegensatz hierzu sind die

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

T-Zell unabhängige Immunantwort

Antigen-erfahrene B-Zelle

AG

Stammzelle

Stammzelle CLL

Pro-B Zelle

531 Monoklonale B-Zell Lymphocytose

Unmutierte CLL

AG

Naive B Zelle

Onkogene Veränderungen Genetische Aberrationen Stimulation des B-Zell Rezeptors Interaktionen mit dem Mikroenvironment

Onkogene Veränderungen

AG

AG

T-Zelle Keimzentrums-Passage (T-Zell abhängig)

Antigen-erfahrene B Zelle

Monoklonale B-Zell Lymphocytose

Mutierte CLL

Abb. 22.7  Modellhafte Entwicklung der CLL. Initiale onkogene Veränderungen betreffen frühe Stadien der B-Zell-Entwicklung einschließlich der Stammzellen. Genetische Modifikationen in diesen Kompartimenten resultieren in B-Zellen mit einem Überlebensvorteil, die dann über T-Zell abhängige oder -unabhängige Mechanismen unter Antigen-(Ag‑)Kontakt zu einer monoklonalen

B-Zell-Lymphozytose führen. Diese monoklonalen B-Zellen bilden unter weiterer Stimulation durch den B-Zell-Rezeptor, der Akquise zusätzlicher genetischer Alterationen und Einflüssen der Mikroumgebung dann den manifesten Tumorklon aus, der aus CLL-Zellen mit mutierten oder unmutierten IGHV hervorgehen kann. (Mod. nach [297])

Entwicklung eines Hodgkin-Lymphoms [75] oder eine „paraimmunoblastische“ Transformation [37] selten. Die „prolymphozytäre“ oder „paraimmunoblastische“ Transformation der CLL ist schwierig reproduzierbar zu definieren, da verschiedene Autoren hier unterschiedliche morphologische Veränderungen beschrieben haben [210, 236]. Generell liegt im peripheren Blut eine Vermehrung von Prolymphozyten vor, im Gewebe bzw. Lymphknoten eine (mehr oder weniger deutliche) Vermehrung von Prolymphozyten und Paraimmunoblasten. Entscheidend in der Abgrenzung zu einer diffusen großzelligen Transformation ist die noch – zumindest vage – erkennbare pseudofollikuläre Infiltrationsform in der prolymphozytären/paraimmunoblastischen „Transformation“ und dass noch kleine Lymphozyten im Infiltrat nachzuweisen sind (Abb.  22.8). Demgegenüber ist der Übergang in ein diffuses, großzelliges B-Zell-Lymphom im Sinne eines Richter-Syndroms klar definiert: Hier liegt ein diffuses, blastäres B-Zell-Lymphom mit großen Zellen zentroblastischer oder immunoblastischer Differenzierung vor, das von einem de novo entstandenen DLBCL in der Regel nicht unterschieden werden kann (Abb.  22.9). Nur in einem Teil der Fälle ist dabei der die CLL/SLL kennzeichnende Immunphänotyp (CD5+, CD23+) noch nachweisbar. Ein Richter-Syndrom kann also (zusätzlich zu einer Reaktivität für CD20) positiv

für CD5 oder CD23 oder doppelt-negativ sein. Eine Koexpression von CD5 und CD23 in einem sekundär hochmalignen DLBCL auf dem Boden einer CLL/SLL ist hingegen eine Rarität [127, 236]. Zu berücksichtigen ist auch, dass etwa 10 % de novo entstandener DLBCL eine Koexpression von CD5 aufweisen können; ein solcher Befund ist also kein sicherer Hinweis auf eine präexistente CLL/SLL. In der Regel, jedoch nicht in allen Fällen, lässt sich ein klonaler Bezug der vorangegangenen CLL/SLL und des neu aufgetretenen, diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms nachweisen. Genetische Veränderungen, die mit einer Transformation assoziiert sind, wurden beschrieben. Sie liegen in zahlreichen Genen vor; relativ häufig werden Mutationen bzw. eine Deregulation von NOTCH1 und MYC sowie eine Deletion/Mutation von TP53 oder eine Inaktivierung von p16/CDKN2A im Stadium des Richter-Syndroms nachgewiesen [63, 224, 257]. Die Untersuchung genomweiter DNA-Profile konnte zeigen, dass RS eine genetische Komplexität zeigen, die zwischen der einer CLL und eines De-novo-DLBCL liegt [35]. Die am häufigsten nachweisbaren Alterationen sind eine Deletion/Mutation von TP53, Deletionen in 13q14 (DLEU2/MIR15A/ MIR16-1), eine Trisomie 12 und eine Inaktivierung von CDKN2A in 9p21. Die Inaktivierung von CDKN2A stellt die häufigste erworbene Aberration zum Zeitpunkt der

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Abb. 22.8  a,b „Paraimmunoblastische“ Transformation (PIT) der CLL. a In der schwachen Vergrößerung sieht man, dass eine pseudofollikuläre bzw. vage noduläre Architektur des Gewebes noch vorliegt. b Die starke Vergrößerung zeigt in der Giemsa-Färbung, dass die Infiltratzellen überwiegend Paraimmunoblasten und Prolympho-

zyten entsprechen; kleine Lymphozyten sind praktisch nicht mehr nachweisbar. Wenn die vergrößerten und konfluierten Proliferationszentren der PIT sehr ausgedehnt sind, kann insbesondere in der Stanzbiopsie eine Abgrenzung zu einem diffusen großzelligen B-ZellLymphom im Sinne einer Richter-Transformation unmöglich sein

Transformation dar, während die übrigen genetischen Veränderungen bereits in der vorangegangenen CLLPhase der Erkrankung vorliegen können. Beim Vergleich von Fällen einer CLL, die keine Transformation erfahren hatten, mit denen einer CLL mit nachfolgendem RS zeigten sich häufiger Deletionen in 17p (TP53), 15q (MAG) und Zugewinne von 2p (MYCN, REL). Insgesamt konnten unter den RS drei genetische Gruppen unterschieden werden: Etwa die Hälfte der Fälle zeigten eine Inaktivierung von TP53 und/oder einen Verlust von CDKN2A, eine Aktivierung von MYC (Abb. 22.9c) und Deletionen in 13q14. In der zweiten Gruppe traten überwiegend eine Trisomie  12 zusammen mit Mutationen von NOTCH1 auf, und die dritte Gruppe zeigte von den beiden Ersteren abweichende Aberrationen.

Abwesenheit einer nodalen bzw. extramedullären Erkrankung – ausschließlich am peripheren Blut anhand der Quantifizierung der monoklonalen B-Zellen erfolgt. Eine eindeutige Grenze, ab welchem Ausmaß einer Knochenmarkinfiltration eine CLL in Abgrenzung zu einer MBL zu diagnostizieren ist, existiert nicht; die meisten Hämatopathologen gehen hier von einer Grenze bei etwa 20–30 % aus. Diskrete Markinfiltrate im Rahmen einer monoklonalen B-Zell-Lymphozytose zeigen etwas unterschiedliche Morphologien [208]. In diagnostischen Lymphknotenpräparaten spielt die Abgrenzung zu anderen klonalen, reifzelligen  B-Zell-lymphoproliferativen Erkrankungen eine Rolle. In Abgrenzung zu einem Mantelzelllymphom oder einem Marginalzonenlymphom, die ebenfalls ein knotiges Infiltrationsmuster aufweisen können, spielt insbesondere der Nachweis pseudofollikulärer Proliferationszentren, ein einzigartiges Charakteristikum der CLL, neben den charakteristischen immunhistochemischen Unterschieden, eine Rolle. Insbesondere Progressionsformen einer CLL wie die akzelerierte Form der Erkrankung (aCLL) oder Prolymphozyten-reiche Formen (CLL/PL) können die Differenzialdiagnose eines Mantelzelllymphoms oder einer Prolymphozytenleukämie vom B-Typ aufwerfen. Auch für eine Entität „spezifische“ Marker wie Cyclin D1 können in anderen Lymphomen, wie z. B. gerade in den Proliferationszentren der CLL (allerdings in der Regel nur in wenigen Zellen) oder in Zellen der Haarzellleukämie exprimiert werden. Daher ist letztlich die Berücksichtigung klinischer, hämatologischer, morphologischer, immunhistochemischer und ggf. genetischer Faktoren für eine korrekte Differenzialdiagnose erforderlich.

Differenzialdiagnose. Die Differenzialdiagnose von Infiltraten einer CLL im Knochenmark bzw. im peripheren Blut beinhaltet reaktive – insbesondere auch überwiegend B-zelluläre –Lymphozytosen wie auch andere (leukämische) Lymphome, wobei im Fall eines leukämischen Lmyphoms bzw. auch im Knochenmark die Multiparameter-Flow-Zytometrie in den meisten Fällen zu einer korrekten Diagnose führt. In der Abgrenzung zu Infiltraten eines Marginalzonenlymphoms, insbesondere eines splenischen Marginalzonenlymphoms oder eines Mantelzelllymphoms hilft im Knochenmark auch die Immunhistochemie; einschränkend sei bemerkt, dass manchmal in entkalkten Präparaten die Reaktionen schwach oder gar falsch-negativ sein können. In Abgrenzung zu einer monoklonalen B-ZellLymphozytose (vom CLL-Typ) ist festzuhalten, dass in der WHO-Klassifikation die Definition der CLL – in

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Kapitel 22

Abb. 22.9  a–d Transformierte CLL. a Die großzellige Transformation der CLL/SLL (Richter-Syndrom) ist von einem Infiltrat eines de novo entstandenen DLBCL nicht zu unterscheiden. b Eine Transformation in ein plasmoblastisches Lymphom ist ein seltenes Ereignis in der CLL. Im vorliegenden Fall liegt eine plasmoblastische Morphologie der Infiltratzellen vor, die auch CD20-negativ sind. c Die

Zellkerne zeigen eine deutliche Überexpression des MYC-Proteins als Hinweis auf eine deregulierte Expression des Gens. d HodgkinTransformation einer CLL/SLL. Im Gegensatz zur Abb. 22.6 liegen hier die HRS-Zellen in einem „Hodgkin-typischen“, bunten Hintergrund. Beachte insbesondere die untermischten eosinophilen Granulozyten

Charakteristika CLL/SLL – Definition: Absolute Lymphozytose von >5 × 109/l klonaler Lymphozyten mit CLL-Immunphänotyp oder im Gewebe Nachweis eines kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms mit charakteristischer Morphologie und Immunphänotyp – Klinik: Indolente CLL, nodale Erkrankung mit Therapiebedürftigkeit, therapierefraktäre CLL – Morphologie: Kleine Lymphozyten und Prolymphozyten mit schmalem Zytoplasma und rund-ovalären Kernen im peripheren Blut. In Lymphknoten pseudofollikuläres Wachstumsmuster mit vermehrten Prolymphozyten und Paraimmunoblasten in den Proliferationszentren

– Immunhistochemie: Pan-B-Zell-Marker positiv, CD5-positiv, CD23-positiv, LEF1-positiv. CD10-negativ, FMC7-negativ, CD79B-negativ, Cyclin D1-negativ – Ursprungszelle: CD5-positive B-Zelle mit unmutierten oder mutierten IGHV-Genen – Vorläuferläsion: Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) – Genetik: Konfiguration der IGHV-Gene unmutiert und mutiert. Deletionen in 11q, 13q14 und 17p13. Zugewinn des Chromosoms 12. Mutationen in ATM, TP53, NOTCH1, BIRC3 und anderen Genen – Transformation: Frequenz etwa 3–10 %. Am häufigsten in ein DLBCL (Richter-Syndrom), selten paraimmunoblastische Transformation oder klassisches Hodgkin-Lymphom

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Prolymphozytenleukämie vom B-Typ (B-PLL) Definition. Die Prolymphozytenleukämie vom B-Typ (B-PLL) ist ein seltenes, leukämisch verlaufendes malignes Lymphom, das klinisch durch eine ausgeprägte Infiltration des Knochenmarks mit leukämischer Ausschwemmung und Milzbeteiligung charakterisiert ist. Nach der Definition der WHO stellt die B-PLL eine chronische  B-Zell-Leukämie mit mehr als 55 % zirkulierenden Prolymphozyten im peripheren Blut dar. Patienten mit einer bekannten CLL/SLL sind dabei per definitionem ausgeschlossen [28]. Epidemiologie.  Die B-PLL macht weniger als 1 % der chronischen lymphatischen Leukämien aus. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei etwa 65 bis 70 Jahren [28]. Klinik. Im Vordergrund des Bilds stehen eine ausgeprägte Leukozytose, häufig über 100 × 109/l, mit absoluter Lymphozytose und eine Splenomegalie. Aufgrund des ausgeprägten Knochenmarkinfiltrats liegen sehr häufig eine Anämie und eine Thrombozytopenie vor. Eine Mitbeteiligung und Infiltration der Leber kann nachweisbar sein. Im Gegensatz zu den Progressionsformen einer CLL ist eine Lymphadenopathie in relativ charakteristischer Weise nicht nachzuweisen oder ist nur sehr gering ausgeprägt. Bei manchen Patienten kann eine monoklonale Gammopathie (IgG oder IgM) nachgewiesen werden [80, 157]. Verlässliche Daten zum Verlauf sind schwierig zu erheben; in älteren Studien wurde das mediane Überleben von etwa 6  Monaten bis 3,5  Jahren angegeben; aller-

 

dings ist zu berücksichtigen, dass in diesen Serien wahrscheinlich auch andere Entitäten (wie das „prolymphozytäre“ Mantelzelllymphom) mit berücksichtigt wurden [51, 95]. In einer größeren Serie von 35 Patienten konnte gezeigt werden, dass das Ausmaß der Milzvergrößerung und die Höhe der peripheren Lymphozytose eine prognostische Bedeutung aufweisen. Unter den genetischen Aberrationen sollen die An- oder Abwesenheit von Deletionen in 17p und Translokationen unter Einbeziehung von 8q24/MYC eine Rolle spielen [244] Histologie. Die große Mehrheit der zirkulierenden Leukozyten im peripheren Blut (zumindest 55 % laut Definition der WHO) stellen Prolymphozyten dar, die mittelgroßen Zellen mit einem gering aufgelockerten Kernchromatin und einem einzelnen prominenten Nukleolus entsprechen. Eigentliche Zellen mit blastärem Charakter kommen üblicherweise nicht vor. Die Kerne sind rund und uniform. Im Knochenmark liegt eine häufig ausgeprägte, diffuse oder interstitielle Beteiligung vor; ein noduläres Infiltrationsmuster kann auftreten (Abb. 22.10). In der Milz sind sowohl die rote als auch die weiße Pulpa infiltriert. Die Sinusoide der roten Pulpa werden durch die prolymphozytären Infiltrate verbreitert, auch die weiße Pulpa ist deutlich expandiert. In der Makroskopie resultiert häufig ein multinoduläres Muster. Dabei können durch Konfluenz kleinerer Noduli auch größere Knoten in der weißen Pulpa entstehen. In – allerdings nur selten beobachtbaren – Fällen einer Lymphknoteninfiltration zeigt sich eine diffuse oder vage noduläre Infiltration. Normalerweise ist ein pseudofollikuläres Infiltrationsmuster nicht nachweisbar. Es kann aber zu Überschneidungen des histologischen Bildes mit dem einer CLL/SLL mit vergrößerten Proliferationszentren, mit Mantelzelllymphomen und

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Abb. 22.10  a,b B-PLL (Giemsa). a  Es besteht ein diffuses Infiltrat mittelgroßer, atypischer lymphoider Zellen im Knochenmark. b  Die stärkere Vergrößerung zeigt, dass die Infiltratzellen mono-

morph sind und mit einem hellen Kernchromatin und relativ prominenten zentralen Nukleolen Prolymphozyten entsprechen

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Abb. 22.11  a,b Immunhistochemie der B-PLL. a  CD20 ist in den Infiltratzellen kräftig positiv; in diesem Fall besteht auch eine Ko-

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expression für CD5 (b). In der Färbung für Cyclin D1 war eine Überexpression nicht zu erkennen

Marginalzonenlymphomen kommen. In der Leber liegt häufiger ein sinusoidales Infiltrationsmuster (leukämische Ausschwemmung!) vor. Nur selten wurde über eine Infiltration der Haut oder des ZNS berichtet. Immunhistochemie. Neben der Expression von PanB-Zell-Antigenen wie CD19, CD20, CD22 und CD79A (Abb. 22.11a) sowie FMC7 wird in zumindest 50 % der Fälle CD5 koexprimiert (Abb. 22.11b), eine Reaktivität für CD23 hingegen ist selten [155, 157]. Die Reaktivität für CD38 ist variabel. Etwa 60 % der Fälle zeigen eine Expression von ZAP70 auf den Tumorzellen [52]. Ursprungzelle der B-PLL. Die Vorläuferzelle einer B-PLL entspricht entweder einer mutierten, oder einer unmutierten B-Zelle. Letztlich ist die Ursprungszelle der B-PLL im Rahmen der normalen B-Zell-Reifung aber noch unbekannt [52]. Genetik.  Die Immunglobulin-Schwerkettengene (IGH) sind klonal rearrangiert. Zytogenetisch wurden rekurrente Aberrationen der Chromosomen  7,  11 und  13 sowie das Auftreten komplexer Karyotypen beschrieben [246]. Unter den zytogenetischen Aberrationen sind Deletionen/Aberrationen von  17p (in etwa 50 %) und eine del(11q) besonders auffällig [136, 137, 202]. Ein jüngerer Befund ist der rekurrente Nachweis eines Rearrangements oder einer Amplifikation des MYC-Onkogens in 8q24 in der B-PLL [73, 136, 158, 202], die in etwa 50–80 % der Fälle beschrieben wurden (Abb.  22.12). Allerdings kann ein Rearrangement von MYC auch in prolymphozytenreichen Varianten/Progressionsformen einer CLL beobachtet werden [202]. Die in früheren Publikationen beschriebenen t(11;14)-positiven B-PLL entsprechen nach heutiger Einschätzung eher „prolymphozytären“, blastären Varianten eines Mantelzelllym-

Abb. 22.12  Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung mit einer DNAProbe, die die Bruchpunktregion im MYC-Gen überspannt. In diesem Fall ließ sich ein MYC-Rearrangement nachweisen. Der kräftige, rote Pfeil markiert das Fusionssignal; die beiden weißen Pfeile zeigen auf die durch die Translokation entstandenen „Split“-Signale. Die klassische zytogenetische Untersuchung dieses Falls ergab eine t(8;14) und auch eine Deletion in 17p

phoms (MCL) [28, 227, 236]. Diese Ansicht blieb aber in jüngsten Publikationen nicht unwidersprochen. In einer Untersuchung von van der Velden und Kollegen [277] zeigten t(11;14)-negative und t(11;14)-positive B-PLLähnliche Lymphome ähnliche Genexpressionsprofile und auch ein weitgehend identisches Antigenexpressionsprofil sowie eine relativ uniforme Verwendung von IGHV-Familien. Die Autoren diskutierten ein Spektrum der B-PLL mit CLL-ähnlichen, aber auch mit MCL-ähnlichen Fällen (unabhängig vom Nachweis der t(11;14)).

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Differenzialdiagnose. Die Diagnose der B-PLL ist nach wie vor eine solche des Ausschlusses anderer Entitäten. Aufgrund der zytomorphologischen Ähnlichkeiten kommen differenzialdiagnostisch insbesondere eine CLL mit erhöhtem Prolymphozytengehalt (akzelerierte CLL bzw. CLL/PL), ein leukämisches Mantelzelllymphom, ein (splenisches) Marginalzonenlymphom, Varianten einer Haarzellenleukämie und die T-Prolymphozyten-Leukämie neben relativ „kleinzelligen“ Varianten aggressiver  B-Zell-Lymphome in Betracht. Für die sichere Abgrenzung sind in der Regel die Kenntnis der Vorerkrankung, die Immunhistochemie und die Berücksichtigung der klinischen Präsentation neben zytogenetischen Analysen (z. B. t(11;14)) von Bedeutung. Die Anwendung von Genexpressionsprofilen erlaubt offenbar eine recht sichere Abgrenzung von Fällen einer (prolymphozytenreichen) CLL und einer B-PLL [53].

betroffen sein; eine alleinige Manifestation eines LPL im Lymphknoten ist allerdings sehr selten. Eine leukämische Ausschwemmung kann vorliegen. Das klinische Syndrom der Makroglobulinämie Waldenström (WM) ist als ein Lymphom mit der Morphologie eines LPL in Kombination mit einer monoklonalen IgM-Paraproteinämie definiert [261].

Charakteristika der Prolymphozytenleukämie vom B-Typ – Definition: Ein malignes Lymphom, das aus mehr als 55 % zirkulierenden Prolymphozyten mit überwiegendem Knochenmark- und Milzbefall besteht. Per definitionem Ausschluss insbesondere einer präexistenten CLL und eines Mantelzelllymphoms – Klinik: B-Symptome, massive Splenomegalie, Knochenmarkbefall mit Zeichen der Verdrängung, massive Ausschwemmung von Prolymphozyten, selten/keine Lymphadenopathie – Morphologie: Prolymphozyten mit mittelgroßen Zellen, schmalem Zytoplasma und rundovalären Kernen mit singulärem, zentralem Nukleolus. Kein Nachweis pseudofollikulärer Proliferationszentren – Immunhistochemie: Pan-B-Zell-Marker positiv, CD5-positiv in 50 %, CD23-negativ. CyclinD1-negativ – Ursprungszelle: Nicht geklärt – Genetik: Immunglobulin-Schwerkettengene klonal rearrangiert. Mutierte oder unmutierte Konfiguration der IGHV-Gene. Deletion 17p in 50 %. Rearrangement/Amplifikation von MYC in 50–80 %. t(11;14) nicht nachweisbar

Klinik.  Das LPL zeigt sowohl hämatologische Auffälligkeiten als auch mit der meist nachweisbaren Gammopathie assoziierte Veränderungen des Blutbildes und der Gerinnung. Die Erkrankung kann sehr unterschiedlich verlaufen, mit einer relativ asymptomatischen Erkrankungsphase sowie mit schweren Formen und rekurrentem oder progredientem Verlauf. Die in der Regel vorliegende Knochenmarkinfiltration führt zu peripheren Zytopenien. Lymphknotenschwellungen können vorhanden sein, sind dann aber eher gering ausgeprägt. Ebenso wird die Splenomegalie als eher leicht bis mäßig beschrieben. Fortgeschrittene Erkrankungsstadien können auch mit einer Infiltration der Leber und vieler anderer Organe (u. a. Haut, Gastrointestinaltrakt, Lunge und weiteren Lokalisationen) einhergehen. Das klinische Syndrom der Waldenström-Makroglobulinämie (WM) ist als Lymphom mit der Morphologie eines LPL und einer assoziierten monoklonalen IgM-Gammopathie definiert. Die Mehrheit der Patienten mit LPL/WM weist dementsprechend eine IgM-Paraproteinämie auf, seltener ist eine IgG-Gammopathie. Patienten mit hohen IgM-Werten sind dem Risiko ausgesetzt, ein Hyperviskositätssyndrom zu entwickeln. Auch Blutungen, eine hämolytische Anämie und/oder eine Kryoglobulinämie können auftreten. Schließlich können sich als Folge der IgM-Ablagerungen periphere Neuropathien und Nierenschädigungen entwickeln [57, 76]. Die durch die Markinfiltration bedingten Zytopenien auf der einen Seite und die der Krankheit inhärente Hyperviskosität, die mit Blutungsanomalien assoziiert ist, auf der anderen Seite sind das größte klinische Problem bei Patienten mit LPL. Ein Übergang in ein großzelliges  B-Zell-Lymphom ist als relativ seltenes Ereignis im Verlauf des LPL beschrieben worden (s. Abb. 22.18). Die klinischen Risikofaktoren unterscheiden sich nicht wesentlich von denen anderer indolenter  B-Zell-Lymphome (Performance-Status, Tumorbulk, Ausmaß der

Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) Definition.  Es handelt sich um ein systemisches B-ZellLymphom, das sich durch sein zytomorphologisches Spektrum mit kleinen B-Zellen, plasmozytoiden Lymphozyten und Plasmazellen auszeichnet. Überwiegend ist das Knochenmark infiltriert; die Milz und die Lymphknoten können – wie auch andere Gewebe – mit-

Epidemiologie.  Das LPL ist ein seltenes Lymphom und macht nur etwa 5 % aller B-Zell-Lymphome aus. Es besteht eine leichte Betonung des männlichen Geschlechts; das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 60  und 65 Jahren. In einigen Fällen war eine genetische Prädisposition vermutet worden. In bestimmten Regionen, in denen eine Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion häufig ist, wurde ein Zusammenhang zwischen der HCV-Infektion, einer Typ-II-gemischten Kryoglobulinämie und dem LPL postuliert [261].

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

Abb. 22.13  a,b Lymphoplasmozytisches Lymphom im Knochenmark. a  Die Übersichtsfärbung zeigt ein in dieser Vergrößerung monomorph erscheinendes, paratrabekuläres lymphoides Infiltrat im Beckenkammtrepanat. b  In der Giemsa-Färbung sieht man bei

hoher Vergrößerung, dass die Infiltratzellen kleinen Lymphozyten, plasmozytoiden Lymphozyten und Plasmazellen entsprechen. Eine Untermischung des Infiltrats mit Mastzellen ist typisch (rechts)

nodalen Erkrankung, B-Symptome, Beta-II-Mikroglobulin-Level, Zytopenien). Ein internationales, prognostisches Scoring-System für Patienten mit einem Morbus Waldenström wurde vorgeschlagen [81]. Es gibt erste Hinweise darauf, dass Patienten, deren Lymphome keine MYD88-Mutation aufweisen, möglicherweise einen ungünstigeren klinischen Verlauf haben.

Infiltrate oder eine verbreiterte Marginalzone im Allgemeinen nicht gesehen. Auch im Lymphknoten kommen vermehrt Mastzellen vor; eine kleinherdige Epitheloidzellreaktion kann auftreten. Eingestreute Blasten können untermischt sein, machen üblicherweise aber nur einen geringen Teil des Infiltrats aus. Bei der sog. polymorphen Variante können sie aber häufiger (5–10 %) sein. In der Milz liegt in der Regel eine Infiltration der weißen Pulpa, mit oder ohne fleckförmige Infiltrate der roten Pulpa, vor. Leberinfiltrate betreffen in erster Linie den Portaltrakt. In anderen extramedullären Lokalisationen (z. B. der Haut) dominieren diffuse oder noduläre Infiltrate das Bild.

Histologie. Im Knochenmarksaspirat liegt eine Lymphominfiltration mit einem variablen zytomorphologischen Spektrum vor. Oft dominieren kleine rundkernige Lymphozyten das Bild, daneben finden sich plasmozytoide Lymphozyten und Plasmazellen. Eine leukämische Ausschwemmung ist selten. Im Beckenkammtrepanat liegt eine Infiltration durch vorwiegend kleine Lymphozyten, plasmozytoide Zellen und Plasmazellen vor. Das Infiltrationsmuster ist unterschiedlich: fleckförmig, nodulär oder locker-paratrabekulär. Diffuse Infiltrate können ebenfalls vorkommen. Intranukleäre Einschlüsse von Immunglobulinen (sog. Dutcher-Körperchen) werden häufiger nachgewiesen. Eine charakteristische, für die Erkrankung jedoch nicht spezifische Beobachtung beim LPL ist eine Vermehrung von reifen Mastzellen, die assoziiert mit den Tumorinfiltraten gelegen sind (Abb.  22.13). In Fällen mit einer Infiltration/Mitbeteiligung der Lymphknoten liegt häufig eine fleckförmige und insgesamt geringe Infiltration im Parakortex und entlang der perisinusoidalen Räume vor, wobei die Mikroarchitektur des lymphatischen Parenchyms in der Regel erhalten ist (Abb. 22.14). Es können knotige oder diffuse Infiltrate, selten auch eine follikuläre Kolonisierung auftreten [260]. Pseudofollikel bzw. Proliferationszentren kommen nicht zur Darstellung. In der Abgrenzung zum Marginalzonenlymphom werden monozytoide  B-Zell-

Immunhistochemie.  Die kleinen Lymphozyten zeigen eine Reaktivität für Pan-B-Zell-Antigene (CD19, CD20, CD22, CD79A) und weisen eine Leichtkettenrestriktion an ihrer Oberfläche auf. Aus differenzialdiagnostischen Gründen ist wichtig zu wissen, dass eine Koexpression von CD5, CD23 oder beiden auftreten kann – in der Regel wird CD5 aber nicht, CD23 nur in geringem Umfang und schwach auf den B-Zellen exprimiert [261]. Eine Koexpression für CD10 kann selten beobachtet werden. Im Beckenkammtrepanat bzw. im Lymphknoten ist üblicherweise eine Leichtkettenrestriktion und eine zytoplasmatische Reaktivität für IgM in den Plasmazellen nachzuweisen (Abb. 22.15). Die Plasmazellen exprimieren typische Marker wie CD138 oder IRF4/MUM1. Als Besonderheit sind sie zusätzlich positiv für CD19 (in Abgrenzung zu den Plasmazellen des multiplen Myeloms, die CD56, aber nicht CD19 exprimieren!). Ursprungzelle des LPL. Die Ursprungszelle des LPL entspricht einer reifen, in den Immunglobulin-Schwer-

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kettengenen ausgeprägt hypermutierten und damit postfollikulären B-Zelle, deren Differenzierungskapazität zu Plasmazellen erhalten ist. Die Expression von IgM in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle zeigt allerdings an, dass das Class Switching unterblieben ist [153].

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Abb. 22.14  a–c Lymphoplasmozytisches Lymphom im Lymphknoten. a  In der Übersicht erscheint die Grundstruktur des lymphatischen Parenchyms nur wenig verändert. Die Sinus sind offen und gut erkennbar erhalten; man sieht allerdings eine Infiltration perinodalen Fettgewebes durch lymphoide Zellen. b In der stärkeren Vergrößerung liegt ein lymphoides Infiltrat perisinusoidal im Parenchym und hier auch jenseits der Lymphknotenkapsel vor. c Die hohe Vergrößerung lässt erkennen, dass das Infiltrat wiederum aus kleinen Lymphozyten sowie plasmozytoiden Zellen und Plasmazellen (Letztere akzentuiert in der linken oberen Bildhälfte) besteht

Genetik.  Die Zellen des LPL zeigen klonal rearrangierte IGH- und/oder IGL-Gene. Die IGHV-Region des Immunglobulinrezeptors ist in der Regel mutiert; diese somatische Hypermutation der IGHV-Gene zeigt an, dass ein Antigenstimulus in der Entwicklung und Progression der Erkrankung möglich bzw. wahrscheinlich ist. Weitergehende („ongoing“) somatische Hypermutationen sind gewöhnlich nicht nachweisbar, und ein IGH-Switch liegt in der Regel nicht vor [153]. Klassische zytogenetische Untersuchungen zeigen klonale chromosomale Aberrationen lediglich in einer Minderzahl (10–20 %) der Fälle, wobei – auch in Verbindung mit interphasenzytogenetischen Untersuchungen – Deletionen im langen Arm des Chromosoms  6 (6q) mit etwa 42 % die häufigste Aberration sind. Die minimale deletierte Region liegt in den Banden 6q23-24. Weitere rekurrente Alterationen sind die Deletion 13q14, eine Trisomie 18, eine Trisomie 4 sowie (selten) Deletionen von TP53 und ATM. Für die Deletion 6q wird eine Bedeutung hinsichtlich der Prognose und einer Assoziation mit (niedrigeren) Albumin- und Paraproteinwerten diskutiert [172]. Durch die Verwendung sensitiverer Methoden wie der Array-basierten, komparativen genomischen Hybridisierung (aCGH) lässt sich nachweisen, dass die Mehrzahl (etwa 80 %) der Patienten mit LPL chromosomale Imbalancen mit einem Median von 3 pro Fall nachweisen lassen. Wiederum stellte sich die del(6q) als die häufigste Aberration heraus. Durch die hochauflösende Bestimmung der minimalen deletierten Region wurde gefunden, dass diese Region BLIMP1 und TNFAIP3 enthält [20]. Dieser Befund ist im Zusammenhang mit der Pathogenese des LPL deswegen interessant, da BLIMP1 ein Inhibitor der zellulären Proliferation ist. Es inhibiert PAX5, das wiederum ein Inhibitor von XBP1 ist. In der Tat zeigt sich bei über der Hälfte der Patienten eine Überexpression XBP1 in den Tumoren. Die Inaktivierung von TNFAIP3, eines Tumorsuppressorgens, resultiert in der konstitutiven Aktivierung von NFκB; die Tumorzellen von etwa 40 % der LPL/WM-Patienten zeigen (überwiegend monoallelische) Deletionen der Genregion. Diese Daten deuten auf das Vorliegen einer Haploinsuffizienz bei einem größeren Teil der Tumoren hin. Weitere Deletionen bzw. (inaktivierende) Mutationen von Genen, die bei LPL/WM, jedoch nicht ausschließlich bei dieser Erkrankung, nachgewiesen wurden, sind inaktivierende Mutationen von TRAF3 sowie Deletionen von miR15A und miR16-1, die negative Regulatoren von BCL2 sind und durch die Deletion in 13q14 mitbetroffen werden, sowie die Inaktivierung von TP53 (in 17p13), wodurch die Kontrolle des Zellzyklus in spezifischen Checkpoint-Regionen beeinträchtigt wird. Auch andere

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

Abb. 22.15  a–f Immunhistochemie des LPL a Die Infiltratzellen im Knochenmark zeigen eine kräftige und konstante Expression des CD20-Antigens. b  IgM ist in zahlreichen Zellen entweder an der Oberfläche und/oder im Zytoplasma der Zellen exprimiert. In der Färbung der Immunglobulin-Leichtketten dominiert die Färbung

für Kappa (c) gegenüber Lambda (d). e,f Auch im Lymphknotenpräparat zeigen die perisinusoidalen Infiltratzellen eine monotypische zytoplasmatische Leichtkettenexpression mit deutlicher Positivität von Kappa (e) gegenüber nur locker eingestreuten Lambda-positiven Zellen (f)

Mikro-RNAs werden in den Tumorzellen des LPL/WM überexprimiert oder aber herunterreguliert. Unter diesen kontrolliert z. B. miR-155 die Proliferation und das Wachstum von LPL-Zellen in vitro und in vivo durch

Inhibierung verschiedener Signalwege. Andere MikroRNAs wie miR-206 und -209 beeinflussen die Gentranskription durch verstärkte oder verminderte Histonazetylierung bzw. -deazetylierung [21].

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Marker

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Präamplifikation Ex 5 (238 bp) WT-spezifisches Produkt (123 bp) Präamplifikation Ex 5 (238 bp) Mut-spezifisches Produkt (123 bp)

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Mut. Mut. WT

CTG > CCG L265P

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Wildtyp Kontrolle

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Mut Kontrolle

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Mutierter Fall

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b Abb. 22.16  a,b Nachweismethoden der MYD88-L265P-Mutation mittels allelspezifischer PCR und Sanger-Sequenzierung. a  Die jeweils obere Bande zeigt das Präamplifikationsprodukt (238 bp), die jeweils untere Bande zeigt das Wildtyp-(WT-)spezifische bzw. mutationsspezifische Produkt (123 bp). Für den zu untersuchenden Fall wurde hier die MYD88-L265P nachgewiesen. b  In der Nukleotidsequenz ist neben der Wildtyp-Sequenz (CTG) ein Basenaustausch (T > C) nachweisbar. Dies führt zum Aminosäureaustausch L265P im MYD88-Genlokus

Daten aus Next-Generation-Sequencing-Ansätzen haben gezeigt, dass die Mutation L265P in Exon  15 des MYD88-Gens bei etwa 90 % der Patienten mit LPL nachweisbar ist [276]. Diese Mutation wird auch in etwa 40 % von DLBCL des aktivierten B-Zell-ähnlichen (ABC-)Typs gefunden [171]. Der Nachweis der Mutation ist ein diagnostischer Marker, um das LPL von anderen, morphologisch ähnlichen Lymphomen wie insbesondere Fällen eines sekretorisch differenzierten Marginalzonenlymphoms abzugrenzen (Abb.  22.16), obwohl in der Literatur auch einige Fälle mit Nachweis der L265P in Marginalzonenlymphomen beschrieben worden sind. Auch bei der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) vom IgM-Typ wird die Mutation in etwa 10–50 % der Fälle nachgewiesen [229, 293]. MYD88 ist ein Adaptorprotein, das im Tolllike-Rezeptor-Pfad von Bedeutung ist. Durch die Mutation wird ein Proteinkomplex von MYD88 mit IRAK1 und IRAK4 gebildet, der zur Aktivierung und Phosphorylierung letzterer beider Komponenten und schließlich zum NFκB-Signaling sowie zur Aktivierung von STAT3 und zu einer Sekretion verschiedener Interleukine und von Interferon-β führt [21, 229]. Genexpressionsanalysen konnten zeigen, dass die Tumorzellen des LPL ein spezifisches Genexpressionsprofil aufweisen, das dem der CLL ähnlicher als dem des Plasmazellmyeloms ist. Als spezifisch für das LPL

Abb. 22.17  Ungewöhnliche Manifestation eines lymphoplasmozytischen Lymphoms. Bei diesem Pleurainfiltrat war zunächst ein sekretorisch differenziertes Marginalzonenlymphom vermutet worden. In der weiteren Aufarbeitung ließ sich aber eine L265P-Mutation im MYD88-Gen nachweisen; die weitere klinische Abklärung ergab dann ein lymphoplasmozytisches Lymphom

konnte insbesondere eine Überexpression von Interleukin 6 nachgewiesen werden, das für die Aktivierung von Lymphozyten und ihre Antikörperproduktion wichtig ist und auch den MAPK-Signalweg aktiviert [36, 89]. Zu den molekularen Signalwegen, die in den Zellen des LPL/WM dereguliert werden, zählt auch der PI3K/ AKT/mTOR-Pfad, durch den die Proliferation erhöht, die Apoptose hingegen vermieden wird. In diesem Zusammenhang ist auch interessant, dass ein negativer Regulator dieses Signalweges, PTEN, sowohl auf Gen- als auch auf Proteinebene in LPL-Zellen herunterreguliert ist. Auch andere Signalpfade, wie der JAK-STAT-Pathway, sind beim LPL konstitutiv aktiviert. Erste klinische Studien, die gezielt Medikamente gegen Komponenten dieser zellulären Signalwege eingesetzt haben, wurden mit Erfolg durchgeführt [21]. LPL-Zellen exprimieren in hohem Umfang Chemokin- und Adhäsionsrezeptoren wie CXCR4 und VLA-4, die für die Migration der Tumorzellen wichtig sind. Insbesondere weist CXCR4 im Zusammenspiel mit SDF-1 und VLA-4 eine Bedeutung in der Adhäsion und Regulation der Migration mittels Fibronektin, Stromazellen und Endothelien der Mikroumgebung des Knochenmarks auf [21]. Progression und Transformation. Progressionsformen des LPL können eine erhöhte Zahl von Blasten aufweisen. Eine Transformation in ein DLBCL (Abb. 22.17) oder ein Hodgkin-Lymphom sind sehr seltene Ereignisse [138, 216]. Differenzialdiagnose.  In erster Linie müssen Infiltrate des LPL – sowohl im Knochenmark als auch in der ex-

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

tramedullären Manifestation – von reaktiven Lymphoproliferationen unterschieden bzw. abgegrenzt werden, die mit einer signifikanten (Lympho‑)Plasmozytose einhergehen. Üblicherweise liegt aber bei Letzteren eine monoklonale B-Zell-Population nicht vor; entsprechend lässt sich in der Immunhistochemie eine Leichtkettenrestriktion in den plasmozytoiden Zellen und Plasmazellen nicht nachweisen. Seltene Fälle einer Mitbeteiligung der Lymphknoten im Rahmen einer IgG4-assoziierten, sklerosierenden Erkrankung können denjenigen des LPL ähneln. Der plasmazellreiche Typ des Morbus Castleman zeigt in der Regel in den Lymphknoten eine monoklonale Plasmazellpopulation, die aber üblicherweise IgG- oder IgA-λ exprimiert. Unter den malignen Lymphomen bestehen in erster Linie Überschneidungen zu Marginalzonenlymphomen (MZL). Diese Lymphome zeigen relativ häufig eine plasmozytoide Differenzierung und sind ebenso wie das LPL in der Regel negativ für CD5, CD10, CD23 und LEF1. Die bei Marginalzonenlymphomen häufig gefundene monozytoide Differenzierung sowie das Muster des Organbefalls (splenisch, extranodal, nodal) sind in der Differenzialdiagnose jedoch von Hilfe. Darüber hinaus ist der Nachweis eines IgM-Paraproteins beim LPL die Regel, was bei Marginalzonenlymphomen (und auch anderen Typen maligner Lymphome) nur selten zu beobachten ist. Schließlich sind der Nachweis einer MYD88-Mutation und die Abwesenheit typischer Translokationen, die mit extranodalen MZL assoziiert sind, ein deutlicher Hinweis auf eine Manifestation eines LPL (Abb. 22.18; [79]). Differenzialdiagnostisch vom LPL abzugrenzen sind auch die seltenen Fälle einer Gamma-Schwerkettenerkrankung, die zu lymphoplasmozytoiden/-zytischen Infiltraten im Knochenmark, der Milz sowie den Lymphknoten und klinisch zu Zytopenien führt. Die Tumorzellen sezernieren Gamma-Immunglobulin-Schwerketten ohne Nachweis einer Leichtkette und weisen Deletionen in den Schwerkettengenen auf, die die Zusammensetzung der Immunglobulin-Leichtkettengene verhindern. Die Abwesenheit einer monotypischen Leichtkettenexpression ist hier also der entscheidende Hinweis für das Vorliegen einer Schwerkettenerkrankung. Eine IgM-monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) muss klinisch-differenzialdiagnostisch ebenfalls abgegrenzt werden. Sie ist klinisch und morphologisch definiert durch eine Knochenmarkinfiltration unter 10 %, kein Nachweis von WM-Symptomen und ein monoklonales IgM-Protein unter 3 g/dL. ­Patienten mit einem IgM-MGUS weisen allerdings ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines malignen Lymphoms, insbesondere eines LPL oder einer CLL/SLL, auf. Mutationen von MYD88 wurden auch bei der IgM-MGUS nachgewiesen [293]. Schließlich sind noch äußerst seltene Fälle eines Plasmazellmyeloms vom IgM-Typ in der Differenzialdiagnose zu erwähnen, die

Kapitel 22

Abb. 22.18  Eine Transformation eines LPL in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ist ein relativ seltenes Ereignis. Im vorliegenden Fall (Giemsa-Färbung) war ein lymphoplasmozytisches Lymphom langjährig bekannt

aber ähnliche klinische Kennzeichen typischer multipler Myelome, wie osteolytische Läsionen und/oder eine Hyperkalzämie, aufweisen. Insbesondere ist es wichtig zu beachten, dass diese Myelome häufiger eine Koexpression für CD20 auch in einem Teil der Tumorzellen aufweisen können, so dass fälschlicherweise eine Kombination von CD20-positiven Lymphozyten und plasmozytoiden Zellen/Plasmazellen suggeriert wird. Diagnostisch hilfreich ist bei diesen Fällen aber, dass die Infiltratzellen häufig eine charakteristische, zwar „lymphozytenähnliche“, aber doch plasmozytoide Morphologie aufweisen und dass diese Konstellation in etwa 50 % der Fälle mit dem Nachweis einer t(11;14) einhergeht, die beim LPL nicht gefunden wird. Auch ist zu beachten, dass LPL-Patienten unter Therapie im Knochenmark eine ausgeprägte terminale plasmozytische Differenzierung der Tumorzellen aufweisen können, die ebenfalls Infiltraten eines Plasmazellmyeloms gleicht. Schließlich wurden Fälle einer primären AL-Amyloidose, die mit einem monoklonalen IgM-Protein assoziiert sein können, beschrieben. Charakteristika des lymphoplasmozytischen Lymphoms – Definition: Eine Lymphomproliferation, die durch ein Spektrum kleiner B-Zellen, plasmozytoider Lymphozyten und Plasmazellen mit Infiltration des Knochenmarks und der Milz, seltener der Lymphknoten und anderer Gewebe charakterisiert ist. Die WaldenströmMakroglobulinämie ist als Erkrankung mit der Morphologie eines lymphoplasmozytischen Lymphoms und einer monoklonalen IgMGammopathie definiert

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– Klinik: Wechselnd, leichter oder schwerer Verlauf mit progredienter Zytopenie und rheologischen Auffälligkeiten – Morphologie: Kleine, relativ monomorphe Lymphozyten mit schmalem Zytoplasma und rund-ovalären Kernen, plasmozytoide Lymphozyten mit exzentrischen Kernen und Plasmazellen. Im Lymphknoten schüttere, perisinusoidale Infiltration im Bereich des Parakortex bei häufig erhaltener Architektur bzw. der Sinus – Immunhistochemie: Pan-B-Zell-Marker-positiv, CD19-positiv in Plasmazellen (!), CD23 partiell positiv, CD5-negativ. Leichtkettenrestriktion in den kleinen Lymphozyten und sekretorisch differenzierten Zellen. IgM > IgG. Selten IgA – Ursprungszelle: Eine postfollikuläre B-Zelle mit hypermutierten IGHV-Genen und erhaltener Differenzierungskapazität zu Plasmazellen – Genetik: Immunglobulin-Schwerkettengene klonal rearrangiert. Mutierte IGHV-Sequenzen. Zytogenetisch häufig Deletionen in 6q. Mutation L265P in Exon 15 von MYD88 in 90 % der Fälle. Zusätzlich Mutationen von TRAF3 und Deletionen von Mikro-RNAs – Transformation: Selten Transformation in ein DLBCL oder Hodgkin-Lymphom

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Follikuläres Lymphom (FL) Definition.  Das FL entspricht in seiner Zusammensetzung aus Keimzentrums-B-Zellen (Zentrozyten und Zentroblasten) dem neoplastischen Äquivalent der Keimzentrumsreaktion. Nach der WHO-Klassifikation [92] ist für seine Diagnose ein zumindest herdförmig follikuläres Wachstumsmuster erforderlich; bei einem ausschließlich diffusen Wachstumsmuster und einer Zusammensetzung des Infiltrats aus Keimzentrumszellen kann die Diagnose gestellt werden, wenn eine typische Immunhistochemie und/oder typische genetische Alterationen nachweisbar sind. Insbesondere in Stanzbiopsien liegt in solchen Fällen aber häufig ein „sampling error“ vor. Primär kutane Lymphome, die sich aus Keimzentrumszellen zusammensetzen, werden in der WHOKlassifikation als eine eigene Kategorie angesehen, das primär kutane Keimzentrumszell-Lymphom. Einige Varianten des FL in der WHO-Klassifikation zeigen distinkte klinikopathologische Charakteristika. Lymphome mit ausschließlich blastärer Zytologie (Zentroblasten) werden nur dann in die Kategorie aufgenommen, wenn sie ein ausschließlich follikuläres Wachstumsmuster aufweisen (follikuläres Lymphom Grad  3B). Generell wird der Name „follikuläres Lym-

 

phom“ heute als Ausdruck der Ursprungszelle (im Keimzentrum bzw. Follikel) verstanden und weniger als deskriptiver Terminus zur Beschreibung eines Wachstumsmusters [92]. Epidemiologie.  Das FL ist eine Erkrankung des älteren Patienten und zeigt ein medianes Erkrankungsalter von etwa 57  Jahren. Die Geschlechtsverteilung ist ausgeglichen. Das follikuläre Lymphom wird nur ausnahmsweise bei Patienten unter 20  Jahren beobachtet. Eine Ausnahme stellt das FL vom pädiatrischen Typ dar [143], das allerdings distinkte morphologische, genetische und klinische Eigenschaften aufweist: Häufig liegen hierbei ein Grad  3, eine präferenzielle Lokalisation im KopfHals-Bereich (und den Tonsillen) sowie ein indolenter Verlauf vor. Zusammen mit dem DLBCL ist das FL mit einer Frequenz von etwa 20 % aller Non-Hodgkin-Lymphome das häufigste Lymphom. Weltweit gesehen tritt es insbesondere in Westeuropa und den Vereinigten Staaten auf, seltener aber in Ost- und Südeuropa sowie Asien bzw. Afrika. Eine relativ neue Erkenntnis ist die Tatsache, dass die Häufigkeit des follikulären Lymphoms insgesamt zunimmt [92]. Klinik.  Bei der Mehrzahl der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose eine systemische, nodale Erkrankung vor; etwa zwei Drittel der Patienten werden in den klinischen Stadien III oder IV diagnostiziert [267]. Zum Zeitpunkt der Diagnose sind B-Symptome eher selten und die meisten Patienten werden der klinisch definierten Niedrig- bzw. Niedrig-intermediär-Risikogruppe zugeordnet. In der Regel liegen periphere, mediastinale und retroperitoneale Lymphknotenvergrößerungen vor; ein rein extranodaler Befall ist selten (unter 10 %); eine zusätzliche extranodale Manifestation wird bei etwa einem Fünftel der Patienten gesehen. Knapp 50 % der Patienten zeigen eine Infiltration des Knochenmarks, auch eine Mitbeteiligung der Leber ist häufig. Mit sensitiven Techniken können zirkulierende neoplastische Zellen bei den meisten Patienten nachgewiesen werden; etwa 10 % sind eindeutig leukämisch [267]. Die häufigsten extranodalen Manifestationen sind die Milz, der Wal­ deyer-Rachenring, die Haut und der Gastrointestinaltrakt, hier insbesondere der Dünndarm und das Duodenum. Die isolierte Manifestation im Duodenum stellt eine eigene Variante dar und wird bei den gastrointestinalen Lymphomen behandelt (s. Kap. 35). Eine isolierte, intestinale Manifestation des FL unter dem Bild einer (auch multifokalen) lymphomatösen Polypose ist selten [243]. Histologie.  Follikuläre Lymphome zeigen eine Durchsetzung des Lymphknotenparenchyms durch atypische Follikel (Abb. 22.19). Sie bestehen in charakteristischer Weise aus Zentrozyten und Zentroblasten (Abb. 22.20). Typische Zentrozyten zeigen ein schmales, oft helles

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Kapitel 22

bzw. kaum erkennbares Zytoplasma und irregulär gebuchtete („cleaved“) Kerne, die üblicherweise klein bis doppelt so groß wie die Kerne von kleinen Lymphozyten sind. Das Chromatin ist etwas heller als das der normalen Lymphozyten und gelegentlich sind kleine Nukleolen erkennbar. Zentroblasten sind groß (etwa viermal so groß wie kleine Lymphozyten), weisen ein mäßig basophiles bis basophiles, mittelbreites Zytoplasma und rund-ovaläre Kerne mit lockerem Kernchromatin und mehreren, peripher an der Kernmembran gelegenen, mäßig prominenten Nukleolen auf [135].

In den neoplastischen Keimzentren des FL sind eine Unterteilung in eine dunkle und helle Zone des Keimzentrums, wie beim reaktiven Follikel, und auch ein „Sternhimmelbild“ oft nicht mehr erkennbar (s.  Abb.  22.20). Die Anwesenheit großleibiger, phagozytierender Makrophagen, die das Sternhimmelbild bedingen, schließt allerdings die Diagnose eines malignen Lymphoms nicht aus, da gerade bei blastenreichen FL ein zumindest angedeutetes, entsprechendes Phänomen noch nachweisbar sein kann. Zusätzlich zu den neoplastischen Zellen enthalten die atypischen Keimzentren follikuläre dentritische Retikulumzellen (FDC) mit scharf gezeichneter Kernmembran, zentralen eosinophilen Nukleolen und häufig binukleären Kernen. Das Zytoplasma ist hell und blass. In unterschiedlichem Ausmaß liegen kleine (reaktive) T-Zellen vor, die besondere immunhistochemische Charakteristika aufweisen: die CD4-positiven follikulären T-Zellen. In der überwiegenden Mehrzahl von FL dominieren in den neoplastischen Follikeln kleine Zentrozyten das Bild. Die im Vergleich mit diesen gut erkennbaren Zentroblasten sind locker oder mäßig dicht eingestreut. Es gibt allerdings auch Fälle, in denen die Zentrozyten größer und pleomorpher sind und zum Teil so groß wie Blasten werden können bzw. diesen entsprechen. Auch multilobulierte Kernformen können dabei auftreten; in solchen FL kann eine Graduierung schwierig sein und zwei distinkte Populationen – Zentrozyten und Zentroblasten – sind dann nicht immer erkennbar. Andererseits werden Fälle beobachtet, in denen die Zellen in den Keimzentren mittelgroß und monomorph sind und an unreife Blasten erinnern. Auch diese „blastoiden“ FL sind schwierig zu graduieren.

Abb. 22.20  a,b Neoplastische und reaktive Follikelstruktur. a  Die neoplastischen Follikel des FL sind unscharf begrenzt und setzen sich überwiegend aus Zentrozyten mit schmalem Zytoplasma und unregelmäßig gebuchteten Kernen zusammen. Transformierte Zellen (Zentroblasten) mit basophilem Zytoplasma und rund-ovalären, blasigen Kernen sind locker eingestreut. Weder ein Sternhimmelbild

noch eine zonale Schichtengliederung sind zu erkennen (Giemsa). b Im Gegensatz hierzu zeigen reaktive Keimzentren eine scharfe Begrenzung. Man erkennt eine deutliche zonale Schichtengliederung mit einer „dunklen“, blastenreichen und einer „hellen“, eher blastenarmen Zone (oben) sowie ein Sternhimmelbild durch eingestreute breit-zytoplamatische Makrophagen (Giemsa)

Abb. 22.19  Follikuläres Lymphom Grad  1/2. Die neoplastischen Follikel sind relativ uniform und weisen einen monotonen Aspekt auf. Zwischen den Follikeln bzw. neoplastischen Keimzentren dominieren kleine Lymphozyten in den interfollikulären Abschnitten

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Abb. 22.21  In frühen Stadien des follikulären Lymphoms werden zunächst präexistente Keimzentren kolonisiert. In dieser Abbildung ist gut zu erkennen, dass die Follikel atypisch und bereits neoplastisch besiedelt und teilweise auch vergrößert sind, während die Grundstruktur des lymphatischen Parenchyms mit interfollikulärer T-Zone und den Sinus noch erhalten ist

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Wachstumsmuster: In der überwiegenden Mehrzahl der FL bestimmen neoplastische Follikelstrukturen vor einem Hintergrund kleiner Lymphozyten das Bild. Insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung liegt damit keine eigentliche Strukturzerstörung vor; reaktive Follikel sind jetzt durch neoplastische Follikel ersetzt, die typische follikuläre Struktur aktivierter Lymphknoten scheint also prinzipiell erhalten (Abb. 22.21). Im Gegensatz zu der reaktiven lymphofollikulären Hyperplasie sind die neoplastischen Keimzentren aber im gesamten Parenchym nachzuweisen, können auch die Kapsel überschreiten und in das angrenzende perinodale Fettgewebe vordringen. Mit Ausnahme sehr früher Lymphknoteninfiltrate sind Sinusstrukturen nicht mehr nachzuweisen. Typischerweise sind die atypischen Follikelstrukturen – wiederum im Gegensatz zur reaktiven Situation – relativ uniform und können auch dicht gelagert sein (s.  Abb.  22.19); in manchen Fällen sind sie aber auch unregelmäßig elongiert, serpiginös oder konfluieren. Häufig erscheinen die Keimzentren des FL in einem Tumor bzw. Lymphknoten also relativ uniform, es kommen aber auch deutlich größen- oder formvariable Follikelstrukturen vor. Selten lässt sich eine auffällige „Aufsiedelung“ der neoplastischen Keimzentren durch kleine Lymphozyten der perifollikulären Mantelzone nachweisen, die an eine progressive Keimzentrumstransformation erinnert; dieses Wachstumsmuster wurde als „florale“ Variante des FL bezeichnet. In manchen Fällen weisen die Keimzentren eine Ausbildung einer perifollikulären Marginalzone oder perifollikuläre Areale mit monozytoiden  B-Zellen auf, die etwas rundere Kerne und ein breiteres, helles Zyto-

Abb. 22.22  Follikuläres Lymphom Grad 1/2 mit Marginalzonendifferenzierung. Ein breites Band Marginalzonenzell-ähnlicher, hellzytoplasmatischer Zellen umgibt ein neoplastisches Keimzentrum

plasma nachweisen lassen. Diese Konstellation wird als FL mit Marginalzonendifferenzierung bezeichnet, wobei dann die Differenzialdiagnose zu einem Marginalzonenlymphom (mit reaktiven Keimzentrumsresten!) besteht (Abb.  22.22). In den Zellen dieser Marginalzonendifferenzierung liegt häufiger eine Herunterregulierung keimzentrumsspezifischer Antigene wie CD10 vor. Hier ist es also wichtig – in der Abgrenzung zu einem Marginalzonenlymphom mit follikulärer Kolonisierung – die neoplastische Natur des Keimzentrums zu zeigen, z. B. über die Expression des BCL2-Antigens in den zentralen Abschnitten des Infiltrats [292]. Die Ausbreitung der neoplastischen Zellen des FL in die interfollikuläre T-Zone ist charakteristisch und die interfollikulären  B-Zellen sind ein integraler Bestandteil des FL. Sie ist aber sehr variabel. In vielen Fällen erscheint die interfollikuläre  T-Zone vollständig erhalten und auch in der Immunhistochemie sind nur wenige B-Zellen nachweisbar; andere Fälle zeigen eine wechselnd dichte interfollikuläre Ausbreitung von neoplastischen B-Zellen, die zytologisch etwas kleiner und rundkerniger als die Zentrozyten des Keimzentrums sind und CD10 exprimieren oder aber CD10-negativ sein können [58]. In den erhaltenen Abschnitten der T-Zone sind postkapilläre Venolen zu erkennen; wenige Plasmazellen können vorkommen. In einigen Fällen von FL ist eine plasmazelluläre Ausdifferenzierung der Tumorzellen im Follikel oder peri- und interfollikulär zu beobachten. In der Leichtkettenfärbung liegt dann im Follikel, interfollikulär oder in beiden Kompartimenten, eine klonale Population von plasmozytoiden Zellen oder Plasmazellen vor. Auch in diesen Fällen besteht die Differenzialdiagnose zu einem plasmazellulär ausdifferenzierten Marginalzonenlymphom. Eine Sonderform einer plasmazellulären Differenzierung in

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Abb. 22.23  Siegelringzellvariante des follikulären Lymphoms. In zahlreichen Zellen liegen zytoplasmatische Vakuolen vor, die herausgelösten Immunglobulindepots entsprechen (Giemsa)

einem FL stellt das sog. „Siegelringzelllymphom“ dar (Abb. 22.23). Lymphknoten mit Infiltraten eines follikulären Lymphoms zeigen häufig eine Sklerose, üblicherweise und häufiger in diffusen Infiltratabschnitten (Abb.  22.24), gelegentlich aber auch innerhalb der Follikel. In diesen Abschnitten, insbesondere in diffusen Wachstumsarealen, zeigen die Tumorzellen gelegentlich auch eine etwas variante Morphologie. Von einer intrafollikulären Sklerosierung sollte eine Ablagerung amorphen, eosinophilen Materials abgegrenzt werden, das möglicherweise Membranfragmenten oder aber Antigen-Antikörper-Komplexen entspricht. Ein anderes, recht häufig zu beobachtendes Phänomen bei FL ist eine perivaskuläre bzw. vaskuläre Infiltration. Dabei durchwandern Zentrozyten-ähnliche Zellen die Wandung kleiner und auch größerer Venen und können polsterförmig innerhalb der Intima liegen (Abb. 22.25). Dieses Phänomen kann die Ursache der beim follikulären Lymphom immer wieder beobachtbaren, zum Teil ausgedehnten oder vollständigen Lymphknoteninfarkte sein. Diffuses Wachstumsmuster: Wie bereits oben kurz erwähnt, stellt ein diffuses Areal in einem FL einen Lymphknotenabschnitt dar, in dem – auch bei der Anwendung von Markern für follikuläre, dendritische Retikulumzellen (FDC) – follikuläre Wachstumsstrukturen nicht (mehr) nachzuweisen sind. Es ist zu beachten, dass das Phänomen der interfollikulären Ausbreitung von neoplastischen Zellen kein diffuses Wachstumsmuster bedeutet. Diffuse Areale im follikulären Lymphom werden nach den Kriterien der WHO-Klassifikation [92] quantifiziert. Überwiegend follikulär gewachsene FL zeigen ein follikuläres Wachstumsmuster in über 75 % der Fläche, ein follikuläres und diffuses Wachstumsmuster zeigt eine Follikularität zwischen 25 und 75 %; prädomi-

Kapitel 22

Abb. 22.24  Follikuläres Lymphom Grad 1/2 mit Sklerose. In diesem FL sind zwischen den neoplastischen Follikelstrukturen breite Bänder zellarmen, kollagenen Fasergewebes zu erkennen. Ein derartiges Phänomen wird häufig in diffusen Wachstumsabschnitten gesehen, kann aber auch bei follikulären FL auftreten

Abb. 22.25  In diesem diffusen Wachstumsabschnitt eines FL haben die Tumorzellen die Gefäßwand durchsetzt, polsterförmige subendotheliale Infiltrate gebildet und das Lumen komprimiert. Zusätzlich ist eine feinfaserige Sklerosierung zu erkennen

nant diffuse follikuläre Lymphome zeigen ein follikuläres Wachstum in weniger als 25 % der Fläche. Nach den Kriterien der WHO-Klassifikation gilt diese Einteilung aber nur für FL Grad 1/2. Jeder eindeutig diffuse Wachstumsabschnitt in einem follikulären Lymphom Grad 3 A oder 3B wird als diffuses, großzelliges B-Zell-Lymphom aufgefasst bzw. diagnostiziert. Rein diffus wachsende FL sind wahrscheinlich sehr selten und ihre Diagnose sollte am Stanzbiopsat gar nicht und im Lymphknotenexzidat erst nach eindeutigem Ausschluss anderer Lymphomtypen diagnostiziert werden. In derartigen Fällen müssen die Infiltratzellen typische Keimzentrumsmarker exprimieren (CD10,

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Abb. 22.26  a–e Follikuläres Lymphom Grad  1/2 mit überwiegend diffusem Wachstumsmuster. a In diesem deutlich vergrößerten, inguinalen Lymphnoten liegt eine partielle Lymphominfiltration vor; die Übersichtsfärbung zeigt subkapsulär komprimierte, jedoch noch erhaltene Parenchymabschnitte, während zur Tiefe hin ein überwiegend diffuses, noch vage knotiges Infiltrat zu erkennen ist. b Zytologisch besteht das Infiltrat – wie bei typischen FL – aus Zentrozyten und Zentroblasten. Die Zentrozyten erscheinen im Vergleich zu typischen follikulären Lymphomen etwas rundkerniger (Giemsa). c  Die Färbung für CD10 belegt die Keimzentrumsnatur der Infil-

tratzellen. Eine solche Ausbreitung CD10-positiver Zellen außerhalb von Follikelstrukturen beweist auch die neoplastische Natur des Prozesses. d In der Färbung für BCL2 erkennt man schwach positive, keimzentrumsähnliche Abschnitte und kräftig positive, diffuse Infiltratabschnitte. e Auch CD23 ist in den Infiltratzellen in charakteristischer Weise kräftig exprimiert. Derartige Fälle von prädominant diffusen FL wurden von Katzenberger et al. [118] beschrieben und stellen eine besondere Variante des FL mit lokalisierten, häufig inguinalen, Tumoren dar. Genetisch zeigen sich Deletionen in 1p; die t(14;18) wird üblicherweise nicht nachgewiesen

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

Abb. 22.27  a,b Partielle Infiltration („Kolonisierung“) eines Keimzentrums. a  In der Giemsa-Färbung sieht man im oberen Bildabschnitt ein noch blastenreiches, kompakt erscheinendes Areal mit erhaltenem Sternhimmelbild, während im Übrigen neoplastische Zentrozyten das Bild dominieren. b  In der Ki67-Färbung erkennt

man – diesem Bild entsprechend – in den erhaltenen Follikelabschnitten noch eine hohe Proliferation, in den neoplastisch kolonisierten Arealen eine bereits niedrigere proliferative Rate. Eine derartige partielle Lymphominfiltration bzw. follikuläre Kolonisierung wird häufig bei lokalisierten FL (klinische Stadien I und II) gesehen

BCL6, HGAL und/oder andere). Der Nachweis eines BCL2-Rearrangements ist hilfreich; allerdings wurden auch überwiegend diffuse FL, die bevorzugt im Bereich der Inguinalregionen entstehen, beschrieben, die als Charakteristikum kein t(14;18)/BCL2-Rearrangement aufweisen ([118]; Abb. 22.26). Neben eher seltenen Fällen eines FL, in denen ausschließlich die Follikel durch den Tumor „kolonisiert“ sind und die Grundstruktur des lymphatischen Parenchyms einschließlich der Sinus weitgehend erhalten bzw. erkennbar ist, kommen auch partielle Lymphknoteninfiltrate durch ein follikuläres Lymphom vor (Abb. 22.27). In einer Arbeit, die als Kriterium den Nachweis eines oder einzelner reaktiver Follikel als Definition eines partiellen Lymphknoteninfiltrats vorgegeben hatte, konnte eine deutliche Assoziation dieses so definierten partiellen Befalls zu noch frühen klinischen Krankheitsstadien (Stadien  I oder  II) gezeigt werden [2]. Diese partiellen Infiltrate des follikulären Lymphoms sind konzeptionell in einzelnen Fällen unscharf zu FL mit noch weitgehend erhaltener Lymphknotenstruktur einerseits, andererseits zum Phänomen der sog. in-situ follikulären Neoplasie abgegrenzt. Die biologische Grundlage dieser frühen oder partiellen Lymphknoteninfiltrate dürfte in allen Fällen die primäre Besiedelung vorhandener, reaktiver Keimzentren durch die neoplastischen B-Zellen darstellen.

[92] empfiehlt daher nach wie vor ein Grading des FL, im Speziellen eine Anwendung der „Zählmethode“ nach Mann und Berard [149]. Bei dieser Methode wird die Zahl der Zentroblasten in 10  Gesichtsfeldern bei hoher Vergrößerung („high power field“, HPF, × 40) im HE-Schnitt bestimmt und zwar in zufällig auswählten Keimzentren/Follikeln. Ein FL mit bis zu 50 Zentroblasten/10 HPF wird als Grad 1, ein solches mit einem Blastengehalt von 51–150 Zentroblasten/10 HPF als Grad 2 diagnostiziert. Blastenzahlen von höher als 150/10 HPF führen zu der Diagnose eines FL Grad  3 (Abb.  22.28). Dabei muss aber die Okulargröße mit berücksichtigt werden, da unterschiedliche Okulargrößen unterschiedliche Blastenzahlen bedingen. Aus praktischen Gründen und weil bislang keine Unterschiede im klinischen Verlauf zwischen FL Grad  1 und  2 nachgewiesen wurden, können diese als Kategorie zusammengefasst werden: FL Grad 1/2. Etwa 80 % der FL sind Grad 1 oder 2 und nur etwa 20 % der Fälle werden einem Grad 3 zugeordnet. Bei Berücksichtigung dieser Grenzzahlen entspricht ein follikuläres Lymphom Grad 3 einem Tumor, in dem entweder die Blastenzahl über 150/10 HPF liegt oder in dem alle Follikel ausschließlich aus Zentroblasten (ohne typische Zentrozyten) bestehen. Die WHO-Klassifikation empfiehlt daher eine Unterteilung von Grad 3 in einen Grad 3A (Zentrozyten sind immer noch nachweisbar) und einen Grad 3B (ausschließlich Zentroblasten). Zu berücksichtigen ist, dass FL Grad 3B ausgesprochen selten sind und in der großen Mehrzahl der Fälle in Kombination mit einem diffusen großzelligen  B-ZellLymphom auftreten [184]; nach den Kriterien der WHO ist bei dieser Konstellation die Diagnose eines diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms mit Anteilen eines fol-

Grading. Zum Grading des follikulären Lymphoms wurden zahlreiche verschiedene Ansätze verfolgt, da angenommen wird, dass die klinische Aggressivität des FL durch die Zahl der Zentroblasten in den neoplastischen Follikeln widergespiegelt wird. Die WHO-Klassifikation

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Abb. 22.28  a,b Follikuläres Lymphom Grad 1 und Grad 3A. a Bei starker Vergrößerung sieht man, dass Zentrozyten das Bild im Grad  1 deutlich dominieren; nur wenige Blasten sind untermischt (Giemsa). b Im Gegensatz dazu setzen sich die neoplastischen Fol-

likel beim Grad  3A aus zahlreichen Zentroblasten und häufig vergrößerten Zentrozyten zusammen. Per definitionem liegt die Zahl der transformierten Zellen (Zentroblasten) über 150/10 HPF

likulären Lymphoms Grad 3B zu stellen (und nicht die Diagnose eines follikulären Lymphoms!). Da FL Grad 3B somit per definitionem ein ausschließlich follikuläres Wachstumsmuster aufweisen, werden sie nach wie vor als follikuläre Lymphome aufgefasst. Auch eine Untersuchung zu Genexpressionsprofilen hat gezeigt, dass FL Grad 3B eher Ähnlichkeiten zu FL niedrigerer Grade (1 bis 3A) als zum DLBCL zeigten [193]. Nach den Regeln der WHO ist der Ki67-Index kein Merkmal, das im Grading des FL Anwendung findet. Trotzdem geht der Proliferationsindex (Ki67) in der Regel mit dem Grad einher. FL Grad  1/2 haben eine Proliferationsfraktion von weniger als 30–40 % und FL Grad 3 können bis zu 70–80 % der Tumorzellen im Zyklus nachweisen lassen [184]. Dabei ist zu berücksichtigen, dass es seltene FL gibt, die zytomorphologisch einem Grad  1/2 entsprechen, aber einen sehr hohen proliferativen Index (Ki67) aufweisen [281]. Dies sollte nicht zur Diagnose eines höhergradigen FL führen; ein entsprechender Kommentar sollte aber in der Diagnose gegeben werden. Werden innerhalb eines Lymphknotens neoplastische Keimzentren unterschiedlicher Grade beobachtet, so sollte der Prozentsatz der Follikel dieser unterschiedlichen Grade angegeben werden (also: FL Grad  1/2 60 % und FL Grad  3A 40 %). Das Auftreten eines oder mehrerer Follikel mit Grad-3B-Morphologie in einem im Übrigen blastenarmen, follikulären Lymphom (Grad  1/2) ist allerdings verdächtig auf eine Transformation in ein Lymphom hohen Malignitätsgrades und sollte entsprechend mitgeteilt werden. Jegliche Abschnitte eines diffusen Blastenrasens in einem follikulären Lymphom bedingen nach den Kriterien der WHO die Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms. Bei Nachweis eines solchen Blastenrasens – oder natürlich auch einer mani-

festen Infiltration durch ein DLBCL bei einem Patienten mit bekanntem FL – wird die Bezeichnung „transformiertes FL“ gewählt.

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Extranodale Manifestationen. Nach der Definition des follikulären Lymphoms in der WHO-Klassifikation wird bei dieser Entität ein zumindest partiell follikuläres Wachstumsmuster gefordert. Die große Mehrzahl der Fälle wächst aber in der Tat überwiegend follikulär oder follikulär und diffus. In extranodalen Lokalisationen können jedoch durchaus unterschiedliche und ungewöhnliche Wachstumsmuster gefunden werden, die in den jeweiligen Organkapiteln detailliert dargestellt werden. Obwohl das FL eine Erkrankung ist, die in den meisten Fällen die Lymphknoten betrifft und eine systemische Ausbreitung zeigt, können primär extranodale, auch und insbesondere lokalisierte FL aber in nahezu allen Organen bzw. Organsystemen gefunden werden, selbst in ungewöhnlichen Lokalisationen (Abb.  22.29). Insofern müssen primär extranodale FL von einer extranodalen Manifestation eines nodalen systemischen FL unterschieden werden. Hier seien wegen ihrer Bedeutung in der praktischen Diagnostik nur zwei Lokalisationen kurz dargestellt. Infiltrate eines follikulären Lymphoms im Beckenkamm werden überwiegend als knotige oder bandförmige, in charakteristischer Weise stark fibrosierte Infiltrate entlang der Spongiosabälkchen beschrieben. Insbesondere in Fällen, in denen sich die Infiltrate in der Längsausrichtung der Trabekel akzentuieren, ist das Bild sehr suggestiv für Infiltrate eines FL. Sehr häufig sieht man dabei eine Population relativ monomorph imponierender lymphoider Zellen, die häufig rundere Kerne aufweisen als in den neoplastischen Keimzentren zu er-

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kennen ist. Die Infiltrate sind arm an Zentroblasten und zeigen in der Immunhistochemie häufig auch keine Reaktivität für CD10 (obwohl die Zellen im Lymphknoten CD10-positiv sind!). Die Zahl der begleitenden T-Lymphozyten kann unterschiedlich und zum Teil auch sehr hoch sein. Allgemein sollte berücksichtigt werden, dass im Knochenmark eine diskordante Histologie im Vergleich zum Lymphknotenpräparat vorliegen kann [71]. In Extremfällen kann sich auch ein im Lymphknoten vorliegendes diffuses großzelliges  B-Zell-Lymphom im Knochenmark unter dem Bild eines follikulären Lymphoms manifestieren. Eine manifeste leukämische Ausschwemmung eines FL liegt bei etwa 10 % der Patienten vor; mit sensitiven und sehr sensitiven Methoden können allerdings zirkulierende Tumorzellen eines FL bei fast allen Patienten nachgewiesen werden. Bei Hautinfiltraten eines follikulären Lymphoms ist der Nachweis einer Reaktivität für CD10 und insbesondere für BCL2 in den Tumorzellen ein deutlicher Hinweis darauf, dass es sich in erster Linie um eine kutane Infiltration eines primär nodalen FL handelt; das primär kutane, follikuläre Keimzentrumszell-Lymphom (s. Organkapitel Haut) kann sowohl follikulär als auch diffus wachsen und ist häufig für CD10 sowie für BCL2 negativ; auch die t(14;18) liegt in der Regel nicht vor [285]. Immunhistochemie. Die Tumorzellen des follikulären Lymphoms exprimieren Pan-B-Zell-Antigene wie CD19, CD20, CD22, PAX5 und andere und zeigen eine Leichtkettenrestriktion an der Oberfläche exprimierter Immunglobuline. In über 50 % der Fälle weisen die Tumorzellen eine Expression der Schwerkette IgM auf, sie können aber auch IgD-positiv sein und selten IgG oder IgA exprimieren [92]. Die große Mehrzahl der FL exprimieren keimzentrumsassoziierte Proteine wie CD10, BCL6, GCET1 oder HGAL (Abb.  22.30). In den interfollikulären Infiltratzellen können keimzentrumsassoziierte Antigene wie CD10 und BCL6 herunterreguliert sein. T-Zell-Marker, wie CD3 und CD5, sind in der Regel in den Tumorzellen negativ; der Gehalt an T-Lymphozyten im Keimzentrum ist variabel von wenigen bis zahlreichen T-Zellen; diese T-Zellen sind keimzentrumsspezifisch und weisen eine Expression entsprechender keimzentrumsspezifischer Marker wie CD57, ICOS1 oder PD1 auf [152]. Etwa 20–30 % von FL zeigen eine Reaktivität für CD23 in den Tumorzellen, die in den diffusen Infiltratabschnitten stärker ausfallen kann. Seltene Fälle CD5-positiver follikulärer Lymphome wurden in der Literatur beschrieben. In Fällen von FL, die CD10und BCL2-negativ waren, ließ sich eine vermehrte nukleäre Überexpression für IRF4/MUM1 nachweisen [117, 166]. In charakteristischer Weise markieren Antikörper gegen CD21 und CD23 in den neoplastischen Follikeln – häufig etwas aufgelockerte – Netzwerke follikulärer dendritischer Retikulumzellen; auch die Tumorzellen selbst können CD21 und/oder CD23 exprimieren.

Kapitel 22

Abb. 22.29  Extranodale Manifestation eines follikulären Lymphoms. Die Abbildung zeigt neoplastische Follikelstrukturen in der Bindehaut. Die Reaktivität der Follikel für CD10 und BCL2 belegt, dass es sich um ein Infiltrat eines follikulären Lymphoms Grad 1/2 handelt. Bemerkenswerterweise wurden in Staging-Untersuchungen keine weiteren Manifestationen des Lymphoms gefunden (Stadium IE)

Etwa 80 % der FL exprimieren in den neoplastischen Keimzentren das BCL2-Protein, wobei die meisten positiven Fälle einem FL Grad 1 oder 2 entsprechen. In FL Grad 3 wird BCL2 nur in 50–70 % der Fälle exprimiert [184]. Eine Expression von BCL2 in den neoplastischen Keimzentren spricht dafür, dass eine BCL2-Translokation vorliegt. Es gibt allerdings t(14;18)-negative follikuläre Lymphome, die trotzdem eine – häufig zwischen den Follikeln wechselnd starke und insgesamt schwächere – Reaktivität für BCL2 aufweisen (Abb.  22.31). Andererseits können FL, bei denen das Vorliegen einer t(14;18) nachgewiesen wurde, auch BCL2-negativ sein (Abb. 22.32); dies liegt häufig daran, dass durch somatische Mutationen die Bindungsstelle des gewöhnlich eingesetzten, gegen das BCL2-Protein gerichteten Antikörpers so verändert wird, dass eine Bindung nicht mehr möglich ist; bei Einsatz alternativer Antikörper kann eine BCL2-Expression aber nachgewiesen werden [1]. Genetik.  Die häufigste chromosomale Aberration des FL ist die t(14;18)(q32;q21), die den ImmunglobulinSchwerkettenlokus (IGH) in Chromosom  14q32 und den BCL2-Lokus in Chromosom 18q21 zusammenführt (Abb.  22.33). Die Translokation entsteht im Rahmen eines fehlerhaften VDJ-Joining in Vorläuferzellen des Knochenmarks, während Strangbrüche im Chromosom 18 nahe BCL2 irrtümlich mit D- und J-Sequenzen früher, rearrangierender Prä-B-Zellen im Knochenmark assoziiert werden. Die Bildung dieser t(14;18) resultiert in einer deregulierten (Über‑)Expression von BCL2. In den meisten Fällen tritt der Bruch in der Major-Breakpoint-Region (mbr) in der Nähe der 3´UTR des Gens

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Abb. 22.30  a–f Immunhistochemie des follikulären Lymphoms. a,b In der CD20-Färbung sieht man eine kräftige Positivität der Follikel (a); auch interfollikulär sind zahlreiche CD20-positive B-Zellen nachweisbar. Die Färbung für CD3 markiert interfollikuläre und intrafollikulär gelegene (hier locker eingestreute) T-Lymphozyten (b). c,d Die Tumorzellen in den neoplastischen Follikelstrukturen exprimieren in der Regel (>80 %) CD10 (in diesem Fall mit interfollikulärer Ausbreitung des Lymphoms sind auch interfollikulär

zahlreiche CD10-positive B-Zellen nachweisbar, c)  und sind immer positiv für BCL6 (d). e Durch die Ausbildung der Translokation  t(14;18) wird BCL2 konstitutiv exprimiert. Allerdings zeigen auch etwa zwei Drittel der t(14;18)-negativen FL eine Expression von BCL2 in den neoplastischen Keimzentren.  f In der Ki67-Färbung sieht man insbesondere gegenüber reaktiven Keimzentren eine niedrigere proliferative Aktivität. Dabei werden insbesondere die Blasten angefärbt

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Abb. 22.31  BCL2-negatives follikuläres Lymphom Grad 1/2. In dieser BCL2-Färbung sind die Tumorzellen im neoplastischen Follikel BCL2-negativ bzw. nur sehr schwach positiv. Beachte im Gegensatz hierzu die kräftig positiven T-Lymphozyten innerhalb des Follikels und auch in der peri-/interfollikulären Zone. Derartige Fälle können eine t(14;18) aufweisen; die BCL2-Negativität beruht dann auf einer Änderung der Proteinkonfiguration des BCL2-Gens durch somatische Hypermutation, wodurch die Bindungsstelle des Antikörpers verdeckt wird. Bei Verwendung alternativer Antikörper wird die Expression von BCL2 erkennbar

auf; das gesamte BCL2-Gen, einschließlich der Promotorregion, wird mit einem JH-Segment verknüpft. Dadurch gerät BCL2 unter die Kontrolle des Eµ-IGHEnhancers, der während der gesamten Lebensspanne einer B-Zelle aktiv ist. BCL2 ist ein Gen mit antiapoptotischer Wirkung. Beim Eintritt der Vorläuferzelle in die Keimzentrumsreaktion, in der BCL2 normalerweise herunterreguliert ist, wird die ektope Expression des Gens wirksam und BCL2 wird so konstitutiv exprimiert. Dadurch werden die t(14;18)-positiven B-Zellen vor der Apoptose „gerettet“. Wahrscheinlich kommt es dadurch zu der Situation, dass solche Zellen in Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen (t(14;18)+) differenzieren und das Keimzentrum mit nicht selektierten „low-affinity“ und damit potenziell polyreaktiven  B-Zell-Rezeptoren verlassen [148, 185]. Die Formation von t(14;18)-positiven, zirkulierenden B-Zellen ist so der erste Schritt in einem Mehrstufenprozess, der allerdings per se zur Ausbildung des vollständigen, malignen Phänotyps nicht ausreicht. Hierzu passt, dass solche Zellen mit Nachweis einer t(14;18), „FL-like B  cells“, bei gesunden Personen nachgewiesen werden, die auch bei längeren Nachbeobachtungszeiten keine Anzeichen für eine manifeste maligne Erkrankung aufweisen. Die Frequenz, mit der diese Zellen im Blut nachgewiesen wurden, ist in der Regel sehr niedrig, üblicherweise etwa eine in 106 peripheren B-Zellen. Diese t(14;18)-positiven B-Zellen zeigen eine lange Persistenz im peripheren Blut; ihre Zahl nimmt mit dem Alter des

Kapitel 22

Abb. 22.32  BCL2-„pseudonegatives“ follikuläres Lymphom in Kombination mit einer in-situ-follikulären Neoplasie (ISFN). Die BCL2-Färbung zeigt mehrere neoplastische Follikel ohne BCL2Reaktivität der Keimzentren. Im Gegensatz dazu liegen in einem Keimzentrum (rechts) kräftig BCL2-positive Zellen entsprechend einer ISFN vor. Es konnte gezeigt werden, dass die Zellen der ISFN und des BCL2-negativem FL klonal verwandt sind; im Zuge der Progression wurden somatische Hypermutationen des BCL2-Gens erworben, die die „Pseudonegativität“ der neoplastischen Follikel für den verwendeten BCL2-Antikörper bedingen

Abb. 22.33  Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung eines FL mit einer den Bruchpunkt im BCL2-Gen überspannenden Sonde. Eine aberrante Signalkonstellation des BCL2-Lokus ist durch ein Fusionssignal (gelb; normal) und 2 Einzelsignale (grün und rot: Translokation; weiße Pfeile) gekennzeichnet

Trägers zu. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass die Vermehrung solcher Zellen nicht durch eine Akquisition neuer Translokationen, sondern durch die

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Abb. 22.34  In-situ follikuläre Neoplasie. In dieser BCL2-Färbung sieht man einzelne, teilweise durch BCL2-positive B-Zellen kolonisierte Keimzentren, wobei allerdings die Grundstruktur des lymphatischen Parenchyms erhalten ist. Beachte insbesondere, dass die kolonisierenden (t(14;18)-positiven) Zellen eine stärkere BCL2-Reaktivität als die Mantelzonenzellen aufweisen

klonale Expansion derselben t(14;18)-positiven B-Zelle resultiert. Generell ist die interindividuelle Variabilität sehr groß; einige Individuen zeigen dabei eine 10- bis 100fach höhere Frequenz dieser Zellen im peripheren Blut. Patienten mit einer Exposition an Pestizide oder Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion zeigen höhere Zellzahlen [4]. Das 2002 erstmals beschriebene, sog. follikuläre Lymphom in situ (heute: in-situ follikuläre Neoplasie, ISFN) [39] wurde als mögliches, morphologisches Äquivalent dieser zirkulierenden BCL2-rearrangierten  B-Zellen oder als das früheste morphologisch fassbare Zeichen ihrer Expansion in lymphatischen Organen aufgefasst. In seriellen Untersuchungen wurden in etwa 2–3 % der Fälle hyperplastischer Lymphadenitiden eine herdförmige oder auch ausgedehntere Kolonisierung in einzelnen, mehreren und zahlreichen Follikeln durch BCL2-exprimierende  B-Zellen nachgewiesen, die die t(14;18)-Translokation aufwiesen ([94]; Abb.  22.34). Dieses Phänomen wurde initial in einer kleineren Serie von Patienten beschrieben, von denen etwa 40 % in anderer Lokalisation ein etabliertes FL aufwiesen. In 60 % war aber kein follikuläres Lymphom klinisch bekannt oder auffällig, und die Mehrzahl dieser Patienten entwickelte auch niemals ein manifestes Lymphom [39, 114]. Gegen die Annahme, dass das FL in situ ein reines Gewebsäquivalent zirkulierender t(14;18) positiver B-Zellen ist, spricht aber die Tatsache, dass zumindest die Mehrzahl dieser „FL-like“ B-Zellen somatische Hypermutationen der IGHV-Gene erfahren haben, also PostKeimzentrums- bzw. Gedächtnis-B-Zellen entsprechen [4]. Damit lässt sich weitgehend ausschließen, dass eine Expansion t(14;18)-positiver B-Zellen bereits stattfindet,

 

wenn eine BCL2-rearrangierte Zelle in die Keimzentrumsreaktion eintritt. Diese Erkenntnis legt nahe, dass offenbar die ISFN, nicht aber die zirkulierende t(14;18)positive  B-Zelle, eine sehr frühe Vorläuferläsion des manifesten FL darstellt [195], jedoch nicht notwendigerweise und letztlich auch nur selten in (etwa 5 % in 7 Jahren [114]) in ein klinisch erkennbares FL übergeht. Zu dieser Ansicht passt auch, dass in Fällen einer in-situ follikulären Neoplasie in den t(14;18)-positiven Zellen bereits eine geringe Zahl sekundärer Aberrationen vorliegt, die diese Kondition von manifesten FL unterscheidet. Offenbar reichen diese zusätzlichen genomischen Alterationen aus, um den Klon zu stabilisieren, der aber noch eine offenbar nur sehr geringe Tendenz zu einer klonalen Expansion zeigt [148, 239]. Die Abb.  22.35 zeigt einen modellhaften Überblick zur Entstehung und Etablierung des follikulären Lymphoms. Progression und sekundäre genetische Alterationen.  Eine ausführliche, serielle Untersuchung primärer und rezidivierter follikulärer Lymphome bezüglich ihrer somatischen Hypermutationen, Genmutationen, chromosomalen Imbalancen und Methylierungspattern konnte zeigen, dass FL eine heterogene genetische Evolution aufweisen. Basierend auf diesen Analysen liegt in einem Teil der Fälle eine nur sehr geringe Evolution vor, andere Fälle zeigen sequentielle bzw. divergente Evolutionsmuster, wobei divergent bedeutet, dass die Tumorzellen in diesen Proben in genetischer Hinsicht nur eine geringe Ähnlichkeit zum ursprünglichen Klon zeigen [142]. Die Befunde legen nahe, dass FLZellen, zumindest in den beiden letzteren Szenarien, einer ständigen evolutionären Selektion unterworfen sind, die in erster Linie durch Signale aus der Mikroumgebung vermittelt werden [206]. Offenbar ebenfalls induziert durch die SHM-Maschinerie des Keimzentrums treten Mutationen in weiteren, Nicht-IGH-Genen hinzu, die das Tumorgenom auch epigenetischen Modifikationen unterwerfen und die Konformation der DNA ändern [160, 191]. Diese Alterationen führen offenbar dazu, dass die in die Keimzentrumsreaktion eintretenden t(14;18) positiven „FL-like“ B-Zellen klonal etabliert werden und weitere Mutationen erfahren [122], wobei Signale aus der Mikroumgebung des Knochenmarks eine entscheidende Rolle spielen können [282]. In morphologischer Hinsicht ist dies letztlich die genetische Grundlage des FL in situ bzw. der intrafollikulären Neoplasie [185, 239]. Chromatinmodifizierende Mutationen in Genen wie CREBBP, MLL2, TNFRSF14 und EZH2 könnten hier am Anfang der Entwicklung zum manifesten Lymphom stehen. Generell konnte das Ausmaß der zusätzlichen genetischen Aberrationen in den Tumorzellen des FL mit dem Krankheitsverlauf assoziiert werden [241]. Bei Nachweis von mehr als 3 oder 6 sekundären genetischen Alterationen, die durch klassische Zytogenetik und/oder

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

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Onkogene Veränderungen Genetische Aberrationen Stimulation des B-Zell Rezeptors Interaktionen mit dem Mikroenvironment

Keimzentrums-Passage

Stammzelle ammzelle

Prä BZelle Zelle

Naive B-Zelle e e t(14;18)+ t(((14;18)+ t(1 18) 8+ 8)

AG A G AG AG

t(14;18)

T-Zelle

Klonal expandierte rezirkulierende FL-like B-Zelle t(14;18)+

In-situ follikuläre Neoplasie

Follikuläres Lymphom

Abb. 22.35  Modellhafte Entwicklung des follikulären Lymphoms. Die t(14;18) entsteht früh im Rahmen der B-Zell-Ontogenese durch fehlerhaftes VDJ-Joining und führt zur Entstehung einer langlebigen  B-Zelle mit konstitutiv überexprimiertem BCL2. Derartige Zellen rezirkulieren in den Keimzentren und werden bei etwa 60 %

gesunder Individuen klonal expandiert nachgewiesen. Durch die Akquisition von Mutationen insbesondere in histonmodifizierenden Genen erwirbt der Klon weitere Stabilität und wird morphologisch als intrafollikuläre Neoplasie erkennbar. In Folge weiterer Aberrationen entsteht das manifeste Lymphom

Metaphasen-FISH oder durch andere genomische Untersuchungen identifiziert wurden, lag ein ungünstigerer klinischer Verlauf vor. Als rekurrente Aberrationen des FL mit prognostischer Bedeutung wurden Verluste in den Chromosomenarmen 1p, 6q, 10q und 17p sowie das Auftreten einer Trisomie 21 und Zugewinne auf 1q beschrieben [100, 102, 273]. Das Auftreten dieser sekundären zytogenetischen Aberrationen ist dabei offenbar nicht zufällig [100] und möglicherweise auch durch Faktoren des Mikromilieus mitbestimmt [48]. Auch eine uniparentale Disomie in 16p zeigt offenbar einen ungünstigeren klinischen Verlauf oder eine Progression an. Strukturelle Aberrationen (Translokation/Mutation) von MYC oder BCL6 und eine Inaktivierung des Tumorsuppressorgens TP53 sind, neben der Inaktivierung von p16, als genetische Alterationen identifiziert worden, die mit der Progression und insbesondere auch Transformation des FL in ein aggressives Lymphom einhergehen [18, 144]. Allerdings wurden nicht alle dieser genannten genomischen Alterationen und/oder numerischen Aberrationen als Risikofaktoren in allen Studien gleichermaßen identifiziert; unterschiedliche Therapieprotokolle und eine unterschiedliche Zusammensetzung des Patientenguts mögen die Ursache für diese unterschiedlichen Ergebnisse sein [48]. Genexpressionsanalysen: Morphologische wie auch immunologische Daten haben gezeigt, dass die neoplastischen  B-Zellen des FL in Nachbarschaft zu und Abhängigkeit von nichtneoplastischen „Bystander“-Zellen wachsen, wie z. B. den keimzentrumsspezifischen T-Zel-

len oder follikulären dendritischen Retikulumzellen. In einer grundlegenden Genexpressionsstudie des Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project (LLMPP) konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche Eigenschaften der Mikroumgebung im klinischen Verlauf und in der biologischen Aggressivität des FL eine entscheidende Rolle spielen [42]. In dieser Studie wurden Tumorproben von unbehandelten Patienten mit Affymetrix-Expressions-Arrays untersucht. Hier konnten zwei unterschiedliche Genexpressionssignaturen definiert werden, nämlich die Immunresponse-1- und Immunresponse-2-Signaturen (IR1 und IR2). Die meisten Gene, die diesen Signaturen zugrunde lagen, wurden allerdings bemerkenswerterweise nicht durch die Tumorzellen selbst, sondern durch die nichtneoplastischen Bystander-Zellen exprimiert. Die IR1 besteht aus Genen, die von T-Zellen und Makrophagen exprimiert werden und die Expression dieser Signatur war mit einer eher günstigen Prognose assoziiert. Im Gegensatz hierzu enthält die IR2-Signatur Gene, die vorwiegend von Makrophagen und dendritischen Retikulumzellen exprimiert werden; diese Gensignatur ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert. In einem Überlebensmodell, das die relative Expression dieser beiden Signaturen berücksichtigt, konnten die Patienten in Quartilen eingeteilt werden, die deutlich unterschiedliche Überlebenszeiten zwischen  4 und 13–14  Jahren aufwiesen. In einer anderen Genexpressionsstudie ließ sich zeigen, dass Unterschiede im Genexpressionsrepertoire zwischen FL mit indolentem klinischen Verlauf und solchen mit

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Abb. 22.36  Transformiertes follikuläres Lymphom vom Typ eines diffusen, großzelligen B-Zell-Lymphoms. Die Giemsa-Färbung zeigt ein diffuses Infiltrat mittelgroßer und großer, typischer Blasten, die teilweise Immunoblasten, teilweise Zentroblasten entsprechen. Zytomorphologisch lassen sich derartige Fälle von einem de novo entstanden DLBCL nicht unterscheiden

aggressiven Eigenschaften oder anschließender Transformation vorliegen [83]. Auf der Basis dieser Untersuchungen wurden Versuche unternommen, die Daten aus Genexpressionsanalysen in einfachere Immunhistochemie-basierte Tests zu übertragen; unterschiedliche Studien haben aber eine unterschiedliche Bedeutung für die Antikörperreaktivitäten gezeigt, und eine höhere Zahl oder bestimmte topografische Lagerung entsprechender Zellen konnten in manchen Studien einer schlechten Prognose zugeordnet werden, aber nicht in allen. Hierbei wurden insbesondere die Expression und Lokalisierung von FOXP3-positiven regulatorischen  T-Zellen, von PD1-positiven  T-Zellen oder von CD4- oder CD8-positiven  T-Zellen untersucht [30, 133]. Andere dieser – jedoch zumindest nicht robust reproduzierbaren – Studien zeigten eine Abhängigkeit der Prognose von der Zahl der infiltrierenden Makrophagen oder von der Gefäßdichte bzw. generell von Faktoren der Mikroumgebung [5, 46]. Diese dargestellten Probleme in der Reproduzierbarkeit von Ergebnissen bzw. die einander widersprechenden Ergebnisse sind möglicherweise abhängig von unterschiedlichen Behandlungsstrategien, die in den untersuchten Kohorten verfolgt wurden. Eine Chemotherapie beim FL hat nämlich zum einen durchaus die Tumorzellen des FL selbst zum Ziel, also die neoplastischen B-Zellen, aber auch Zellen des begleitenden Microenvironments [48]. Transformation.  Die Transformation eines follikulären Lymphoms in ein Lymphom hohen Malignitätsgrades wurde in der Literatur in 20–60 % der Fälle beschrieben, allerdings abhängig von den Kriterien, die zur De-

Abb. 22.37  Transformiertes follikuläres Lymphom vom Typ eines B-Zell-Lymphoms, unklassifiziert, mit Eigenschaften intermediär zwischen einem DLBCL und einem Burkitt-Lymphom. Bei diesem Patienten war ein follikuläres Lymphom Grad  1/2 bekannt. Eine erneute Biopsie zeigt ein diffuses Infiltrat mittelgroßer „Burkitt-ähnlicher“ Blasten und ein noch teilweise erkennbares Sternhimmelbild. In diesem Fall war in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung neben einem BCL2-Rearrangement auch eine Translokation von MYC nachweisbar

finition der „Transformation“ benutzt wurden und auch abhängig vom Zeitintervall zwischen der initialen Diagnose und dem transformierenden Ereignis [292]. Nach jüngeren Studien liegt die Transformation eines follikulären Lymphoms in ein Lymphom hohen Malignitätsgrades nach 8 Jahren Verlauf in etwa 20 % der Fälle vor [92]. Überwiegend handelt es sich dabei um eine Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, häufig vom zentroblastischen Typ, es können aber auch immunoblastische, anaplastische oder pleomorphzellige Varianten mit bizarren CD30-positiven Tumorzellen auftreten (Abb.  22.36). Seltener hingegen ist der Übergang in ein High-grade B-Zell Lymphom mit double hit (sog. Grauzonenlymphom) (Abb.  22.37). Dabei ist häufig eine zusätzliche Translokation auf dem zweiten Allel des IGH in 14q32 zu beobachten, die das MYCGen in Chromosom 8q24 betrifft. Noch seltener ist die Entwicklung eines Vorläuferzellphänotyps (TdT-positiv), die ebenfalls in der Regel mit dem Auftreten eines MYC-Rearrangements vergesellschaftet ist [49]. Ein seltenes, aber immer wieder beobachtbares Ereignis ist das gleichzeitige Auftreten eines FL und eines klassischen Hodgkin-Lymphoms, das dem FL vorangehen, ihm nachfolgen oder gleichzeitig mit ihm auftreten kann. Ein jüngerer, hochinteressanter Befund ist das Entstehen histiozytärer oder dendritischer Zelltumoren, die bei Patienten mit einem längeren Verlauf eines follikulären Lymphoms diagnostiziert wurden ([66]; Abb.  22.38). Sie zeigen interessanterweise zu dem bekannten FL identische IGH- und BCL2-Gen-Rearrangements, sind

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

Abb. 22.38  a,b Transformiertes follikuläres Lymphom vom Typ eines histiozytären Sarkoms. Die Abbildungen a und b zeigen jeweils – morphologisch etwas unterschiedliche – CD68-positive, histiozytäre Sarkome mit eher spindeligem (a) bzw. epitheloidem (b) Aspekt, die sich bei Patienten mit bekannten follikulären Lymphomen

entwickelt hatten. Die molekularbiologische Charakterisierung der Tumoren ergab jeweils ein BCL2-Rearrangement und eine klonale Ähnlichkeit der IGHV-Sequenzen zum vorangegangenen, follikulären Lymphom (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Stephan Dirnhofer, Basel)

also mit dem vorangegangenen FL klonal verwandt. Pathogentisch ist offenbar der Verlust der Expression von PAX5 von Bedeutung, die mit einer gleichzeitigen Überexpression von CEBPbeta and PU-1 einhergeht. Eine kürzlich erschienene Arbeit konnte eindrucksvoll belegen, dass sich das follikuläre Lymphom und das histiozytäre Sarkom aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle entwickelt hatten, aber unterschiedliche somatische Mutationen aufwiesen. Somit lässt sich vermuten, dass sich die Tumoren in unterschiedliche genetische Richtungen entwickelt hatten. Diese Beobachtung legt nahe, dass eine „Transdifferenzierung“ bei diesen Tumoren doch deutlich unwahrscheinlicher ist [23]. Generell ist eine Transformation in ein Lymphom aggressiven Malignitätsgrads üblicherweise mit einem Verlust der das FL charakterisierenden follikulären Struktur des Infiltrats assoziiert. Die Transformation eines FL Grad 1/2 in ein FL Grad 3B wird allerdings ebenfalls von vielen Hämatopathologen als ein Transformationsereignis verstanden. Klinisch wird ein aggressiveres Verhalten des Tumors deutlich und häufig wird die Erkrankung auch therapierefraktär. In manchen Fällen wird die (dann sog. simultane) Transformation bereits zum Zeitpunkt der Diagnose erkennbar; in diesen Fällen liegt ein FL Grad 1/2 simultan mit einem DLBCL vor. Üblicherweise sind die aggressiven, transformierten Lymphome ebenfalls positiv für keimzentrumsassoziierte Marker wie CD10 und/oder BCL6, allerdings können auch andere Immunphänotypen auftreten bzw. Markerkonstellationen verloren gehen. Eine Transformation im engeren Sinne setzt eine klonale Identität des transformierten Klons zum vorangegangenen niedrig-malignen Lymphom voraus; dieses

wird aber in der täglichen diagnostischen Praxis nicht immer nachgewiesen. In den überwiegenden Fällen ist eine Transformation mit einer gesteigerten genetischen Komplexität assoziiert, insbesondere auch mit einer Inaktivierung bzw. Mutation von TP53 und p16 [141, 197, 234] oder einer Translokation und damit zusätzlichen Aktivierung von MYC. Letztere Tumoren zeigen häufig ein „Burkitt-ähnliches“ Erscheinungsbild [115]. Die Transformation eines FL in ein plasmoblastisches Lymphom ist selten [154]. Andere genetische Alterationen, die mit dem Transformationsereignis assoziiert wurden, sind Deletionen in 1p und 6q, Zugewinne der Chromosomen 7 und 12 sowie das Auftreten somatischer Hypermutationen der BCL2- und BCL6-Gene. Durch Techniken des Next Generation Sequencing konnten in einer parallelen Untersuchung von prä- und posttransformierten FL Alterationen in Genen unterschieden werden, die eher den Charakter primärer oder den von transformationsassoziierten Mutationen aufwiesen [177]. Nach diesen Arbeiten sind Mutationen in Chromatinmodifizierenden Genen wie CREPPB, MLL2 und EZH2 neben Alterationen von STAT6 und TNFRSF14 eher frühe Ereignisse. Zum Zeitpunkt der Transformation werden hingegen Amplifikationen von EZH2, MDM2, MYC und REL sowie Mutationen in EBF1 und Genen erworben, die Regulatorgene von NFκB wie MYD88 und TNFAIP3 darstellen. Genexpressionsstudien haben eine veränderte Expression von MYC-RNA und seiner Zielgene gezeigt, während das allgemeine Expressionsprofil im transformierten FL durchaus Ähnlichkeit zum vorangegangenen, niedrig malignen, follikulären Lymphom aufwies [43].

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Varianten.  Follikuläres Lymphom vom pädiatrischen Typ: Follikuläre Lymphome, die bei Kindern oder jungen Adoleszenten auftreten, haben besondere klinische und pathologisch-biologische Eigenschaften. Häufig betreffen sie das männliche Geschlecht und zeigen in der Regel niedrige Tumorstadien (Stadien I und II) mit einer Manifestation in zervikalen Lymphknoten, im Waldeyer-Ring oder den Hoden [143, 194]. Morphologisch handelt es sich um auffällig große, „expansive“ Follikel mit zahlreichen Zentroblasten, die nach dem GradingSchema der WHO einem Grad 2 oder 3 zugeordnet werden. Die perifollikuläre Mantelzone kann erhalten sein, eine zonale Schichtengliederung der hyperplastischen Keimzentren ist nicht immer eindeutig erkennbar; ein Sternhimmelbild liegt aber häufig noch vor. Immunhistochemisch sind die atypischen Keimzentren positiv für CD10 und BCL6, zeigen aber typischerweise keine Expression von BCL2-Protein; sie können CD43-positiv sein und weisen einen hohen Proliferationsindex auf. In genetischer Hinsicht ist in der Regel die t(14;18) nicht nachzuweisen. Im Waldeyer-Ring lokalisierte FL bzw. großzellige Lymphome der pädiatrischen Altersgruppe und bei Adoleszenten zeigen in etwa 50 % der Fälle eine Translokation t(6;14) mit einer Deregulation von IRF4/ MUM1 sowie eine Überexpression des Proteins [230]. Die Prognose follikulärer Lymphome vom pädiatrischen Typ ist offenbar sehr gut, wobei die Patienten in vielen bzw. den meisten Fällen nach Exzision des Knotens auch ohne Strahlen- oder Chemotherapie kein Rezidiv zeigen. Eine Expression von BCL2-Protein wird in pädiatrischen FL höherer Stadien beschrieben und zeigt einen schlechteren Verlauf an. In jüngerer Zeit wurde das Konzept der pädiatrischen follikulären Lymphome auch auf Adoleszenten und sogar Erwachsene erweitert („follikuläre Lymphome vom pädiatrischen Typ“), dabei erscheint in Einzelfällen die Abgrenzung zu einem „typischen“, aber BCL2-negativen, follikulären Lymphom schwierig [145]. Eine ausführlichere Darstellung wird im Kapitel über pädiatrische Lymphome gegeben. In der Regel sollte vor der definitiven Diagnose eines pädiatrischen follikulären Lymphoms in jedem Fall eine positive Klonalität in Form einer Leichtkettenrestriktion oder eines Rearrangements der Immunglobulin-Leicht- oder -Schwerketten vorliegen. Generell zeigen die FL vom pädiatrischen Typ offenbar wenige genetische Aberrationen und/oder Genmutationen [238]. Der Nachweis klonaler Populationen CD10-positiver B-Zellen in Fällen einer floriden oder atypischen follikulären Hyperplasie in der Flow-Zytometrie zeigt aber möglicherweise an, dass auch der Nachweis klonaler B-Zell-Populationen nicht unbedingt einen – zumindest eindeutigen – Hinweis auf Malignität bzw. gar einen aggressiven Verlauf einer Lymphoproliferation gibt [128]. In der Diagnostik dieser Entität unabdingbar ist aber die Kenntnis der Ergebnisse der klinischen Staging-Untersuchungen [258].

 

Intestinale follikuläre Lymphome: Der Gastrointestinaltrakt, insbesondere das Duodenum und hier die Umgebung der Papilla Vateri, ist eine der häufigsten extranodalen Manifestationsorte des follikulären Lymphoms, entweder (häufig bei duodenalen FL) als einzige Lokalisation (mit oder ohne zusätzliche Beteiligung der übrigen Dünndarmschleimhaut) oder bei generalisierter Erkrankung im Rahmen eines manifesten nodalen Lymphoms. Duodenale FL sind oft ein Zufallsbefund bei Endoskopie und erscheinen hier als multiple, kleine Polypen bei im Übrigen negativen Staging-Untersuchungen [237]. Diese lokalisierten duodenalen FL zeigen die typische Morphologie des follikulären Lymphoms Grad  1/2, den typischen Immunphänotyp und auch in der Regel eine t(14;18). Es wurde darüber berichtet, dass bei duodenalen FL keine bzw. nur wenige Netzwerke follikulärer, dendritischer Retikulumzellen zu beobachten sind und dass diese Fälle möglicherweise keine bzw. nur sehr wenige sekundäre Chromosomenalterationen aufweisen [266]. Die Expression bestimmter Integrine und die häufige Expression von IgA durch die Tumorzellen ist möglicherweise die Erklärung dafür, dass das duodenale FL häufig lokalisiert bleibt [14], das Fehlen sekundärer Aberrationen ist der Grund für die geringe Progressionstendenz der Erkrankung. Aufgrund der sehr charakteristischen, indolenten Natur des duodenalen FL werden auch andere lokalisierte FL im Gastrointestinaltrakt als „FL vom duodenalen Typ“ klassifiziert [263]. Andere primär extranodale follikuläre Lymphome: Follikuläre Lymphome können prinzipiell in jeder Lokalisation entstehen bzw. auftreten (s. Abb. 22.29). Üblicherweise sind die Morphologie, der Immunphänotyp und die Genetik dieser Tumoren denen nodaler follikulärer Lymphome sehr ähnlich. In manchen Lokalisationen, wie z. B. in der Schilddrüse, zeigen sich besondere Merkmale, z. B. eine häufigere Negativität für CD10 [8]. Primär testikuläre FL zeigen morphologische, immunhistochemische und genetische Ähnlichkeiten zu nodalen FL vom pädiatrischen Typ [9]. In-situ follikuläre Neoplasie (ISFN): Die in-situ-follikuläre Neoplasie (das frühere „follikuläre Lymphom in situ“) [259] ist als – wahrscheinliche – Vorläuferläsion eines manifesten FL anzusehen; für ihre Diagnose ist üblicherweise die Immunhistochemie erforderlich. In seltenen Fällen sieht man nämlich in primär reaktiv erscheinenden Lymphknoten mit hyperplastischen Follikeln in den Keimzentren Abschnitte, in denen monomorph erscheinende Zentrozyten etwas auffällig das Bild dominieren; in der Regel führt dann die Immunhistochemie mit einer Positivität dieser Zellen für BCL2 zur Diagnose. Dabei zeigt sich in diesen intrafollikulären Infiltratzellen häufig eine stärkere Expression des BCL2-Proteins als in den Mantelzonenlymphozyten (s.  Abb.  22.34). Die ISFN als eine Vorläuferläsion des manifesten follikulären Lymphoms wurde bereits weiter

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

oben beschrieben. Es muss allerdings bedacht werden, dass eine Kolonisierung reaktiver Keimzentren durch t(14;18)-positive Zellen auch im Rahmen einer Ausbreitung eines bereits etablierten FL, häufig in der Umgebung des überwiegend reaktiv-hyperplastischen Lymphknotens, vorliegen kann. Diese Konstellation muss also durch klinische Staging-Untersuchungen ausgeschlossen werden. Differenzialdiagnostisch ist eine partielle Infiltration des Lymphknotenparenchyms im Rahmen eines etablierten FL zu bedenken: Bei der ISFN ist die Grundstruktur des lymphatischen Parenchyms vollständig erhalten und lediglich die Keimzentren zeigen eine – oft herdförmige, prinzipiell aber variable – Mitbeteiligung und Infiltration durch BCL2-positive B-Zellen. Partielle Infiltrate durch ein etabliertes, follikuläres Lymphom zeigen eine partielle bzw. überwiegende Zerstörung der Grundstruktur des Parenchyms, da es durch neoplastische Follikelstrukturen durchsetzt ist. Im Extremfall kann aber eine solche partielle Lymphknoteninfiltration auch nahezu alle Follikel betreffen, die dann monomorphe, blastenarme Keimzentren zeigen, während die interfollikuläre Region erhalten und normal erscheint bzw. die Sinus erhalten sind (s. Abb. 22.21). Insbesondere in diesen Fällen ist die Abgrenzung zur in-situ-follikulären Neoplasie unscharf. Follikuläres Lymphom Grad 3B: Nach der Definition der WHO-Klassifikation entspricht das FL Grad 3B (FL 3B) einem ausschließlich follikulär gewachsenen Lymphom mit mehr als 150 Zentroblasten pro 10  HPF, in Abgrenzung zum FL Grad 3A ohne untermischte Zentrozyten (Abb.  22.39). Wenn zusätzlich diffuse Wachstumsabschnitte vorliegen, handelt es sich um ein diffuses großzelliges  B-Zell-Lymphom mit Arealen eines FL Grad 3B. Dabei sind reine FL Grad 3B deutlich seltener als DLBCL mit einem FL-Grad-3B-Anteil. In der Kiel-Klassifikation [135] wurden diese Lymphome als follikuläre bzw. follikuläre und diffuse zentroblastische Lymphome klassifiziert. Morphologisch liegt in diesen Fällen also eine ausschließlich blastäre Zytologie vor; diese Blasten können kleiner und größer sein; typische Zentrozyten sind aber nicht nachweisbar. Im Gegensatz zu FL Grad 1, 2 und 3A sind die Follikelgrenzen überwiegend scharf. Immunhistochemisch zeigen FL Grad  3B häufiger eine Negativität für CD10 und eine Überexpression für IRF4/MUM1 [101] und sind in geringerem Umfang (nur zu etwa 70 %) BCL2positiv. In genetischer Hinsicht sind die Translokationen t(14;18) und t(3q27) selten [101, 184]. FL Grad 3B ähneln daher zytomorphologisch und auch genetisch diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphomen und werden daher von manchen Autoren als follikuläre Varianten des DLBCL aufgefasst; ihre taxonomische Stellung in der WHO-Klassifikation ist aus diesem Grund etwas umstritten [92]. Follikuläre Lymphome Grad 1/2 mit hohem proliferativem Index und blastoide follikuläre Lymphome: Selten

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werden follikuläre Lymphome Grad 1/2 in der Diagnostik gesehen, die trotz ihrer blastenarmen, zellulären Zusammensetzung einen sehr hohen proliferativen Index aufweisen (Abb.  22.40) Nach den Regeln der WHOKlassifikation ändert dieser hohe proliferative Index die Graduierung nicht; ein entsprechender Kommentar sollte allerdings im Befund gegeben werden. Im ursprünglichen Arbeiten war berichtet worden, dass derartige FL mit einem höheren proliferativen Index (über 40 %) eher einen etwas aggressiveren Verlauf nehmen würden [124, 281]; in einer prospektiven klinischen Studie war der proliferative Index bei FL aber nicht prognostisch signifikant [121]. Ebenfalls sehr selten sind follikuläre Lymphome, die sich durch eine relativ monomorphe „blastoide“ Zytologie auszeichnen und die in der Regel ebenfalls einen hohen Proliferationsindex aufweisen (Abb. 22.41). Eine solche auffällige Zytomorphologie kann entweder zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen oder aber – nicht selten – im Lauf der Progression beobachtet werden. Die Tumorzellen sind dann etwas größer als kleine Zentrozyten, zeigen leicht größenvariable, rund-ovaläre Kerne mit feinverteiltem Chromatin und zum Teil kleine Nukleolen. Eine Graduierung derartiger Fälle – mit oder ohne zusätzlich eingestreute Zentroblasten – ist schwierig, so dass hier in der Diagnostik der Terminus follikuläres Lymphom, nicht graduierbar, mit blastoiden Tumorzellen angebracht sein kann. Progressionsformen. In der Progression follikulärer Lymphome kann im Vergleich zum Befund im Präparat der Erstdiagnose bei diagnostischen Rebiopsien häufig eine Änderung des Bildes beobachtet werden [98]. Dabei kann ein Übergang in ein diffuses Wachstumsmuster auftreten, das bei weiterbestehendem Grad 1 oder 2 des FL in der differenzialdiagnostischen Einschätzung eine geringere Rolle spielt, jedoch als mögliches biologisches Charakteristikum einer Progression des Tumorzellklons beschrieben werden sollte. Eine Änderung in der zytologischen Zusammensetzung des FL kann bei Zunahme der Blastenzahl zu einer Reklassifikation eines FL Grad 1 zu einem Grad 2 oder Grad 3A führen. Ein Übergang in einen Grad  3B wird von vielen Hämatopathologen als Ausdruck einer Transformation angesehen, auch wenn noch ein eindeutiges und ausschließliches, follikuläres Wachstum vorliegt. Nach den Regeln der WHO-Klassifikation wäre auch der Übergang eines FL Grad  1/2 in einen Grad  3A mit Ausbildung eines diffusen Wachstumsmusters gleichbedeutend mit einer Transformation, da die WHO-Klassifikation einen Tumor mit diffusem Wachstumsmuster und einem Blastengehalt von mehr als 150/10  HPF als diffuses großzelliges  B-ZellLymphom ansieht; diese Auffassung wird aber nicht von allen Hämatopathologen geteilt. Probleme in der Graduierung des FL und insbesondere auch in der Einschätzung des klinischen Aggres-

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Abb. 22.39  a–f Follikuläres Lymphom Grad 3B. a In der Übersicht erkennt man eine Infiltration durch einen follikulären Tumor, wobei die atypischen Follikel scharf begrenzt sind und ein Sternhimmelbild nicht nachweisen lassen. b  In der hohen Vergrößerung sieht man, dass das Infiltrat ausschließlich aus – mittelgroßen und großen – basophilen Blasten besteht. Obwohl die Infiltratzellen zum Teil

nur mittelgroß sind, sind typische Zentrozyten nicht nachweisbar (Giemsa). c CD10 ist in den Zellen des FL3B in etwa 40 % negativ. In diesem Fall war aber eine deutliche nukleäre Überexpression für BCL6 nachweisbar (d). e Auch BCL2 war in diesem Fall, wie in etwa 30 % der FL3B, nicht exprimiert. f Der Proliferationsindex in FL 3 ist üblicherweise hoch

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Abb. 22.40  a,b Follikuläres Lymphom Grad  1/2 mit hohem proliferativen Index. a  Die starke Vergrößerung zeigt – obwohl die Zellen etwas aktiviert erscheinen – die typische Zentrozytendominante Zytologie eines FL Grad  1/2. Auffällig ist eine etwas

sivitätsgrades treten üblicherweise bei Fällen auf, in denen es in der Primärdiagnose oder im Rahmen einer Progression bei vordiagnostiziertem FL zu einer Vergrößerung und Pleomorphie der Zentrozyten in den Tumoren kommt. In diesen Fällen ist die Graduierung deshalb schwierig, weil die Zentrozyten groß sind und zum Teil kleinen Blasten ähneln, zum anderen aber auch der Unterschied zwischen der zentrozytischen und zentroblastischen Komponente des FL nicht mehr eindeutig zu erkennen ist (Abb.  22.42), so dass konventionelle Kriterien zur Graduierung der Lymphome nicht mehr angewendet werden können. Dies gilt auch – bei entsprechendem Keimzentrumsphänotyp und ggf. auch nach dem erfolgten Nachweis einer  t(14;18) – für diffuse Varianten dieser Progressionsformen des follikulären Lymphoms, da dann das Prinzip der WHOKlassifikation zur Diagnose einer Transformation nicht mehr eindeutig anwendbar ist. In derartigen Fällen, die sicherlich auch Überschneidungen zu der in der Literatur beschriebenen blastoiden Variante des follikulären Lymphoms aufweisen, ist es ratsam, bei noch nachweisbarer follikulärer Architektur die Diagnose follikuläres Lymphom, nicht graduierbar, mit blastoiden Eigenschaften bzw. – bei diffusem Wachstumsmuster – diffuses  B-Zell-Lymphom mit Keimzentrumsphänotyp bzw. -genotyp, passend zu einer Progressionsform eines follikulären Lymphoms, zu verwenden. Allerdings sollte die Zahl derartig nicht klassifizierter Fälle durch eine strenge Auslegung der Kriterien unbedingt so gering wie möglich gehalten werden. In einem Teil derartiger Fälle können als biologische Marker der Progression eine Überexpression bzw. Inaktivierung von TP53 oder eine Aktivierung von MYC durch Translokation gesehen werden (s. Abb. 22.42b) [101].

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erhöhte Zahl an Kernteilungsfiguren. b In der Ki67-Färbung liegt aber ein hoher proliferativer Index vor, der im Gegensatz zu der „kleinzelligen“ Zytologie steht. Diese Fälle sollten nicht als Grad 3 klassifiziert werden

Abb. 22.41  Follikuläres Lymphom, nicht graduierbar, mit blastoider Zytologie. In diesem Fall eines follikulären Lymphoms sieht man eine mittelgroßzellige, blastoide Morphologie der Infiltratzellen, die nicht eindeutig als Zentrozyten oder große Zentroblasten zu klassifizieren sind. Häufig ist in derartigen Fällen – wie auch hier – ein Sternhimmelbild noch nachweisbar

Selten wurde im Rahmen der Progression eines follikulären Lymphoms zusätzlich nach oder gleichzeitig mit der Diagnose eines FL ein klassisches HodgkinLymphom (CHL) beschrieben. Ein CHL kann allerdings der Diagnose eines follikulären Lymphoms auch vorangehen. In einem Teil der Fälle wurden dabei identische Rearrangements der IGHV-Gene als Ausdruck eines gemeinsamen klonalen Ursprungs oder auch in beiden Komponenten eine (identische) BCL2-Translokation nachgewiesen [22, 84, 151].

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Abb. 22.42  a,b Progressionsform des follikulären Lymphoms. a In Progressionsformen eines FL, teilweise auch in der Primärdiagnose, ist es manchmal schwierig, eine eindeutige Graduierung zu treffen: Die Zellen sind mittelgroß und zeigen eine Zytologie „zwischen“

Zentrozyten und Zentroblasten (Giemsa). b  Ein Teil solcher Fälle zeigt eine Deregulation bestimmter Gene, die mit der Progression des FL assoziiert wurden: Hier liegt eine nukleäre Überexpression von MYC, bedingt durch eine (zusätzliche) MYC-Translokation, vor

Primär kutanes Keimzentrums-Lymphom: Das primär kutane Keimzentrums-Lymphom (PCFCL) ist ein Lymphom neoplastischer Keimzentrumszellen mit Zentrozyten und Zentroblasten, das follikulär, follikulär und diffus oder rein diffus wachsen kann und klinisch insbesondere im Kopf-Hals-Bereich oder am Stamm in Erscheinung tritt [285]. Im Gegensatz zu follikulären Lymphomen, die sekundär die Haut infiltrieren, sind die Tumoren häufig negativ für CD10 und BCL2 und zeigen auch selten eine t(14;18)-Translokation. Diese Variante des FL wird im Hautkapitel (s. Kap. 38) detailliert dargestellt.

einer interfollikulären, CD10-positiven Tumorzellkomponente, die bei reaktiver, lymphatischer Hyperplasie nicht angetroffen wird. Prinzipiell kommen in der Differenzialdiagnose zum FL auch eine progressive Keimzentrumstransformation, ein akzentuiert pseudofollikulär gewachsenes, kleinzelliges  B-Zell-Lymphom (CLL) und ein noduläres Mantelzelllymphom in Betracht. Auch Marginalzonenlymphome können nicht selten eine exzessive follikuläre Kolonisierung nachweisen lassen, und eine Abgrenzung zwischen einem follikulären Lymphom und einem Marginalzonenlymphom kann in solchen Fällen schwierig, manchmal sogar unmöglich sein [126]. Dies liegt unter anderem daran, dass FL auch gelegentlich CD10-negativ sein können und dass bei einer follikulären Kolonisierung durch ein Marginalzonenlymphom die Tumorzellen des MZL in den kolonisierten Keimzentren BCL6 exprimieren können.

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Differenzialdiagnose.  Die wichtigste Differenzialdiagnose zum follikulären Lymphom ist naturgemäß die follikuläre lymphatische Hyperplasie (reaktive follikuläre Hyperplasie) des Lymphknotens. Bei dieser liegen im Allgemeinen – bei grundsätzlich erhaltener Grundstruktur des Parenchyms – zahlreiche unterschiedlich große Follikel mit scharf begrenzten, blastenreichen Keimzentren bei erhaltener Mantelzone, gehöriger zonaler Schichtengliederung und erhaltenem Sternhimmelbild vor (s.  Abb.  22.20b). In vielen Fällen können erfahrene (Hämato‑)Pathologen die Diagnose im HE-Schnitt oder in der Giemsa-Färbung stellen; zur Bestätigung sollte aber immer eine Immunhistochemie durchgeführt werden, und in manchen Fällen, z. B. in der Differenzialdiagnose blastenreicher FL Grad 3 und einer follikulären lymphatischen Hyperplasie, ist sie auch unabdinglich. Zur Abgrenzung BCL2-negativer follikulärer Lymphome (10–15 % der FL Grad  1/2) dient das typische morphologische Erscheinungsbild dieser Tumoren der gegenüber reaktiven Follikeln deutlich niedrigere proliferative Index sowie der Nachweis

Charakteristika des FL – Definition: Lymphom, das sich von Keimzentrumszellen (Zentrozyten und Zentroblasten) ableitet und zumindest partiell follikulär wächst – Klinik: Überwiegend systemische, nodal prädominante Lymphome, initial häufig ohne Notwendigkeit einer Therapie. Selten lokalisiert, nodal oder extranodal – Morphologie: Überwiegend follikuläres oder follikuläres und diffuses Wachstumsmuster, selten überwiegend diffus. Zytologische Zusammensetzung aus Zentrozyten und Zentroblasten, follikulären dendritischen Retikulumzellen und reaktiven T-Zellen

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

– Grading: Grad 1: 0–50 Blasten/10 HPF Grad 2: 51–150 Blasten/10 HPF Grad 3: Mehr als 150 Blasten/10 HPF Grad 3A: mit Zentrozyten Grad 3B: ohne Zentrozyten – Immunhistochemie: B-Zell-Marker positiv, CD10-positiv, BCL6-positiv, HGAL-positiv, LMO2-positiv, BCL2-positiv. CD5-negativ, CD23-negativ/positiv – Ursprungszelle: (Zirkulierende) KeimzentrumsB-Zelle mit somatischer Hypermutation der IGHV-Gene – Vorläuferläsion: in-situ follikuläre Neoplasie – Genetik: Rearrangierte ImmunglobulinSchwerketten mit somatischer Hypermutation und „ongoing“ SHM. t(14;18)/BCL2-Rearrangement in 85 %. Zusätzliche Mutationen in Chromatin-modifizierenden und anderen Genen. Deletionen in 1p, 6q und 10q, Zugewinne der Chromosomen 12 und 18 – Transformation: Häufig (20–60 %) diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Seltener Highgrade B-Zell-Lymphom, oder Hodgkin-Lymphom. Selten Vorläuferzellneoplasie, histiozytäre Neoplasie/Sarkom

Mantelzelllymphom (MCL) Definition.  Es handelt sich um ein malignes Lymphom, das sowohl architektonisch wie auch zytomorphologisch ein breites Spektrum aufweist, jedoch durch den Nachweis der chromosomalen Translokation  t(11;14)(q13;q32) bzw. die nukleäre Überexpression von Cyclin D1 charakterisiert ist [262]. In seltenen Cyclin-D1-negativen Fällen sind andere Zykline involviert. Epidemiologie. Etwa 5 % aller Non-Hodgkin-Lymphome sind MCL. Die Erkrankung zeigt eine Prädisposition des männlichen Geschlechts und älterer Patienten. Die Ratio männlich/weiblich liegt bei etwa 2–3:1; das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei 65  Jahren. Spezifische ätiologische Faktoren sind nicht bekannt. Ein etwas erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines MCL liegt – wie auch bei anderen Lymphomen – bei Verwandten 1.  Grades betroffener Patienten vor; in seltenen Fällen wurde das Mantelzelllymphom auch bei mehreren Mitgliedern innerhalb einer Familie beschrieben. Klinik. Über 90 % der Patienten zeigen zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes klinisches

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Stadium  (III/IV). Das Erscheinungsbild kann variabel sein; der Verlauf ist entweder indolent (selten), stetig progredient oder auch aggressiv [284]. Mit Ausnahme der allogenen Knochenmarktransplantation gibt es keinen kurativen Therapieansatz. Die Response-Dauer und das Gesamtüberleben wurden aber durch die Anwendung der Immunochemotherapie und der autologen Knochenmarktransplantation insbesondere bei jüngeren Patienten bzw. durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab bei älteren Patienten deutlich verlängert. Die Mehrzahl der Patienten zeigt eine nodale Erkrankung und lässt generalisierte Lymphknotenvergrößerungen nachweisen. Andere Patienten, die nach bislang vorliegenden, aber noch retrospektiven, Daten einen eher indolenten Verlauf zeigen, weisen eine nichtnodale Erkrankung auf, die in der Regel mit einer Splenomegalie, Knochenmarkinfiltration und leukämischer Ausschwemmung einhergeht. Der Gastrointestinaltrakt ist die häufigste, extranodale Krankheitslokalisation; eine (durchaus auch subklinische) Infiltration der Magen- oder Kolonschleimhaut wird bei den meisten Patienten beobachtet [40]. Extranodale Manifestationen im Bereich des Urogenitalsystems, der Lungen sowie Kopf und Hals einschließlich der Orbita sind seltener. Eine Mitbeteiligung des ZNS kann im Krankheitsverlauf auftreten. Bemerkenswerterweise konnte in retrospektiven immunhistochemischen Analysen von Gewebeproben von Patienten mit MCL mittels des Cyclin D1-Antikörpers eine bereits vorliegende, okkulte Infiltration von Tumorzellen im lymphatischen Parenchym bereits 7–15 Jahre vor der klinischen Diagnose des manifesten Mantelzelllymphoms nachgewiesen werden. Daraus lässt sich folgern, dass das MCL eine lange präklinische Latenzzeit aufweisen kann. Auch die kürzlich erfolgte Beschreibung bzw. Definition der in-situ Mantelzellneoplasie spricht für diese Erkenntnis [3, 31]. Histologie.  Sowohl das Infiltrationsmuster als auch die Zytologie des MCL sind sehr variabel. In Lymphknotenbiopsien ist üblicherweise die regelhafte Architektur des lymphatischen Parenchyms aufgehoben. Die meisten Fälle zeigen ein diffuses oder angedeutet knotiges Infiltrationsmuster, während ein rein noduläres Wachstumsmuster oder ein Mantelzonen-akzentuiertes Infiltrat seltener sind [10, 135]. Das im Bereich der Mantelzone akzentuierte Infiltrationsmuster zeigt eine deutliche Verbreiterung der infiltrierten perifollikulären Mantelzone, während das Keimzentrum oder Teile des Keimzentrums noch erhalten und „nackt“ im Bereich der Infiltrate gelegen sind (Abb.  22.43a,b). Das überwiegend noduläre Infiltrationsmuster kann deutliche Ähnlichkeiten zum Infiltrationsmuster eines follikulären Lymphoms zeigen (Abb.  22.43c). Die unterschiedlichen Infiltratmuster können auch in Kombination, am häufigsten in Kombination mit einem partiell nachweisbaren oder über-

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Abb. 22.43  a–d Wachstumsmuster des Mantelzelllymphoms. a  Mantelzonenwachstum: Die Tumorzellen liegen in einer verbreiterten, perifollikulären Mantelzone und umgeben erhaltene, reaktive Keimzentren. b In der Cyclin-D1-Färbung liegt eine deutliche, nukleäre Markierung der Tumorzellen vor, während die reaktiven Keimzentrumszellen negativ bleiben. c Noduläres Wachstumsmus-

ter. Die Tumorzellen bilden relativ scharf begrenzte, „starre“ Knoten aus. Keimzentren sind hier nicht mehr erkennbar. d Diffuses Wachstumsmuster. Das Parenchym zeigt eine diffuse Infiltration durch kleine bis mittelgroße, monomorph erscheinende, lymphoide Zellen. Beachte die eingestreuten, breitzytoplasmatischen Histiozyten mit eosinophilem Zytoplasma

wiegend diffusen Infiltrationsmuster (s.  Abb.  22.43d) vorkommen. Das Mantelzelllymphom weist unterschiedliche zytomorphologische Varianten auf. Am häufigsten ist der klassische (typische oder konventionelle) Typ, der eine monotone Infiltration kleiner bis mittelgroßer, lymphoider Zellen mit schmalem Zytoplasma, häufig gebuchteten oder ungleichmäßig gestalteten Kernen und kleine Nukleolen aufweist (Abb.  22.44a). Blasten werden üblicherweise nicht angetroffen [134]. Eine dem klassischen Typ ähnliche Variante stellt die kleinzellige oder rundzellige Variante dar, die zytomorphologisch Überschneidungen zur chronischen lymphatischen Leukämie aufweist. Letztere zeigt aber in der Regel einen eher gemischtzelligen Aufbau mit Prolymphozyten und Paraimmunoblasten, insbesondere auch eine Ausbildung von Proliferationszentren oder Pseudofollikeln.

Locker eingestreute, epitheloide Histiozyten mit einem mittelbreiten oder breiten eosinophilen Zytoplasma sind häufig untermischt. Teilweise kommen auch einzeln oder gruppiert vorliegende Kerne follikulärer dendritischer Retikulumzellen zur Darstellung. Der proliferative Index des MCL vom klassischen Typ ist niedrig bis mäßig erhöht. Nicht selten werden aber zytomorphologisch klassische MCL mit deutlich erhöhtem Ki67-Index beobachtet. Blastäre Varianten: Die Tumorzellen der sog. aggressiven oder blastären Varianten des Mantelzelllymphoms können entweder Lymphoblasten, also Vorläuferzellen, ähneln (die sog. blastoide Variante) oder groß- und pleomorphzellig (die pleomorphe Variante) sein. Auch eine Kombination dieser Zytologien oder Mischformen können auftreten [181]. Das blastoide Mantelzelllymphom zeigt eine diffuse Infiltration durch mittelgroße

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Abb. 22.44  a–d Zytologische Varianten des Mantelzelllymphoms. a Klassisches Mantelzelllymphom. Hier liegen kleine bis mittelgroße Lymphozyten mit schmalem Zytoplasma, gebuchteten und gefalteten Kernen mit eher dichtem Chromatin und gelegentlich kleinen Nukleolen vor (Giemsa). b  Blastoide Variante des Mantelzelllymphoms. Die Tumorzellen sind mittelgroß und zeigen rundliche Kerne mit überwiegend feinverteiltem Chromatin und kleinen Nu-

kleolen. Auffällig ist die hohe Zahl an Kernteilungsfiguren. Zahlreiche Histiozyten sind eingestreut. c Pleomorphe Variante des Mantelzelllymphoms. Die Tumorzellen sind überwiegend groß und zeigen zum Teil plump-ovaläre, zum Teil sehr pleomorphe und gebuchtete Kerne mit prominenten Nukleolen. d Ki67-Färbung eines blastären Mantelzelllymphoms. Sowohl die blastoide als auch die pleomorphe Variante des Mantelzelllymphoms zeigen hohe proliferative Indizes

lymphoide Blasten mit einem schmalen Zytoplasma, rundliche oder rund-ovaläre Kerne mit feinverteiltem Kernchromatin und kleinen Nukleolen (Abb.  22.44b), so dass hier insbesondere die Differenzialdiagnose eines lymphoblastischen Lymphoms bzw. einer akuten (auch myeloischen) Leukämie im Raum steht. In der Regel zeigt diese Variante zahlreiche Kernteilungsfiguren und gelegentlich wird auch ein „Sternhimmelbild“ angetroffen. MCL vom pleomorphen Typ hingegen besitzen deutlich größere Zellen und Kerne, die denen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms ähneln. Es handelt sich um Zellen mit eher schmalem Zytoplasma und unregelmäßig geformten und gebuchteten Kernen mit feinverteiltem Kernchromatin und mäßig prominenten bis prominenten Nukleolen (Abb.  22.44c). Die Kernteilungsfiguren fallen häufig durch eine hohe Dichte in der Übersichtsfärbung auf; dieser Befund spiegelt die

häufige Tetraploidie des neoplastischen Klons wider [181, 187]. Seltener hingegen ist eine monozytoide Morphologie der Tumorzellen (Abb. 22.45a), die dann ein relativ breites, helles Zytoplasma aufweisen und an Marginalzonenzellen erinnern; diese Erscheinungsform kann bei typischen oder blastären Fällen auftreten. Nicht allzu selten wird auch eine Variante des Mantelzelllymphoms beobachtet, deren Tumorzellen eher an Prolymphozyten erinnern und die bei leukämischer Ausschwemmung vor der Möglichkeit, eine Cyclin D1-Färbung durchzuführen, in der Regel als B-Prolymphozyten-Leukämie klassifiziert wurde (Abb. 22.45b). Extranodale Manifestation: Eine Knochenmarkinfiltration liegt – mit oder ohne leukämische Ausschwemmung – bei 50–90 % der Patienten vor [70]. Die Verteilung der Infiltrate ist unterschiedlich. Es können

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Abb. 22.45  a,b MCL mit Marginalzonendifferenzierung und prolymphozytäre Variante des MCL. a  Mantelzelllymphome mit einer Marginalzonenzell-ähnlichen Zytologie zeigen ein breites, helles Zytoplasma, das dem monozytoider B-Zellen bzw. von Marginalzonen-

zellen ähnelt. b  In der prolymphozytären Variante des Mantelzelllymphoms dominieren mittelgroße lymphoide Zellen das Bild, die rund-ovaläre oder etwas pleomorphe Kerne mit auffälligen zentralen Nukleolen aufweisen

noduläre, interstitielle/retikuläre oder paratrabekuläre Infiltratmuster nachgewiesen werden; häufig ist auch eine Kombination dieser unterschiedlichen Muster. Die Zytologie der Infiltratzellen (bzw. der ausgeschwemmten Zellen) ist derjenigen der Gewebeinfiltrate ähnlich. Häufig sind kleine und mittelgroße Zellen mit schmalem Zytoplasma und unregelmäßig gebuchteten Kernen zu sehen; manchmal treten auch rundkernige Infiltrate (allerdings ohne den Nachweis von Pseudofollikeln!) auf. Von Bedeutung ist, dass Markinfiltrate bzw. zirkulierende Zellen blastischer Mantelzelllymphome, insbesondere der blastoiden Variante, Infiltraten einer akuten Leukämie durchaus sehr ähnlich sein können. Wie oben erwähnt, entspricht offensichtlich ein größerer Teil der früher diagnostizierten B-PLL mit Nachweis der t(11;14) leukämischen Mantelzelllymphomen [227]. In der Milz wird in der Regel ein noduläres/mikronoduläres Infiltrationsmuster, teilweise auch in perivaskulärer Ausprägung, beschrieben. Allein aufgrund der Histologie kann die Diagnose bzw. Verdachtsdiagnose eines Mantelzelllymphoms in der Milz durchaus schwierig sein. Üblicherweise sind die Pulpaknötchen vergrößert; auch eine Infiltration der roten Pulpa ist häufig. Gelegentlich wird eine Marginalzonen-ähnliche Infiltration in der Peripherie der Malpighi-Knötchen beobachtet. Im Gastrointestinaltrakt tritt das Mantelzelllymphom häufiger als lymphomatöse Polypose auf, in deren Rahmen mehrere oder zahlreiche lymphoide Polypen in gesamter Ausdehnung vom Magen bis zum Rektum vorliegen können ([215]; Abb. 22.46). Differenzialdiagnostisch ist hier von Bedeutung, dass auch follikuläre Lymphome und Marginalzonenlymphome ein ähnliches Infiltrations- bzw. Ausbreitungsmuster aufweisen können. Nicht selten ist auch eine Infiltration der

gastrointestinalen Schleimhaut durch ein Mantelzelllymphom ohne den Nachweis endoskopisch erkennbarer – größerer – Läsionen. Dabei können auch abortive lymphoepitheliale Interaktionen nachgewiesen werden. Wie auch andere Lymphome exprimieren die Zellen des Mantelzelllymphoms in der gastrointestinalen Mukosa in der Regel bestimmte Homing-Rezeptoren wie das Alpha4-Beta7-Integrin [14]. Composite-Mantelzelllymphom: In der Literatur wird das gleichzeitige Auftreten eines Mantelzelllymphoms mit anderen Lymphomen nur in wenigen Fällen beschrieben. So wurde über eine Koinzidenz eines MCL mit einem follikulären Lymphom, einer CLL/ SLL, einem Plasmozytom oder Plasmazellmyelom und Hodgkin-Lymphom berichtet. In der Regel liegen dabei unterschiedliche klonale Rearrangements in den beiden Tumorentitäten vor, in Einzelfällen kann aber auch ein gemeinsamer klonaler Ursprung der Tumoren belegt werden [67].

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Immunhistochemie.  Das Mantelzelllymphom ist eine reifzellige B-Zell-Neoplasie mit Expression der PanB-Zell-Marker CD19, CD20, CD22 und/oder CD79A (Abb.  22.47). Als (Oberflächen‑)Immunglobuline werden in der Regel die Schwerketten IgM und IgD exprimiert; im Gegensatz zu anderen B-Zell-Lymphomen ist eine Expression der Lambda-Leichtkette häufiger als die von Kappa. Über 90 % der Mantelzelllymphome zeigen eine Expression von CD5 auf den Tumorzellen, CD43 ist häufig koexprimiert. CD10 und CD23 sind üblicherweise negativ. Eine – dann häufig schwache und partielle – Reaktivität der Tumorzellen für CD10 oder CD23 kann aber gelegentlich nachgewiesen werden; insbesondere in der Flow-Zytometrie ist eine schwache

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(„dim“) Expression von CD23 keine absolute Seltenheit. Marker einer plasmazellulären Differenzierung (IRF4/ MUM1, zytoplasmatische Leichtkettenexpression) werden üblicherweise im Mantelzelllymphom nicht bzw. nur in wenigen Zellen nachgewiesen [262]. Die Überexpression von Cyclin D1 ist eine die Krankheit überwiegend kennzeichnende und hochcharakteristische Eigenschaft des Mantelzelllymphoms, die infolge der Translokation t(11;14)(q13;q32) nachzuweisen ist [44, 186]. Heute sind zahlreiche, im Paraffinmaterial reproduzierbar und gut anwendbare, insbesondere monoklonale Antikörper verfügbar, die eine verlässliche Diagnose der Proteinüberexpression erlauben. Insbesondere ist ein Kaninchen-monoklonaler Antikörper als sehr spezifisch beschrieben worden [200]. Es sollte darauf geachtet werden, dass eine positive interne Kontrolle bei der Auswertung der Cyclin  D1-Färbung vorliegt; Cyclin D1 wird in Kernen von Histiozyten, Endothelien und proliferierender Epithelien exprimiert. Differenzialdiagnostisch sei erwähnt, dass Cyclin  D1 auch bei Plasmazellmyelomen (im Rahmen einer t(11;14)) und in der Haarzellenleukämie (ohne Translokation) nachgewiesen werden kann. In den Proliferationszentren der CLL ist eine Cyclin D1-Überexpression ebenfalls häufig in einzelnen Zellen erkennbar. Ein weiterer Antikörper, der in der Diagnose des Mantelzelllymphoms helfen kann, ist ein Antikörper gegen den Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitor (CDKI) p27. Die Expression dieses CDKI ist in der Regel umgekehrt zu der proliferativen Aktivität der Zellen zu beobachten. In Mantelzelllymphomen ist p27 aber üblicherweise stets nukleär negativ bzw. sehr schwach exprimiert, manchmal positiv bei blastären Varianten, während in anderen niedrig proliferierenden Lymphomen wie der CLL oder dem FL die nukleäre Expression sehr hoch ist [205]. Weiterhin hat sich SOX11 als ein sehr konsistent exprimierter Marker bei Mantelzelllymphomen erwiesen [162]. Sehr selten sind Cyclin  D1-negative bona fide Mantelzelllymphome, die dadurch identifiziert wurden, dass sie ein Genexpressionsmuster aufweisen, das dem der Cyclin-D1-positiven Variante nahezu identisch ist [78, 218]. In der täglichen Diagnostik können diese seltenen Varianten üblicherweise – bei zytomorphologisch geäußertem Verdacht – durch die Expression von SOX11 identifiziert werden [245]. Aufgrund der signifikant schlechteren Prognose der Cyclin  D1-negativen Mantelzelllymphome (die der von Cyclin D1-positiven MCL entspricht) sollte die Diagnose aber zurückhaltend gestellt werden und insbesondere differenzialdiagnostisch zu bedenkende, andere Lymphome (atypische CLL, CD5-positives Marginalzonenlymphom etc.) ausgeschlossen sein. Schließlich zeigen insbesondere Mantelzelllymphome mit betont nodulärem Infiltrationsmuster in Färbungen für follikuläre, dendritische Retikulumzellen (CD21, CD23, CD35) häufig aufgelockerte oder atypisch verdichtete Netzwerke von FDC.

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Abb. 22.46  Extranodale Manifestation des Mantelzelllymphoms im Gastrointestinaltrakt. Die Darmwand zeigt knotige, relativ scharf begrenzte Tumorinfiltrate bis in die Tunica muscularis propria hinein

Ursprungszelle des Mantelzelllymphoms.  Die t(11;14)Translokation entsteht, ähnlich wie die t(14;18), sehr früh in der B-Zell-Ontogenese im Knochenmark im Differenzierungsstadium einer Prä-B-Zelle und stellt ebenfalls einen Fehler in der VDJ-Rekombination dar. Die topografische Verteilung der Tumorzellen, insbesondere beim in-situ Mantelzellneoplasie, und ihre Koexpression für IgM/IgD und CD5 legen nahe, dass die Ursprungszelle des Mantelzelllymphoms eine CD5-positive, antigennaive B-Zelle ist, die in der Mantelzone des Follikels nachweisbar ist und rezirkulieren kann. Jüngere Untersuchungen des Mutationsstatus des Mantelzelllymphoms konnten aber zeigen, dass etwa 15–40 % der MCL hypermutierte IGHV-Gene aufweisen; dieser Befund spricht dafür, dass sich diese MCL-Tumoren von Zellen ableiten, die bereits eine Keimzentrumspassage durchlaufen haben. Bemerkenswerterweise gehören nahezu alle indolenten Varianten des Mantelzelllymphoms dieser Gruppe mit hypermutierten IGHV-Genen an [170]. Genetik.  Das pathogenetische „Hallmark“ des Mantelzelllymphoms ist die Deregulation des Zellzyklus. Die überwiegende Mehrheit der MCL (>98 %) zeigt die chromosomale Translokation t(11;14)(q13;q32) (Abb. 22.48), durch die das Cyclin D1-Gen (CCND1) unter den Einfluss der Promoterregion des IGH-Lokus gerät, was zu einer konstitutiven Überexpression des Zellzyklusregulators Cyclin  D1 führt [68]. Cyclin  D1 bildet mit den Cyclinabhängigen Kinasen CDK4 und CDK6 ein Heterodimer und inaktiviert dadurch das Tumorsuppressorgen RB (Retinoblastom-Gen), wodurch die Progression durch den Zellzyklus von der G1- in die S-Phase ermöglicht bzw. nicht mehr supprimiert wird. Cyclin  D1-CDK4/6Heteredimere binden zusätzlich an p27, den Inhibitor der Cyclin-E-CDK2-Komplexe, was wiederum den Eintritt der Zellen in die S-Phase bedingt [192]. Ähnlich

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Abb. 22.47  a–f Immunhistochemie des Mantelzelllymphoms.  a,b Die Tumorzellen zeigen eine kräftige Reaktivität für das CD20-Antigen (a) und koexprimieren CD5 (b). Locker eingestreute T-Lymphozyten zeigen eine etwas stärkere Reaktivität als die Tumor-B-Zellen. c Cyclin D1 ist in über 98 % der Mantelzelllymphome nukleär in etwas unterschiedlicher Intensität überexprimiert.  d Die große

Mehrzahl der Mantelzelllymphome zeigt auch eine nukleäre Überexpression für SOX11. e  Klassische Mantelzelllymphome weisen eine niedrige bis intermediäre Proliferationsrate (Ki67) auf. f  In der CD21-Färbung erkennt man – insbesondere beim nodulären Wachstumsmuster – häufig aufgelockerte und irregulär aufgefaserte Netzwerke follikulärer, dendritischer Retikulumzellen

wie beim follikulären Lymphom reicht die Formation der t(11;14) allein aber für die Ausbildung des malignen Phänotyps nicht aus; so wurde die Translokation auch bei

gesunden Individuen in geringem Umfang im peripheren Blut nachgewiesen [99, 132]. Für die manifeste Entwicklung eines Lymphoms sind daher offenbar sekundäre

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

genetische Aberrationen erforderlich, die aber nicht zufällig verteilt sind, sondern entweder ebenfalls zu einer Deregulation des Zellzyklus führen oder aber die DNAReparatur beeinträchtigen [68]. Genetische Aberrationen, die die Zellzykluskontrolle beeinträchtigen, sind eine Deletion bzw. Inaktivierung von p16 bzw. dessen „alternative reading frame“ p14, wodurch eine weitere Interaktion zwischen CDK4/6 und Cyclin D1 ermöglicht wird [198, 286]. In einigen Mantelzelllymphomen wurde auch eine Überexpression von BMI1 nachgewiesen, das als transkriptioneller Repressor des p16-Lokus agiert; in anderen Fällen wurde eine Amplifikation des CDK4-Lokus nachgewiesen. In seltenen Fällen kann schließlich das RB-Gen selbst durch Deletion inaktiviert werden [196]. Mutationen bzw. Deletionen des „Mutated-in-Ataxiatelangiectasia“-Gens (ATM) wurden im Mantelzelllymphom sehr häufig, in etwa 50 % der Fälle, nachgewiesen [25, 235, 252]; auch Deletionen/Mutationen von TP53 sind bei MCL in etwa 20 % nachgewiesen worden [97]. In der Wildtypsituation von p53 können alternative molekulare Mechanismen zur Inaktivierung von p53 auftreten, wie eine MDM2-Überexpression oder eine Inaktivierung von p14ARF [96]. Andere Gene bzw. Signalwege, die in der Pathogenese und Progression des MCL wichtig sind, stellen Mutationen von NOTCH1 [125], die Inaktivierung von Genen des Hippo-Pathways (wie CUL4A und ING1) [93] und die konstitutive Aktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs [228] dar. Zu dem Befund, dass die t(11;14) allein nicht für die vollständige Ausbildung des malignen Phänotyps ausreicht, passt, dass sie nur in etwa 10 % der MCL als die alleinige Aberration oder nur mit einzelnen, zusätzlichen, chromosomalen Veränderungen in (klassischen) zytogenetischen Präparationen vorliegt. Häufiger sind mehrere bis zahlreiche Sekundäraberrationen bis hin zu komplexen Karyotypveränderungen, insbesondere in blastoiden und pleomorphen Varianten. Dabei sind Deletionen häufiger als genomische Zugewinne [15, 232]. Rekurrente Deletionen in Mantelzellen betreffen die Chromosomenregionen 1p, 6q, 8p, 9p, 10p, 11q, 13q und 17p; chromosomale Zugewinne sind in 3q, 7p, 8q, 12q, 15q und 18q gelegen, wobei der Nachweis dieser zusätzlichen Imbalancen auch eine prognostische Bedeutung hat [93]. Durch die Anwendung hoch auflösender CGH-Analysen und SNPUntersuchungen konnten die entsprechenden Chromosomenregionen weiter eingegrenzt werden [13, 15, 93, 123] auch Copy-Number-neutrale LOH werden in diesen Regionen gefunden. Diese chromosomalen Aberrationen führen zu einer Deletion bzw. Inaktivierung von Genen wie p16 und p14, TP53 oder ATM, die (s. o.) ihrerseits zu einer weiteren Deregulation des Zellzyklus und der DNAReparatur führen. Gesamtgenomische bzw. -exomische Untersuchungen mittels Techniken des Next Generation Sequencing haben das Mutationsspektrum in MCL weiter aufklären können [13]. In diesen Untersuchungen konnten rekurrente Mutationen in bereits bekannten

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Abb. 22.48  Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung eines MCL mit einer den Bruchpunkt im Cyclin  D1-Gen überspannenden Sonde. Eine aberrante Signalkonstellation des CCND1-Lokus ist durch ein Fusionssignal (gelb; normal) und 2 Einzelsignale (grün und rot: Translokation; weiße Pfeile) gekennzeichnet

Genen wie ATM, Cyclin  D1, NOTCH2 und TP53 nachgewiesen werden. Zu den am häufigsten mutierten Genen zählen auch diejenigen Genorte, die für das antiapoptotische Protein BIRC3, den Toll-like-Rezeptor  2 (TLR2) und Chromatin-modifizierende Proteine wie WHSC1, MLL2 und MEF2B kodieren. In diesen Untersuchungen konnten auch eine subklonale genetische Heterogenität in unterschiedlichen topografischen Lokalisationen zum Zeitpunkt der Diagnose des MCL sowie eine Modifizierung des Mutationsspektrums im Laufe der Progression nachgewiesen werden [13]. Prognostische Parameter: Von besonderer Bedeutung in der Abschätzung der Prognose von Patienten, die an einem MCL leiden, ist die Ausprägung der sog. „Proliferationssignatur“ [218]. Diese Signatur enthält eine Gruppe koordiniert exprimierter Gene, die in der Zellzykluskontrolle, DNA-Synthese, DNA-Reparatur und anderer in der Proliferation wichtiger zellulärer Prozesse von Bedeutung sind. Durch die Anwendung dieses molekularen Testverfahrens können die Patienten in unterschiedliche prognostische Gruppen eingeteilt werden, deren Überleben signifikant unterschiedlich ist. In der täglichen Diagnostik kann die Prognose auch über die Ermittlung des Ki67-Index abgeschätzt werden [119, 270]; für seine Bestimmung am Paraffinmaterial wurden auch distinkte Kriterien erarbeitet [120]. Indolente Mantelzelllymphome vom leukämischen, nicht-nodalen Typ: Durch den Nachweis der t(11;14) bei überwiegend leukämischen, malignen Lymphomen

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Abb. 22.49  Leukämisches, nichtnodales Mantelzelllymphom in der Milz. Es liegt eine noduläre, im Bereich der weißen Pulpaknötchen und teilweise entlang der Pinselarterien akzentuierte Infiltration vor. In diesem Fall lagen eine deutliche Infiltration der Milz mit Splenomegalie und eine Knochenmarkinfiltration mit leukämischer Ausschwemmung, jedoch keine nodale Erkrankung vor

mit einem protrahierten und gering progredienten klinischen Verlauf konnte eine indolente MCL-Variante beschrieben werden, die – im Gegensatz zur klassischen Variante des Tumors – sogar ohne Chemotherapie einen relativ langsam-progredienten Verlauf aufwies. Klinisch liegt bei diesen Patienten eine leukämische und – insbesondere – nichtnodale Erkrankung mit Splenomegalie vor [69, 179] (Abb.  22.49). Die Tumorzellen dieser „indolenten“ Form des MCL zeigen in der Regel hypermutierte IGHV-Gene und eine geringe genetische Komplexität im Vergleich zu ihren nodal manifestierten und eher aggressiven Gegenstücken [226]. Bemerkenswerterweise weisen diese indolenten Varianten häufig keine oder eine nur schwache Expression von SOX11 auf [170]. Dieser während der Embryonalentwicklung und neuralen Zellentwicklung wichtige Transkriptionsfaktor wird in nodalen bzw. klassischen Mantelzelllymphomen üblicherweise nukleär exprimiert und charakterisiert insbesondere auch die Cyclin  D1-negative Variante des Mantelzelllymphoms [162]. Durch Genexpressions- und genomweite Promoter-Analysen von SOX11 konnten kürzlich die Target-Gene dieses Moleküls identifiziert werden [278]. In diesen Untersuchungen wurde gezeigt, dass SOX11 insbesondere Gene und Signalwege kontrolliert, die für die Aufrechterhaltung des reifen B-ZellProgramms erforderlich sind. Bemerkenswerterweise reguliert SOX11 direkt die Expression von PAX5, das ein Schlüsselprotein für die B-Zell-Identität darstellt und dessen Expression die plasmazelluläre Ausdifferenzierung verhindert. In Zelllinienexperimenten und Tierversuchen konnte nachgewiesen werden, dass die experimentelle Herunterregulierung von PAX5 zu einer

 

verminderten Expression auch von dessen Zielgenen führt, während gleichzeitig die Expression des für die plasmazelluläre Differenzierung entscheidenden Gens BLIMP1 hochreguliert wird. In SOX11-negativen Mantelzelllymphomen konnten in der Tat Zeichen einer partiellen plasmazellulären Differenzierung nachgewiesen werden, so dass SOX11 ein weiteres, in der Pathogenese des Mantelzelllymphoms – neben Cyclin D1 – wichtiges Molekül darstellt. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass MCL-Zelllinien, deren SOX11-Expression experimentell herunterreguliert wurde, deutlich langsamer als ihre SOX11-positiven Gegenstücke wuchsen. In einer weiteren Arbeit erschloss sich, dass die Expression bzw. Überexpression von SOX11 auch zu einer Überexpression bzw. Hochregulierung proangiogenetischer Faktoren führt, offenbar also auch eine Bedeutung im „angiogenic switch“ des Mantelzelllymphoms aufweist [189]. Zusammenfassend ist also in der Pathogenese und Progression des Mantelzelllymphoms von Bedeutung, dass der Zellzyklus durch die Folgen der Bildung der t(11;14) erheblich dereguliert wird und die Zellen somit in die Proliferation getrieben werden. Gleichzeitig wird im Sinne eines hoch synergistischen Effekts durch die Hochregulierung von SOX11 die Ausdifferenzierung der Zellen zu Plasmazellen verhindert (Abb.  22.50). Zu diesem pathogenetischen Konzept passt auch gut eine morphologische Besonderheit des MCL unter den indolenten B-Zell-Lymphomen: Das MCL ist das einzige indolente bzw. „niedrig maligne“ Lymphom, das sich durch eine sehr monotone, monomorphe Zellpopulation auszeichnet. Die Abb.  22.51 gibt einen schematischen Überblick über die Entstehung und Progression der verschiedenen Varianten des Mantelzelllymphoms. Sonderformen.  Okkultes Mantelzelllymphom und insitu-Mantelzell-Neoplasie: Durch die Färbung mit dem Cyclin  D1-Marker konnte gezeigt werden, dass Cyclin  D1-positive bzw. -überexprimierende Zellen bei Patienten mit etablierten Mantelzelllymphomen bereits bis zu 10–15 Jahre vor dem Ausbruch der klinisch manifesten Erkrankung in den Mantelzonen reaktiver Follikel nachgewiesen werden können (Abb. 22.52). In Analogie zur Situation bei follikulären Lymphomen bzw. der insitu-follikulären Neoplasie wurde hierfür der Terminus in-situ-Mantelzell-Neoplasie gewählt. Es handelt sich dabei um ein sehr seltenes Phänomen [3], das möglicherweise, ähnlich wie beim follikulären Lymphom, das früheste Gewebeäquivalent zirkulierender t(11;14)-positiver Zellen darstellt [31]. Im lymphatischen Parenchym werden die Tumorzellen häufig in der perifollikulären Mantelzone in der Cyclin  D1-Färbung erkennbar (Abb.  22.53). Für die praktische Diagnostik ist dabei wichtig, in diesen Fällen im Befund nicht ein „manifestes“ Mantelzelllymphom zu diagnostizieren, sondern auf die besondere Konstellation des Befundes hinzuweisen.

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

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Onkogene Veränderungen Genetische Aberrationen Stimulation des B-Zell Rezeptors Interaktionen mit dem Mikroenvironment SOX11

t(11;14)

Plasmazelle CyclinD1

Prä B-Zelle

PAX5

Naive BZelle

Abb. 22.50  Cyclin D1 und SOX11 kooperieren in der Genese und Etablierung des Mantelzelllymphoms. Durch die t(11;14) und die damit verbundene Überexpression von Cyclin  D1 erfolgt eine ini-

CCND1 Rearrangement CCND2 Rearrangement Andere

Stammzelle

Naive BZelle t(11;14)+/-

Zirkulierende MCL-like B-Zelle

tiale Dysregulation des Zellzyklus. Die Überexpression von SOX11 führt zu einer Hochregulation von PAX5 und verhindert die Ausreifung zur Plasmazelle

In-situ MCN Unmutiert SOX11 positiv

Klassisches MCL

Blastäres MCL

Onkogene Veränderungen Genetische Aberrationen Stimulation des B-Zell Rezeptors Interaktionen mit dem Mikroenvironment

Prä B-Zelle

t(11;14) CCND1-Rearrangement Andere Aberrationen (?)

MantelzellLymphom

In-situ MantelzellNeoplasie

Naive BZelle t(11;14+)

Zirkulierende MCL-like B-Zelle

In-situ MCN Mutiert SOX11 negativ

Abb. 22.51  Modellhafte Entwicklung zweier verschiedener Typen des Mantelzelllymphoms. Naive B-Zellen mit einer t(11;14) rezirkulieren und kolonisieren die Mantelzonen reaktiver Follikel im Sinne einer in-situ-Läsion (in-situ Mantelzell-Neoplasie). Die Mehrzahl dieser Vorläuferzellen zeigen unmutierte IGHV, exprimieren SOX11 und erwerben zusätzliche Aberrationen in Zellzyklus-regulierenden und/oder DNA-Reparaturgenen. Eine

Nicht-nodales splenisches MCL mit leukämischer Ausschwemmung

TP53 mut

Progression: Aggressives MCL

geringere Zahl dieser CCND1 überexprimierenden Zellen tritt in die Keimzentrumsreaktion ein und erfährt somatische Hypermutationen. Sie sind SOX11-negativ und genetisch stabil. Ihre Tumoren sind nodal-negativ, zeigen eine Milz- und Knochenmarkinfiltration und leukämische Ausschwemmung. Durch Inaktivierung von TP53 können aber auch ein Teil dieser indolenten MCL eine Progression aufweisen (mod. nach [113])

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Abb. 22.52  a,b „Subklinisches“ Infiltrat eines Mantelzelllymphoms und in-situ-Mantelzell-Neoplasie. a  In dieser Dickdarmbiopsie erkennt man ein basales, scharf begrenztes, lymphoides Infiltrat, das lediglich durch eine gewisse Monotonie der Lymphozyten auffällt. b Die Cyclin D1-Färbung lässt erkennen, dass hier eine in-situ

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Abb. 22.53  In-situ Mantelzell-Neoplasie. In der Cyclin-D1-Färbung wird deutlich, dass die Tumorzellen nur gering verbreiterte Mantelzonen reaktiver – zum Teil auffällig hyperplastischer – Keimzentren kolonisiert haben

Cyclin D1-negative Mantelzelllymphome: Selten kommen Fälle von malignen Lymphomen zur Diagnostik, die konventionell-morphologisch von typischen Mantelzelllymphomen nicht zu unterscheiden sind. Sie weisen üblicherweise auch eine Positivität für CD5 und eine Negativität für CD23 auf, sind jedoch negativ für die t(11;14) und zeigen keine Überexpression von Cyclin  D1. Sie wurden insbesondere durch ihr charakteristisches Gen-

Mantelzell-Neoplasie vorliegt. Diese Biopsie wurde retrospektiv bei einem Patienten mit etabliertem MCL auf eine Cyclin-D1-Expression untersucht und zeigt, dass bereits 5 Jahre vor der klinischen Diagnose des MCL Tumorzellen nachweisbar waren

expressionsprofil erkannt, das zu dem ihrer Cyclin  D1positiven Gegenstücke identisch ist [78, 218]. Diese Fälle zeigen eine dem konventionellen MCL entsprechende Klinik und Prognose und weisen ein komplexes Profil sekundärer chromosomaler Aberration auf, das dem Cyclin D1-positiver Fälle entspricht [232]. Cyclin-D1-negative MCL zeigen oft eine hohe Expression von Cyclin D2 oder Cyclin D3 und in etwa 50 % der Fälle ist eine t(2;12) (p12;p13) nachweisbar, die das Cyclin D2-Gen unter die Kontrolle des Kappa-Leichtkettenpromotors bringt und dereguliert [231]. Diagnostisch hilfreich ist der Nachweis einer nukleären Überexpression für den Transkriptionsfaktor SOX11, der in allen MCL – Cyclin D1-positiv und -negativ – überexprimiert wird (s. Abb. 22.47d). Trotzdem sollte diese Diagnose nur gestellt werden, wenn andere, differenzialdiagnostisch zu erwägende Lymphome, wie z. B. CD5-positive Marginalzonenlymphome oder CD23-negative (atypische) CLL/SLL ausgeschlossen sind. Progression.  Aus sequentiellen Tumorbiopsien von Patienten mit Mantelzelllymphomen wurde deutlich, dass das zytomorphologische Bild des MCL im Lauf der Erkrankung relativ gleich bleibt [173]. Der Übergang eines Mantelzonen- oder eines nodulären Wachstumsmusters in ein diffuses Infiltrat ist hingegen relativ häufig. Andererseits kann auch ein früheres, diffuses Wachstumsmuster wieder in ein noduläres oder Mantelzonen-be-

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

tontes Wachstumsmuster übergehen. Bei etwa einem Viertel der Patienten werden in der Progression eine Zell- oder Kernvergrößerung oder ein erhöhter Ki67Index festgestellt oder es liegt – seltener – ein Übergang in einen blastären Typ vor [131]. In der Regel lässt sich dabei eine klonale Verwandtschaft der ursprünglichen und aktuellen Infiltrate nachweisen. Differenzialdiagnose.  Obwohl das Mantelzelllymphom insbesondere auch in der Immunphänotypisierung durch die Überexpression von Cyclin D1 und die Koexpression von CD5 eng definiert ist, gibt es doch in der konventionellen Morphologie Überschneidungen zu reaktiven Lymphknotenveränderungen und auch zu anderen Typen maligner Lymphome. Unter den reaktiven Lymphknotenveränderungen sollte insbesondere die Mantel‑/Marginalzonenhyperplasie bzw. generell eine auffällige Expansion von Primärfollikeln Anlass zu einer immunhistochemischen Abklärung sein. Unter den reifen B-Zell-Neoplasien spielen in der Differenzialdiagnose insbesondere die B-PLL und die CLL/SLL eine Rolle. Mantelzelllymphome können eine relativ ausgeprägte prolymphozytäre Zytologie aufweisen, und insbesondere Progressionsformen der CLL – wie die aCLL – können Kernatypien und -unregelmäßigkeiten nachweisen lassen, die an die Zytomorphologie eines MCL erinnern. Eine CLL mit erhaltenen Follikeln oder ein Marginalzonenlymphom können das perifollikuläre Wachstumsmuster eines Mantelzelllymphoms imitieren. Umgekehrt gibt es in seltenen Fällen von Mantelzelllymphomen auch eine prominente monozytoide oder Marginalzonendifferenzierung. Der Nachweis einer Koexpression auf den Infiltratzellen für CD5 und einer nukleären Überexpression für Cyclin D1 führt aber üblicherweise zur korrekten Diagnose. In manchen Fällen eines MCL kann das noduläre Wachstumsmuster so ausgeprägt sein, dass das Bild dem des follikulären Lymphoms ähnelt. Bei inkompletter, follikulärer Kolonisierung kann dabei auch der Eindruck von Zentrozyten und Zentroblasten entstehen, wobei die Zentroblasten dann reaktive Keimzentrumsreste darstellen; auch in dieser Konstellation spielt die Immunhistochemie die entscheidende Rolle. Cyclin  D1-negative Mantelzelllymphome sind diagnostisch eine Herausforderung. Zunächst sollten hier in Fällen von kleinzelligen B-Zell-Lymphomen mit einem MCL-ähnlichen Bild, bei denen aber Cyclin D1 negativ ist, eine SOX11-Färbung und eine FISH für Cyclin  D1 durchgeführt werden, um zum einen die charakteristische SOX11-Überexpression von Mantelzelllymphomen nachzuweisen, zum anderen, um auszuschließen, dass die Cyclin D1-Negativität technische Ursachen hat wie z. B. eine unzureichende Fixierung. Letztlich ist die Diagnose mittels konventioneller Methoden (ohne die Anwendung von Genexpressionprofilen) aber nicht in allen Fällen möglich, da MCL-ähnliche Nicht-Mantelzelllym-

Kapitel 22

phome sogar den charakteristischen Phänotyp CD5+, CD23− aufweisen können. Blastäre Varianten des Mantelzelllymphoms können ebenfalls Probleme in der korrekten Klassifikation aufwerfen. Die pleomorphe Variante des Mantelzelllymphoms kann mit großzelligen B-Zell-Lymphomen, insbesondere mit der CD5-positiven Variante, verwechselt werden. Konventionell-morphologisch zeigen die Zellen des pleomorphen MCL aber unregelmäßig gebuchtete Kerne, ein feines Kernchromatin und eher kleine Nukleolen bei großem Kern und exprimieren Cyclin  D1. Blastoide Mantelzelllymphome, die auch unter einem ausgeprägt leukämischen Bild verlaufen können, können konventionell-morphologisch Anlass zur Verwechslung mit einer akuten – myeloischen oder lymphoblastischen – Leukämie geben. In derartigen Fällen sind der Nachweis des typischen B-Zell-Phänotyps mit Koexpression von CD5 und einer nukleären Expression von Cyclin D1 bzw. der Nachweis der Negativität für TdT und myeloische Marker unabdingbar. Charakteristika des MCL – Definition: Ein CD5-positives malignes Lymphom der B-Zell-Reihe, das eine typische Morphologie und eine Cyclin D1-Rearrangierung/ Überexpression aufweist – Klinik: Variabel; in der Regel fortgeschrittene Stadien. Selten indolent (leukämisches, nichtnodales MCL). In der Regel progredient oder (hoch) aggressiv – Morphologie: – Wachstumsmuster: perifollikulär, nodulär, diffus – Zytologie: klassisch, rundzellig, blastoid, pleomorph – Selten: Marginalzonenzell-ähnlich. Manchmal klassisch mit hohem proliferativen (Ki67) Index. Eingestreute, breit zytoplasmatische eosinophile Histiozyten. Sklerosierte Wandungen kleiner Gefäße – Immunhistochemie: Pan-B-Zell-Marker-positiv. Koexpression von CD5, SOX11 und Cyclin D1. Selten Cyclin D1-negativ (SOX11+!). Negativität für CD10, BCL6, CD23, IRF4/MUM1 – Ursprungszelle: Eine CD5-positive B-Zelle mit häufig unmutierten IGHV-Genen, teilweise (leukämische, nichtnodale Formen!) auch mit mutierten IGHV-Genen – Genetik: t(11;14)(q13;q32) mit Deregulation von Cyclin D1 in über 98 % der Fälle. Komplexe Karyotypalterationen mit häufigen Sekundäraberrationen, insbesondere Deletionen. Tetraploide Chromosomenklone in pleomorphen und blastoiden Varianten

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Extranodale Marginalzonenlymphome (EMZL, MALT-Lymphome) Definition.  Es handelt sich um primär extranodal entstandene Lymphome der B-Zell-Reihe, die in der großen Mehrzahl in Lokalisationen entstehen, in denen physiologisches (primäres) mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) nicht angelegt ist. Im Gegensatz hierzu entstehen sie nur selten in Geweben, in denen primäres MALT vorhanden ist, wie im terminalen Ileum oder den Tonsillen. Sie zeigen eine heterogene Zytologie mit Marginalzonenzellen, Zentrozyten-ähnlichen Zellen, kleinen Lymphozyten und eingestreuten Blasten. Ein Teil der Fälle weist eine plasmazelluläre Differenzierung auf. In frühen Stadien der Erkrankung liegt eine Kolonisierung der Marginalzone reaktiver Follikel vor; ein morphologisches Charakteristikum ist eine Interaktion der Tumorzellen mit den und Infiltration in Epithelien unter Ausbildung sog. lymphoepithelialer Läsionen [108]. Epidemiologie. MALT-Lymphome sind die dritthäufigsten B-Zell-Lymphome und machen 7–10 % der B-Zell-Lymphome aus [108]. Sie entstehen am häufigsten im Magen: 50 % der MALT-Lymphome sind primär gastralen Ursprungs. Die meisten Fälle treten bei Erwachsenen mit einem medianen Erkrankungsalter von 61 Jahren auf. In Abhängigkeit von der Lokalisation liegt ein leichtes Überwiegen des weiblichen Geschlechts vor. Eine etwas höhere Inzidenz gastraler MALT-Lymphome in Nordost-Italien ist wahrscheinlich mit der dortigen hohen Prävalenz einer Infektion mit Helicobacter pylori in dieser Region assoziiert. Ein sehr seltener Subtyp eines intestinalen MALT-Lymphoms, die immunoproliferative Erkrankung des Dünndarms (IPSID), tritt in erster Linie im mittleren Osten, in Indien und Südafrika auf [108]. MALT und MALT-Lymphom: Organisiertes lymphatisches Parenchym – mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) – ist ein wesentliches Kennzeichen des Darmtrakts und liegt im Dünndarm, der Appendix und dem Dickdarm vor. Im terminalen Ileum bildet es die Peyer-Plaques aus, die organisierte Aggregate lymphoider Zellen darstellen. In charakteristischer Weise lassen diese Aggregate ein Keimzentrum mit einer umgebenden, schmalen Mantelzone erkennen. Nach luminal folgt darauf eine relativ breite Marginalzone mit etwas größeren, hell-zytoplasmatischen Zellen und gering unregelmäßigen Kernen. Diese Marginalzone erstreckt sich bis an die Schleimhautoberfläche und bis in das überliegende Epithel („dome epithelium“) hinein, wo sie das „Lymphoepithel“, eine lymphatisch infiltrierte Epithelzone bildet, ein definierendes Charakteristikum des MALT. Um diese B-Zell-Areale herum schließlich ist eine T-Zone ausgebildet [247, 248, 249]. In Organen wie dem Magen, den Speicheldrüsen, der Lunge, der Schild-

 

drüse, der okulären Adnexe und anderen, in denen natives MALT nicht angelegt ist, sondern als eine Folge einer chronischen Entzündungsreaktion entsteht, zeigt dieses erworbene MALT eine zu primärem MALT ganz ähnliche Struktur [111]. Ein „intermediäres“ Stadium zwischen einem sekundär erworbenen MALT und dem malignen Lymphom wird bei chronischen, immunologisch vermittelten Entzündungen der Speicheldrüsen und der Schilddrüse in Form der myoepithelialen Sialadenitis bzw. der lymphozytären Thyreoiditis [106, 107], angedeutet auch bei der follikulären Bronchiolitis [86], ausgebildet. Offenbar entsteht dieses sekundäre lymphatische Parenchym in Abhängigkeit und unter Stimulation von Antigen, das entweder im Epithel selbst vorhanden ist oder durch das Epithel aufgenommen und transportiert wird, so dass in der Tat der luminale Kontakt des Lymphoepithels von entscheidender Bedeutung für die Entstehung des MALT, aber auch von MALT-Lymphomen ist. Lokalisation und Pathogenese. Prinzipiell können MALT-Lymphome in allen Organen entstehen bzw. diagnostiziert werden (s.  Übersicht). Am häufigsten werden sie im Gastrointestinaltrakt und hier in der Magenschleimhaut gefunden [165], aber auch in den Speicheldrüsen, dem oberen und unteren Respirationstrakt, im Bereich der okulären Adnexe, der Haut, der Schilddrüse und anderen Organen [108]. Die Tatsache, dass bei einer Biopsie aus einem der genannten Organe ein MALT-Lymphom diagnostiziert wurde, bedeutet nicht automatisch, dass es sich auch um den primären Entstehungsort dieses Lymphoms handelt; MALT-Lymphome zeigen eine deutliche Tendenz zu einer sekundären Manifestation in anderen MALT-typischen Lokalisationen, so dass der Ursprungsort des Lymphoms erst nach Durchführung von Staging-Untersuchungen oder aber durch die Assoziation zu charakteristischen pathogenetischen Prinzipien, festgelegt werden kann. Lokalisationen von MALT-Lymphomen – Gastrointestinaltrakt – Magen – Darm (mit IPSID) – Speicheldrüsen – Respirationstrakt – Lunge – Pharynx – Trachea – Okuläre Adnexe: – Konjunktiva – Tränendrüse – Orbita – Haut – Schilddrüse – Leber

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

– Urogenitaltrakt – Harnblase – Prostata – Niere – Mamma – Thymus – Andere

Das wohl am besten untersuchte Modellsystem zur Entstehung von MALT-Lymphomen ist das primär gastrale Lymphom, in dem sekundäres MALT als eine Konsequenz einer chronischen Infektion mit Helicobacter pylori (H.p.) entsteht [190, 253, 290]. Diese Assoziation konnte zum einen durch retrospektive Untersuchungen von Magenschleimhautbiopsien und in Fall-KontrollStudien aufgedeckt werden, zum anderen gelang es aber auch, den B-Zell-Klon der Tumorzellen bereits im chronischen Entzündungsinfiltrat der Gastritis in Biopsien vor dem eigentlichen morphologischen Nachweis des Lymphoms zu identifizieren [164]. Experimentelle Befunde haben ergeben, dass Lymphom-B-Zellen durch H.p.-spezifische (oligoklonale) T-Zellen zum Wachstum angeregt werden können [105]. Schließlich konnte auch nachgewiesen werden, dass eine Eradikation von H.p. durch Antibiotika zu einer Regression von etwa 75 % der gastralen MALT-Lymphome – zumindest in frühen Tumorstadien – führt [288]. Andere Keime, die mit der Entstehung von MALT-Lymphomen in kausalen Zusammenhang gebracht worden sind, sind Borrelia burgdorferi beim kutanen MALT-Lymphom sowie Chlamydia psittaci beim MALT-Lymphom der okulären Adnexe. Auch wenn in letzteren genannten Beispielen aus verschiedenen Gründen die pathogenetische Bedeutung dieser Keime zur Entstehung von MALT-Lymphomen nicht vollständig abgesichert ist – im Gegensatz zur Situation beim gastralen MALT-Lymphom – sind diese Zusammenhänge zwischen bestimmten infektiösen Agenzien und einem relativ uniformen Tumorgeschehen doch ein deutlichen Hinweis darauf, dass es sich hier um ein universelles Prinzip einer Lymphomentstehung aufgrund chronischer Entzündungsprozesse handelt. Dieses Konzept wird auch durch die Befunde chronischer Entzündungsprozesse im Rahmen von Autoimmunerkrankungen und ihre Assoziation zur MALTLymphom-Entstehung weiter gestützt. Wie bereits erwähnt, ist organisiertes lymphatisches Parenchym in Speicheldrüsen und der Schilddrüse nicht primär nachweisbar. In Speicheldrüsen wird lymphatisches Gewebe bei chronischer Entzündung, z. B. infolge einer Sialolithiasis angelegt, entsteht aber auch in etwas anderer Form beim Sjögren-Syndrom [107]. Hier führt die Ausbildung lymphatischer Infiltrate mit Lymphfollikeln bzw. Keimzentren um Speicheldrüsengänge zu einem ähnlichen Bild, wie es die Peyer-Plaques des Dünn-

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darms bieten, auch sind hier kleine B-Zell-Aggregate im Gangepithel (Lymphoepithel) nachweisbar. Im Fortgang der Erkrankung schrumpfen die Gänge und bilden lymphoepitheliale Läsionen mit kohäsiven Aggregaten von Marginalzonen-B-Zellen aus, wodurch schließlich das Bild einer „lymphoepithelialen“ Sialadenitis entsteht. Eine ähnliche Sequenz der Ereignisse wird bei der lymphozytären Thyreoiditis bzw. der Hashimoto-Thyreoiditis in der Schilddrüse vermutet [106]. Klinik. MALT-Lymphome zählen zu den indolenten Lymphomen und zeigen auch unter diesen einen besonders gutartigen und gering progredienten Verlauf. Unabhängig von der Lokalisation und dem Stadium liegt das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei über 80 %, das ereignisfreie Überleben bei 65 % [169]. Das mediane Überleben in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien lag in der Prä-Rituximab-Ära bei 5  Jahren [72]. Die Rezidivrate lag bei 40 % nach 4 Jahren [207], wobei sie bei nichtgastralen MALT-Lymphomen höher war als bei gastralen. Die Therapiestrategien sind durchaus sehr unterschiedlich und reichen von „watchful waiting“ über eine lokalisierte Strahlentherapie bis zu systemischer Immunbzw. Immunochemotherapie. Von Bedeutung für die Nachbeobachtung der Patienten ist, dass Rezidive eines MALT-Lymphoms nicht nur im initial befallenen Organ, sondern häufig auch in anderen MALT-typischen Lokalisationen nachgewiesen werden können [45]. Histologie.  Obwohl das morphologische Erscheinungsbild der Tumoren von Lokalisation zu Lokalisation etwas unterschiedlich ist, folgt die Architektur der MALTLymphome doch zumeist einem gemeinsamen Prinzip [108]: Im Magen etwa wird in der Regel die Histologie der Peyer-Plaques bzw. des primären MALT, insbesondere in den frühen Erkrankungsstadien, rekapituliert. Unabhängig von der primären Lokalisation infiltrieren die neoplastischen B-Zellen zunächst in einer Marginalzonen-artigen Verteilung die Außenzone reaktiver Follikel, wobei das Keimzentrum und die perifollikuläre Mantelzone zunächst erhalten sind (Abb.  22.54). Sie bilden dann größere, konfluierende und tumoröse, Infiltratstrukturen aus, die die reaktiven Follikel infiltrieren und kolonisieren, letztlich auch zerstören. Zytomorphologisch weisen viele Marginalzonenlymphome ein breites, mikroskopisch gut erkennbares, helles Zytoplasma mit kleinen bis mittelgroßen, etwas unregelmäßig geformten Kernen und teilweise auch kleinen Nukleolen auf (Abb. 22.55). Eine andere Variante ähnelt aber eher kleinen Lymphozyten. Transformierte Zellen (Blasten) sind gelegentlich untermischt, können aber in etwas unterschiedlicher Verteilung vorliegen. Etwa ein Drittel der Fälle zeigt eine Ausdifferenzierung zu plasmozytoiden Zellen bzw. Plasmazellen, dann auch mit dem Nachweis einer monotypischen, zytoplasmatischen Leichtkettenrestriktion (Abb. 22.56).

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Abb. 22.54  a,b Extranodales Marginalzonenlymphom vom MALTTyp. a In der Übersicht sieht man ein im Bereich der Mukosa und Submukosa des Dünndarms gelegenes, tumorös erscheinendes, vage knotiges Infiltrat. b Die stärkere Vergrößerung lässt erkennen, dass die Infiltratzellen im Bereich der verbreiterten Marginalzone gelegen

sind und einen monomorphen Aspekt aufweisen. Die Keimzentren sind atrophisch bzw. weitgehend geschwunden. Ein derartiges Wachstumsmuster sieht man insbesondere in frühen Stadien eines MALT-Lymphoms

Abb. 22.55  a,b Zytomorphologie des MALT-Lymphoms. a  In diesem primär gastralen Lymphom zeigen die überwiegend kleinen Tumorzellen einen Zentrozyten-ähnlichen bzw. Marginalzonenzellähnlichen Aspekt. b MALT-Lymphom der Lunge. In den zentralen Abschnitten des Bildes sieht man einen eher Zentrozyten-ähnlichen

Aspekt der Tumorzellen; in der Umgebung dominiert eine Morphologie kleiner Lymphozyten. Die Tumorzellen des MALT-Lymphoms zeigen eine deutliche Ähnlichkeit zu reaktiven Marginalzonenzellen, wie sie häufiger in mesenterialen Lymphknoten gesehen werden (vgl. Abb. 22.61)

Das morphologische Korrelat eines invasiven und destruierenden Wachstums des Lymphoms ist die Ausbildung lymphoepithelialer Läsionen, also die Infiltration und Destruktion glandulären Epithels (Abb. 22.57). Lymphoepitheliale Läsionen sind für das MALT-Lymphom hochcharakteristisch, können aber auch – zum Teil in nur angedeuteter Form – z. B. beim Mantelzelllymphom oder bei der CLL beobachtet werden. Auf der anderen Seite sind sie zur Diagnose eines MALT-Lymphoms nicht unbedingt erforderlich. Sie können z. B. in MALT-Lymphomen im Dünn- oder Dickdarm fehlen

(Abb.  22.58) oder auch nach erfolgter Eradikationstherapie für H.p. in der Magenschleimhaut nicht mehr aufzufinden sein.

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Progression und Dissemination. Häufig liegen MALT-Lymphome zum Zeitpunkt der Diagnose in einem lokalisierten Tumorstadium (Stadium  I) vor; die Tendenz zur Dissemination ist bei Primärlokalisation in unterschiedlichen Organen variabel. Über 90 % der MALT-Lymphome im Magen werden im Stadium  I diagnostiziert, und nur etwa 10 % der Fälle zeigen

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Abb. 22.56  a,b Sekretorische (plasmozytoide) Differenzierung in einem MALT-Lymphom der Schilddrüse. a Die bei MALT-Lymphomen der Schilddrüse häufiger nachweisbar sekretorisch differenzier-

Kapitel 22

ten Tumorzellen zeigen eine deutliche zytoplasmatische Expression der Kappa-Leichtkette, wohingegen (b) Lambda nur in einzelnen – reaktiven – Plasmazellen exprimiert ist

Abb. 22.57  a–c Lymphoepitheliale Läsionen im MALT-Lymphom. a  MALT-Lymphome zeigen häufig eine Infiltration und partielle Destruktion von Epithelien, sog. lymphoepitheliale Läsionen, hier in einem gastralen MALT-Lymphom. b  In der Keratin-Färbung werden die lymphoepithelialen Läsionen sehr schön hervorgehoben. c Lymphoepitheliale Läsion in einem pulmonalen MALT-Lymphom (Keratin AE1/3)

zum Zeitpunkt der Diagnose eine Dissemination in das Knochenmark. Ähnliche Prozentsätze werden für MALT-Lymphome der Speicheldrüsen angegeben. Im Gegensatz hierzu ist der Prozentsatz fortgeschrittener

Tumorstadien bei Lymphomen der okulären Adnexe und der Lungen höher (20 und 50 %). Eine disseminierte Erkrankung wird bei MALT-Lymphomen – über alle Lokalisationen der Entstehung hinweg – mit etwa

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Abb. 22.58  In intestinalen Manifestationen von MALT-Lymphomen liegen lymphoepitheliale Läsionen häufiger nicht vor

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30 % der Fälle angegeben [268]. Auf die Besonderheit, dass MALT-Lymphome eine Tendenz zur Dissemination in andere MALT-Lokalisationen zeigen [45, 112], wurde bereits hingewiesen; gastrale MALT-Lymphome zeigen beispielsweise eine Tendenz zur Dissemination in den Dünndarm, die Speicheldrüsen und die Lunge. Im Falle einer sekundären Infiltration von Lymphknoten oder dem lymphatischen Parenchym der Milz ist in der Regel zunächst die Marginalzone der Follikel betroffen, wodurch in frühen Stadien der Dissemination eine Mitbeteiligung der Lymphknoten durchaus manchmal nicht ganz einfach zu diagnostizieren ist. Ähnlich der extranodalen Lokalisation zeigen spätere Erkrankungsstadien dann tumoröse Lymphozyteninfiltrate und eine follikuläre Kolonisierung. Diese Kolonisierung reaktiver Keimzentren der präexistenten Follikelstrukturen kann manchmal die Diagnostik durchaus erschweren [110]. Sie kann insbesondere dann vermutet werden, wenn eine vage knotige Anordnung des Infiltrats noch vorliegt (Abb.  22.59a). Es ist bemerkenswert, dass in den kolonisierten Follikeln eine Expression von BCL6 in den Kernen der Tumorzellen häufig nachgewiesen werden kann, während die Expression von CD10 in der Regel negativ ist. In den infiltrierten Keimzentren ist die Proliferation initial noch hoch, erst in späteren Stadien dann niedrig und eher in der Marginalzone akzentuiert (s.  Abb.  22.59b–d). Dieses Phänomen ist offenbar ein Ausdruck der zu diesem Zeitpunkt zumindest noch partiell erhaltenen Keimzentrumsphysiologie, die zu einer Hochregulation von BCL6 auch in den Kernen kolonisierender (Tumor‑)Zellen führt [65]. Zudem kann es in diesen kolonisierten Follikeln auch zu einer blastären Transformation, manchmal auch zu einer plasmazellulären Ausdifferenzierung kommen. Wenn diese follikuläre „Transformation“ sich nur auf die kolonisierten, präexistenten Keimzentren beschränkt, ist von einer Trans-

 

formation in ein großzelliges B-Zell-Lymphom nicht auszugehen. Andererseits können MALT-Lymphome durchaus zu diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen transformieren. Da locker oder dichter eingestreute Blasten allerdings bei MALT-Lymphom-Infiltraten regelhaft nachzuweisen sind, wird eine solche Diagnose nur gestellt, wenn tatsächlich destruierende – solide oder rasenähnlich sich ausbreitende – Blasteninfiltrate nachzuweisen sind [47]. In Fällen aggressiver, offenbar extranodal entstandener Lymphome sollte daher darauf geachtet werden, ob zusätzlich eine „niedrig maligne“ MALT-Komponente nachweisbar ist; nur diese ließe vermuten, dass es sich tatsächlich um ein primär extranodal entstandenes, aggressives Lymphom handelt, das sich auf dem Wege einer Transformation aus einem zugrunde liegenden, niedrig malignen MALT-Lymphom entwickelt hat. Bei Vorliegen eines rein blastären Lymphoms in extranodaler Lokalisation wird ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom diagnostiziert. Zytomorphologisch ist dabei in der Regel die Abgrenzung eines primär extranodal entstandenen von einem sekundär die entsprechende Lokalisation infiltrierenden primär nodalen DLBCL nicht möglich. Manche Lymphome zeigen – durchaus auch bei noch nachweisbaren, zumindest angedeuteten, lymphoepithelialen Läsionen – eine mittelgroßzellige oder „blastoide“ Zytologie und werden daher von manchen Autoren als „blastäre Marginalzonenlymphome“ klassifiziert. Die Abgrenzung derartiger Lymphome von konventionellen DLBCL ist aber nicht reproduzierbar möglich und trotz erster tumorbiologischer Hinweise noch nicht allgemein akzeptiert [11, 74]. Immunhistochemie.  Der Immunphänotyp von MALTLymphomen entspricht dem von Marginalzonenzellen. Die Tumorzellen des EMZL zeigen eine Reaktivität für CD19, CD20, CD79a und CD22 und können auch CD21 exprimieren. CD23 und CD10 sind – zumindest in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle – negativ. Eine Koexpression von CD5 ist gelegentlich nachweisbar, dann stellt sich die Differenzialdiagnose zu einem (CyclinD1-negativen) Mantelzelllymphom. Die Tumorzellen zeigen eine Expression der Schwerkette IgM, seltener von IgA oder IgG, und sind in der Regel negativ für IgD. Eine Leichtkettenrestriktion liegt (zumindest am Frischmaterial) regelhaft vor. Abhängig von der Lokalisation bzw. dem speziellen Entstehungsort ist eine sekretorische Differenzierung im Mittel bei in etwa einem Drittel der Fälle nachzuweisen [108] (s. Abb. 22.56). Die Zellen des MZL weisen – wie auch reaktive MZ- und monozytoide B-Zellen eine Positivität für T-bet und IRTA1 auf [17, 65]. Reaktive T-Lymphozyten, überwiegend CD4+, sind untermischt. Häufig beobachtet man aufgelockerte bzw. expandierte Netzwerke follikulärer, dendritischer Retikulumzellen, die auf kolonisierte bzw. destruierte Follikel hinweisen. In denselben Abschnitten kann eine nukleäre Expression von BCL6, seltener aber von CD10

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Kapitel 22

Abb. 22.59  a–d Follikuläre Kolonisierung in einem MALT-Lymphom. a In der Giemsa-Färbung sieht man ein im Bereich des tumorösen Infiltrates gelegenes, vage knotiges Areal. b In der CD10-Färbung ist dieses Areal überwiegend negativ. c Die Färbung für BCL6

hingegen zeigt relativ zahlreiche Zellen mit einer nukleären Expression dieses Keimzentrums-assoziierten Antigens. d  In der Färbung mit dem Proliferationsmarker Ki67 sieht man, dass die Proliferation im Bereich der Marginalzone des ehemaligen Follikels akzentuiert ist

auftreten. Die Reaktivität der Tumorzellen vor allem für BCL6 zeigt an, dass die Tumorzellen in die Keimzentrumsreaktion eingetreten sind und hier offenbar auch modifiziert werden [65].

mindest überwiegend in der Regel um postfollikuläre Gedächtnis-B-Zellen handelt [203].

Ursprungszelle des MALT-Lymphoms. Die zytologische Ähnlichkeit der Tumorzellen im MALT-Lymphom zu reaktiven Marginalzonenzellen, wie sie physiologischerweise insbesondere in der Milz, in den Peyer-Plaques des Darms und in mesenterialen Lymphknoten nachzuweisen sind, die weitgehend identische Antigenexpression und schließlich der vorwiegend in frühen Lymphomfällen erhebbare Befund, dass die neoplastischen Tumorzellen primär die perifollikuläre Marginalzone infiltrieren, legen nahe, dass die Tumorzellen von MALT-Lymphomen eine identische Differenzierungsstufe aufweisen wie physiologische Marginalzonenzellen. Genetische Befunde mit dem Nachweis hypermutierter IGHV-Gene zeigen, dass es sich zu-

Genetik.  Die Tumorzellen zeigen rearrangierte Immunglobulin-Schwer- und -Leichtketten; die variablen Abschnitte der schweren Ketten der Immunglobulingene sind mutiert; dieser Befund zeigt einen Postkeimzentrums- bzw. Gedächtniszellursprung der Tumorzellen an [203]. Bemerkenswert ist der Befund, dass weitergehende („ongoing“) somatische Mutationen in vielen Fällen nachgewiesen werden können [60]. Der Nachweis eines klonalen Schwerketten-Rearrangements hat in der praktischen Diagnostik eine relativ große Bedeutung, da die Diagnose – insbesondere die Abgrenzung zu reaktiventzündlichen Infiltraten – gerade in kleinen Biopsien nicht immer eindeutig ist. Entsprechende Untersuchungen haben gezeigt, dass in der Regel das lymphozytäre Infiltrat einer chronischen aktiven Gastritis in der Magenschleimhaut polyklonal ist, während bei malignen

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1

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Tab. 22.1  Frequenzen chromosomaler Aberrationen in MALT-Lymphomen unterschiedlicher Lokalisationen

2

Aberration/ Organsystem

t(11;18)

3

Lunge

50 %

4

Magen

25 %

5

Darm

6

 

t(14;18)

12 %

Auge/Adnexe

25 %

Schilddrüse

8

Haut

t(1;14)

+3/18

7 %

Speicheldrüse

7

t(3;14)

20 %

13 %

75 %

3 %

57 % 35 %

50 % 10 %

14 %

10 %

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Lymphomen ein klonales Rearrangement gefunden wird [104]; das Auftreten falsch-negativer Resultate in etwa 10–20 % der Fälle muss aber mit berücksichtigt werden. Andererseits ist der Nachweis einer klonalen Expansion von B-Zellen in histopathologisch reaktiven, extranodalen Lymphozyteninfiltraten keine absolute Seltenheit. Ein manifestes Lymphom sollte daher nur dann diagnostiziert werden, wenn das histologisch Bild mit einer solchen Diagnose vereinbar ist. In diesem Zusammenhang ist auch erwähnenswert, dass nach Eradikation von H.p. persistierende – und zum Tumor identische – klonale Sequenzen häufig noch nachgewiesen werden können, wenn in der Schleimhaut für ein malignes Lymphom charakteristische Befunde nicht mehr vorliegen. Diese klonalen Zellen entsprechen dann entweder noch nachweisbaren, klonalen Plasmazellen oder Anteilen kleiner, follikelähnlicher Lymphozytenaggregate [269]. MALT-Lymphome zeigen charakteristische (zyto‑) genetische Aberrationen. Die häufigsten nummerischen Aberrationen sind Trisomien der Chromosomen  3 und  18, die in etwas unterschiedlichen Frequenzen zwischen 25  und 60 % nachgewiesen wurden [56, 182, 289]. Die Tab.  22.1 gibt einen Überblick über die Art und Frequenz bei MALT-Lymphomen nachgewiesener chromosomaler Translokationen, die einander in der Regel ausschließen. Die molekulare Konsequenz der Translokation  t(11;18) [183] ist die Generierung eines API2-MALT1-Fusionsprodukts [55]. Die Translokationen t(14;18)(q32;q21) [233, 254] (häufiger) bzw. t(1;14)(p22;q32) [287, 296] (seltener) bringen BCL10 bzw. MALT1 unter den Einfluss des IGH-Promoters in 14q32 und führen so zu einer deregulierten Expression. Alle drei Translokationen haben eine konstitutive Aktivierung von NFκB zur Folge [109]. Bemerkenswert ist, dass die genannten Translokationen – wie auch die nummerischen Aberrationen – in MALT-Lymphomen verschiedener Lokalisation in sehr unterschiedlicher

Frequenz oder aber gar ausschließlich in bestimmten Organen nachgewiesen werden können [211, 255]. Dies lässt den Schluss zu, dass das Auftreten der Translokation von der spezifischen Pathogenese des Tumors – spezifische Infektion bzw. spezifische immunologische Reaktion – im infiltrierten Organ abhängig sein könnte. So ist z. B. die t(11;18) am häufigsten in primären MALT-Lymphomen der Lunge und des Magens nachzuweisen, seltener aber im Bereich der okulären Adnexe und kaum in den Speicheldrüsen, der Schilddrüse oder der Haut [255]. Diese Translokation nimmt insofern auch eine weitere Sonderstellung ein, als dass Tumoren, die durch eine t(11;18) gekennzeichnet sind, kaum eine Transformation erfahren, obwohl ihr Nachweis eine Unempfindlichkeit gegenüber einer H.p.-Eradikation anzeigt [140]. Sehr wahrscheinlich liegt diesem Befund die Tatsache zugrunde, dass t(11;18)-positive MALT-Lymphome üblicherweise keine zusätzlichen (sekundären) Aberrationen aufweisen [183, 251]. Eine weitere Translokation, die t(3;14)(p14;q32), die IGH und FOXP1 betrifft, wurde überwiegend in MALT-Lymphomen der Schilddrüse, der okulären Adnexe und in der Haut beschrieben [256]; es gibt allerdings Hinweise darauf, dass die Translokation überwiegend in aggressiven extranodalen Lymphomen und nicht in MALT-Lymphomen auftritt [91]. Differenzialdiagnose. Die Unterscheidung zwischen erworbenem MALT und einem frühen MALT-Lymphom kann insbesondere in Organen wie dem Magen oder den Speicheldrüsen problematisch sein. Lympho­ epitheliale Interaktionen sind bei einer myoepithelialen Sialadenitis („Lymphoepithelium“) regelhaft, bei follikulärer Gastritis gelegentlich nachzuweisen. Das früheste morphologischen Zeichen einer Lymphominfiltration ist daher der Nachweis eines atypischen, diffusen bzw. tumorösen Infiltrats, häufig zunächst im Bereich der

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Marginalzone der Follikel oder aber – wie häufig in den Speicheldrüsen – um infiltrierte Gangstrukturen unter Ausbildung sog. monozytoider B-Zell-Nester. Der Nachweis einer klonalen Expansion von B-Zellen bzw. plasmozytoider Zellen/Plasmazellen, entweder in der Immunhistochemie oder mit Hilfe molekularer Methoden, zeigt üblicherweise die Entwicklung eines malignen Lymphoms an [104]. Die häufigsten Differenzialdiagnosen sind das Mantelzelllymphom, die CLL und das follikuläre Lymphom. Die entitätsspezifischen, architektonischen und zytologischen Besonderheiten der Erkrankungen, zusammen mit dem Nachweis des charakteristischen Immunphänotyps, erlauben in der Regel, aber nicht in allen Fällen, eine sichere Differenzialdiagnose. Immer sollte hier in Grenzfällen auch die klinische Situation in Erfahrung gebracht werden, die bei manchen Fragestellungen von entscheidender Bedeutung ist, z. B. bei Nachweis eines sekretorisch differenzierten MALT-Lymphoms in Abgrenzung zu einem systemischen, lymphoplasmozytischen Lymphom. In dieser spezifischen Differenzialdiagnose ist der Nachweis einer L265P-Mutation im MYD88-Gen hilfreich [79] (s. Abb. 22.18). Die spezifischen, organotypischen Befunde des MALT-Lymphoms werden in den jeweiligen Organkapiteln ausführlich dargestellt. Charakteristika des MALT-Lymphoms – Definition: Ein indolentes B-Zell-Lymphom mit charakteristischer Morphologie und Immunphänotyp sowie einem primär extranondalen Ursprung in Organen ohne präformiertes lymphatisches Parenchym – Klinik: In der großen Mehrzahl der Fälle indolent und in lokalisierten Stadien heilbar. In systemischer Ausbreitung ähnlich anderen indolenten B-NHL, jedoch ebenfalls mit lange indolentem Verlauf. Selten progredient und aggressiv – Morphologie: Heterogene B-Zell-Population mit Marginalzonenzellen, monozytoiden B-Zellen und kleinen Lymphozyten sowie locker eingestreuten Blasten, die sich in frühen Stadien in der Marginalzone reaktiver B-ZellFollikel ausbreiten und lymphoepitheliale Läsionen bilden – Immunhistochemie: Pan-B-Zell-Marker-positiv. CD5-negativ, CD10-negativ, CD23-negativ, Cyclin D1-negativ. Plasmozytoide Differenzierung in 30 %. Bei follikulärer Kolonisierung CD10-negativ, BCL6-positiv – Ursprungszelle: Postfollikuläre Marginalzonenbzw. Gedächtnis-B-Zelle mit rearrangierten IGHV-Genen

Kapitel 22

– Genetik: Klonales Rearrangement der IGHGene, teilweise mit „ongoing“ somatischen Hypermutationen. Trisomien 3 und 18 als nummerische Aberrationen. Translokationen t(11;18), t(3;14), t(1;14) und t(14;18) in unterschiedlicher Frequenz in unterschiedlichen Lokalisationen – Transformation: In unterschiedlicher Frequenz und insgesamt schwierig erfassbar. Im Magen häufiger DLBCL mit simultan nachweisbarem MALT-Lymphom

Nodales Marginalzonenlymphom (NMZL) Definition.  Es handelt sich um primär nodale  B-ZellLymphome, die sich von Post-Keimzentrums-B-Zellen ableiten und morphologische sowie immunologische Ähnlichkeiten mit anderen Marginalzonenlymphomen, wie extranodalen Marginalzonenlymphomen vom MALT-Typ und splenischen Marginalzonenlymphomen, zeigen. Per definitionem sollten eine sekundäre Lymphknoteninfiltration durch ein MALT-Lymphom oder ein splenisches Marginalzonenlymphom ausgeschlossen sein [29]. Epidemiologie und Pathogenese. Das NMZL ist ein seltenes Lymphom, das lediglich 1–2 % maligner, lymphatischer Tumoren ausmacht. Es stellt überwiegend eine Erkrankung des älteren Patienten dar, allerdings wurde auch ein pädiatrischer Typ der Erkrankung beschrieben [29]. Das mediane Patientenalter liegt zwischen 50  und 60  Jahren. Eine eindeutige Geschlechtsbetonung liegt nicht vor. In seiner Diagnose sind eine sorgfältige Anamneseerhebung bzw. die Kenntnis klinischer Daten wichtig. Insbesondere müssen morphologisch ähnliche andere Typen von Marginalzonenlymphomen – EMZL und splenische MZL – und, im Falle einer sekretorischen bzw. plasmozytoiden Differenzierung, auch lymphoplasmozytische Lymphome bedacht werden. Als prädisponierende Erkrankungen für NMZL wurden Autoimmunerkrankungen und eine chronische Hepatitis-C-Infektion diskutiert; hierfür fehlt aber letztlich ein eindeutiger Beweis. Klinik.  Das NMZL entspricht einem indolenten B-ZellLymphom. Die 5-Jahres-Überlebensraten werden in der Regel mit etwa 55–75 % angegeben, wobei die Prognose als intermediär zwischen der des follikulären Lymphoms und des Mantelzelllymphoms angesehen wird [16, 169]. Zu berücksichtigen ist allerdings, dass die Therapie in einem Teil der Studien, aus denen diese Daten stammen, ohne zusätzliche Gabe von Rituximab durchgeführt wurde. Bei der Anwendung prognostischer Scores wie

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Abb. 22.60  a,b Nodales Marginalzonenlymphom. a  In der Übersicht sieht man ein auffällig hellzelliges, lymphoides Infiltrat, das ein teilweise regressiv verändertes, aber noch erhaltenes reaktives Keimzentrum umgibt. b In weiter fortgeschrittenen Stadien können

Marginalzonenlymphome ein knotiges Infiltratmuster ohne residuelle Keimzentren nachweisen lassen. In solchen Fällen ergibt sich die Differenzialdiagnose eines nodulär gewachsenen Mantelzelllymphoms oder eines follikulären Lymphoms

des IPI oder des FLIPI werden die meisten Patienten der niedrigen oder der niedrig-intermediären Risikogruppe zugeordnet. Biologische Risikofaktoren sind bislang nicht bekannt. Bei den meisten Patienten liegt eine generalisierte Vergrößerung peripherer Lymphknoten vor [16, 275]. Da die Abgrenzung von einem sekundären Lymphknoteninfiltrat durch ein MALT-Lymphom oder splenisches Marginalzonenlymphom (SMZL) wichtig ist, sollten zunächst extranodale bzw. extralymphatische Manifestationen der Erkrankung ausgeschlossen werden, die auf ein MALT-Lymphom hinweisen [16, 169]. Patienten mit ausgeprägter Splenomegalie und Knochenmarkinfiltration bei nur herdförmiger (abdominal!) bzw. geringer peripherer Lymphadenopathie entsprechen eher SMZL. Die Befunde, dass NMZL allerdings mit einer Knochenmarkinfiltration und Splenomegalie einhergehen können, andererseits aber eine ausgeprägte, nodale Manifestation eines MZL auch eine fokale extranodale Infiltration aufweisen kann, machen allerdings eine gewisse Unschärfe in der Definition und Abgrenzung zu anderen Entitäten von MZL wahrscheinlich [161]. Eine Infiltration des Knochenmarks tritt bei weniger als 30 % der Patienten auf, eine leukämische Ausschwemmung ist noch seltener. Eine monoklonale Gammopathie ist selten und eher ein Hinweis auf ein lymphoplasmozytisches Lymphom.

plastisch, regressiv verändert oder kolonisiert sein. In späteren Stadien liegt ein eher knotiges Infiltratmuster vor (Abb. 22.60b). In einer Publikation [27] wurde der MALT-Typ eines MZL von einem splenischen Typ abgegrenzt, wobei der sog. MALT-Typ überwiegend eine Infiltration durch monozytoide B-Zellen erkennen lässt, die häufig intakte, reaktive Keimzentren umgeben. In etwa 50 % derartiger Fälle wurde allerdings ein extranodales MALT-Lymphom durch sorgfältige, klinische Staging-Untersuchungen nachgewiesen. Der splenische Typ des NMZL ist durch regressiv veränderte Follikel mit einer eher heterogenen Zytologie des Infiltrats gekennzeichnet; eine schwache Reaktivität für IgD ist häufig – ähnlich wie beim SMZL – nachzuweisen. In den meisten derartigen Fällen ist aber ein splenischer Ursprung des Lymphoms (und damit ein splenisches Marginalzonenlymphom) nicht zu belegen. Es sollte allerdings beachtet werden, dass häufiger Mischformen dieser beiden Typen mit einer polymorphen Zellularität vorliegen. Die in manchen Fällen beobachtbare, ausgeprägte, follikuläre Kolonisierung kann die Differenzialdiagnose zu einem follikulären Lymphom aufwerfen [167]. Wie auch bei extranodalen MZL kann in den kolonisierten Keimzentren eine Blastenvermehrung oder eine plasmozytoide Differenzierung der Tumorzellen vorliegen. Im Knochenmark zeigt sich in der Regel ein interstitielles oder fleckförmiges, nicht an die Trabekel angelehntes Infiltrat [19]. Zytomorphologisch weist das NMZL in dem perioder interfollikulär akzentuierten Infiltrat häufig eine heterogene Zellularität auf, die als monozytoid, zentrozytoid oder plasmozytoid beschrieben wird ([274]; Abb.  22.61a). Nicht selten liegt auch die Morphologie kleiner Lymphozyten vor, die dann in der Differenzial-

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Histologie.  Die Infiltration des lymphatischen Parenchyms in den Lymphknoten durch ein NMZL betrifft – insbesondere in früheren Stadien besser erkennbar – zunächst und vorwiegend die Follikelaußenzone (Marginalzone) des Follikels (Abb.  22.60a). Die oft nachweisbaren, residuellen Follikel können hyper-

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

Abb. 22.61  a,b Zytomorphologie des Nodalen MZL. Ähnlich wie die extranodalen MZL vom MALT-Typ zeigen auch die nodalen MZL ein zytomorphologisches Spektrum kleiner und mittelgroßer Zellen von Zentrozyten-ähnlichem oder Marginalzonenzell-ähnlichem bzw. lymphozytischen Aspekt. a  Überwiegend Marginal-

diagnose auch das kleinzellige  B-Zell-Lymphom mit einschließt (Abb. 22.61b). Üblicherweise zeigt sich eine wechselnde Zahl untermischter blastärer Zellen. Monozytoide Zellen sind durch ein breites, helles Zytoplasma mit leicht irregulären oder rund-ovalären Kernen gekennzeichnet, wie sie typischerweise beim MALTLymphom vorliegen; eine extensive, nodale Infiltration durch ein monozytoid differenziertes Lymphom sollte daher Anlass sein, eine sekundäre Lymphknoteninfiltration im Rahmen eines MALT-Lymphoms auszuschließen. Auch die Zentrozyten-ähnlichen Zellen in nodalen MZL entsprechen im Wesentlichen ihren Gegenstücken beim EMZL. Eine plasmozytoide Differenzierung liegt in einem Teil der Fälle in unterschiedlichem Ausmaß vor; insbesondere lassen sich dann auch Dutcher-Körperchen nachweisen. Die Tumorinfiltrate werden von reaktiven Zellen, Histiozyten und gelegentlich eosinophilen Granulozyten begleitet. Ähnlich wie beim EMZL kann die Blastenzahl des NMZL sehr unterschiedlich sein; es gibt allerdings kein allgemein akzeptiertes Grading-System für diese Lymphome und auch Areale einer großzelligen Transformation zeigen offenbar nicht eindeutig eine Verschlechterung der Prognose an. In manchen Fällen liegt – auch und gerade in der Progression – eine mittelgroßzellige oder blastoide Zytologie bei erhöhten proliferativen Indizes vor (Abb. 22.62). Die Frequenz des Übergangs in ein aggressives Lymphom ist unklar. Immunhistochemie.  Nodale Marginalzonenlymphome exprimieren die Pan-B-Zell-Marker CD19, CD20, CD22 und CD79a, sind aber in der Regel negativ für CD5, CD23, CD10 und BCL6 [29, 274]. Eine Expression von

Kapitel 22

zonenzell-ähnlicher Aspekt. Vergleiche kleine residuelle Mantelzonenzellen unten links. Beachte auch die locker eingestreuten mittelgroßen Blasten. b In diesem NMZL dominieren kleine lymphozytische Zellen das Infiltrat (Giemsa)

Abb. 22.62  In manchen Fällen von Marginalzonenlymphomen liegt im Rezidiv bzw. im Verlauf der Erkrankung eine blastäre Zytologie vor, die im Wesentlichen einem Übergang in ein DLBCL entspricht. Manche Autoren sprechen hier von einem „aggressiven“ Marginalzonenlymphom

CD43 wird in 50 % der Fälle beobachtet. BCL2 wird – zum Teil schwach – koexprimiert. In der Färbung für IgD sind die Zellen des NMZL vom MALT-Typ in der Regel negativ, während 30–50 % aller SMZL IgD-positiv sein sollen. Darüber hinaus färbt IgD die erhaltene Mantelzone (häufig ringartig um das Keimzentrum herum) an. Eine plasmozytoide Differenzierung, die in etwa 40 % der Fälle nachweisbar ist, geht mit einer vermehrten Reaktivität für IRF4/MUM1 einher; generell ist dieser Marker in NMZL relativ häufig positiv, färbt aber nur einen variablen Anteil der Zellen [26]. In Fällen

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Abb. 22.63  a–d Immunhistochemie des nodalen Marginalzonenlymphoms. a Die Tumorzellen zeigen eine kräftige und uniforme Reaktivität für CD20. b Sie sind negativ für CD5; in der T-Zell-Färbung wird auch das knotige Infiltrationsmuster deutlicher. c Die Proliferation (Ki67) ist im Bereich der Marginalzone akzentuiert. Beachte

den zentral in der Abbildung erkennbaren, hochproliferierenden Keimzentrumsrest. d  Eine Färbung follikulärer, dendritischer Retikulumzellen im NMZL zeigt häufig regressive Keimzentren mit kompakten FDC-Netzwerken

mit einer plasmozytoiden Differenzierung lässt sich eine monotypische, zytoplasmatische Leichtkettenexpression nachweisen. Häufig liegt eine Schwerkettenexpression Typ IgM vor; IgG oder IgA können aber ebenfalls exprimiert sein. In der Regel zeigen die Tumorzellen keine Reaktivität für CD21 oder CD23; in diesen Färbungen lassen sich jedoch (Rest‑)Netzwerke follikulärer dendritischer Retikulumzellen nachweisen, die entweder – insbesondere bei ausgeprägter follikulärer Kolonisierung – aufgefasert und expandiert, aber auch dicht gepackt und kompakt erscheinen können. Der Proliferationsindex (Ki67) ist variabel und liegt in der Mehrzahl der Fälle zwischen 20 und 40 % (Abb. 22.63).

sich in den IGHV-Analysen als unmutiert, somatisch mutiert und auch somatisch mutiert mit andauernden bzw. weitergehenden („ongoing“) Mutationen gezeigt hatten [38, 272]. Eindeutige Hinweise für eine Antigenselektion der Tumorzellen haben sich bislang aber nicht ergeben. Insgesamt lässt die morphologische, immunologische und offenbar auch genetische Heterogenität des NMZL an einen Ausgang von unterschiedlichen Typen von B-Zellen in der Marginalzone des Follikels denken: Auch in reaktiven Follikeln wurde nachgewiesen, dass Marginalzonen-B-Zellen sowohl IgD-positiv als auch -negativ sein und somatische Hypermutation in geringem oder deutlichem Ausmaß aufweisen können [271].

Ursprungszelle des NMZL.  Die Ursprungszelle des nodalen MZL ist bislang unklar. In einigen Arbeiten wurde ein Ausgang des Tumors von unterschiedlichen Subtypen von Marginalzonen-B-Zellen postuliert, da NMZL

Genetik. NMZL zeigen ein klonales Rearrangement der Immunglobulin-Schwerkettengene; die Mehrzahl der Fälle weisen somatische Hypermutationen der variablen Anteile der IGH auf; unmutierte IGHV-Gene

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Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

werden aber ebenfalls beobachtet [38, 272]. Eine rekurrente, das NMZL charakterisierende chromosomale Aberrationen wurde bislang nicht beschrieben [54, 183, 188]. Rekurrente nummerische Aberrationen stellen insbesondere Trisomien der Chromosomen  3,  7,  12 und 18 dar, ähnlich wie beim EMZL, sowie Deletionen von 6q [56, 213]. Mutationsanalysen des NMZL zeigten rekurrente Mutationen des negativen Regulators von NFκB, TNFAIP3 (A20) in etwa einem Drittel der Fälle [174]; dieser Befund ist insofern bemerkenswert da er anzeigt, dass auch beim NMZL eine Deregulation und konstitutive Aktivierung des NFκB-Pathways eine Rolle spielt. Im Rahmen von Next-Generation-SequencingUntersuchungen konnte ein Spektrum von Genmutationen identifiziert werden, das MLL2, KMT2D, PTPRD, NOTCH2 und KLF2 umfasst [250]. Durch eine kombinierte Untersuchung von Genexpressionsprofilen, Copy-number-Analysen und des Expressionsmusters von Mikro-RNAs konnte gezeigt werden, dass NMZL eine erhöhte Expression von Interleukinen, Integrinen, CD40, PI3K, NFκB, und TGF-β, aufwiesen; hierin waren auch Gene enthalten, die von reaktiven MZ-Zellen bzw. Gedächtnis-B-Zellen exprimiert werden. Ein Vergleich zum Genexpressionsprofil von FL zeigte insbesondere Unterschiede hinsichtlich der Expression von Keimzentrumsmarkern; auch das Spektrum der Expression von Mikro-RNAs war zwischen diesen beiden Lymphomtypen unterschiedlich [6]. Varianten.  Pädiatrisches Marginalzonenlymphom (PNMZL): Nodale MZL, die in der pädiatrischen Altersgruppe auftreten, zeigen distinkte morphologische und klinische Eigenschaften, und wurden in der WHOKlassifikation von 2008 als eigenständige Variante des NMZL angesehen [29]. Das PNMZL zeigt ein medianes Erkrankungsalter von 16 Jahren und eine ausgeprägte Bevorzugung des männlichen Geschlechts (20:1). Sehr häufig ist eine Manifestation im Kopf-Hals-Bereich, am häufigsten in zervikalen Lymphknoten. Die große Zahl der Patienten zeigt ein lokalisiertes Erkrankungsstadium. In der Regel liegt nach operativer Entfernung des Tumors eine nur geringe Tendenz für ein Rezidiv vor [265]. In den Lymphknoten zeigen die Tumorzellen wie im adulten Typ eine überwiegend peri- und interfollikuläre Ausbreitung mit einer deutlichen Verbreiterung der Marginalzone. Sie weisen eine polymorphe Zusammensetzung aus monozytoiden  B-Zellen, Zentrozyten-ähnlichen Zellen und plasmozytoiden Zellen auf; Blasten kommen locker untermischt vor. Auffällig ist aber bei diesem pädiatrischen Typ die ungleichmäßige Verbreiterung und unregelmäßig Begrenzung der Keimzentren, so dass das Bild insgesamt an das einer progressiven Transformation der Keimzentren erinnert. Im Gegensatz zur typischen progressiven Keimzentrumstransformation ist der Follikelrand aber unregelmäßig

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gestaltet und durch die atypische Proliferation in der Marginalzone zum Teil unterbrochen. In 70 % der Fälle ist eine Koexpression der Tumorzellen für CD43 nachweisbar und auch IgD kann in einem Viertel der Fälle exprimiert sein [265]. Wie bei follikulären Lymphomen vom pädiatrischen Typ sollte ein Nachweis einer klonalen Expansion von B-Zellen geführt werden, entweder durch den immunhistochemischen Nachweis einer Leichtkettenrestriktion oder durch das Vorhandensein eines klonalen Rearrangements der Immunglobulingene [258]. Rekurrente genetische Aberrationen des PMZL sind bislang nicht beschrieben; wenige Daten in der Literatur beschreiben nummerische Aberrationen wie in der adulten Variante [214]. Differenzialdiagnostisch ergeben sich Überschneidungen zu Fällen einer atypischen klonalen Marginalzonenhyperplasie bei Kindern [7]. Differenzialdiagnose. Wie bereits weiter oben aufgeführt, ist eine sekundäre Infiltration eines extranodalen MZL vom MALT-Typ in regionären Lymphknoten nicht immer einfach von Infiltraten eines primär nodalen MZL abzugrenzen; nodale Rezidive eines EMZL können auch Jahre nach der Primärdiagnose auftreten [207]. Eine wichtige Differenzialdiagnose in Fällen eines NMZL mit sekretorischer bzw. plasmozytoider Differenzierung besteht zum lymphoplasmozytischen Lymphom. Während im Knochenmark eine sichere Differenzierung aufgrund der Morphologie allein kaum möglich ist, zeigen LPL im Lymphknoten doch einige Besonderheiten. Insbesondere ist die Grundstruktur des lymphatischen Parenchyms beim LPL häufig zum großen Teil erhalten. Die Sinus sind in der Regel offen und zum Teil auch erweitert. Die monotypischen plasmozytoiden Zellen und Plasmazellen werden vor allem perisinusoidal in der Immunhistochemie nachgewiesen. Das immunhistochemische Expressionsmuster beider Tumoren ist identisch (CD5−, CD10−, CD23−); in genetischer Hinsicht liegt aber ein bedeutender Unterschied vor: LPL zeigen in über 90 % der Fälle die Mutation L265P im MYD88-Gen, während diese Mutation bei Marginalzonenlymphomen nur in einzelnen Fällen gefunden wurde [79]. In nicht allzu seltenen Fällen können – insbesondere mesenteriale – Lymphknoten eine auffällige Verbreiterung der Marginalzone erkennen lassen, wodurch sich manchmal die Differenzialdiagnose zu einem (nodalen) MZL ergibt (Abb. 22.64). In der Regel sollte daher, wenn ein Verdacht auf ein NMZL mit ungewöhnlichem Erscheinungsbild besteht, eine Leichtkettenrestriktion oder ein klonales Rearrangement der Immunglobulin-Schwerkettengene vorliegen [111]. Es sei allerdings darauf hingewiesen, dass bei Kindern Fälle einer Marginalzonenhyperplasie mit Leichtkettenrestriktion plasmozytoider Zellen für Lambda, aber negativem IGH-Rearrangement beschrieben worden sind [7]. Eine Hyperplasie monozytoider (sinusoidaler) B-Zellen, wie

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ter im Lymphknoten auf, in dem dann reaktiv-hyperplastische Keimzentren erhalten sind und wo das Tumorinfiltrat aufgrund seiner perifollikulären Verteilung dem eines Marginalzonenlymphoms ähneln kann. Der Nachweis pseudofollikulärer Proliferationszentren und des charakteristischen Immunphänotyps der CLL/SLL mit einer Reaktivität der Zellen für CD5, CD23, IgD und LEF1 führt hier aber zur korrekten Diagnose.

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Abb. 22.64  Ein reaktiver Lymphknoten mit einem aktivierten Keimzentrum und deutlicher Ausbildung einer Marginalzone mit hellen Zellen. Derartige Veränderungen findet man häufiger in mesenterialen Lymphknoten

sie typischerweise bei der Piringer-Lymphadenitis auftritt, gibt aufgrund der sinusoidalen und perisinusoidalen Verteilung der B-Zellen, die auch in der Regel mit neutrophilen Granulozyten untermischt sind, nur in wenigen Fällen einen Anlass zur Verwechslung mit einem MZL. Die Zellen der monozytoiden  B-Zell-Hyperplasie sind auch – im Gegensatz zu normalen und neoplastischen Marginalzonenzellen – negativ bzw. nur sehr schwach positiv für BCL2. Der splenische Typ des NMZL kann mit sekundären Lymphknoteninfiltraten eines extranodalen MZL verwechselt werden; in solchen Fällen sollte die Lokalisation des entnommenen Lymphknotens – peripher oder abdominal – bekannt sein und auch nach einer Milzvergrößerung gefragt werden. Eine nicht allzu seltene Differenzialdiagnose ergibt sich – insbesondere auch in Fällen einer follikulären Kolonisierung – zu einem follikulären Lymphom mit Marginalzonendifferenzierung [167, 168]. In solchen Fällen liegen mehr oder weniger auffällig erscheinende Keimzentren und eine auffällig verbreiterte Marginalzone mit hellzelligen Marginalzonenzell-ähnlichen Infiltraten vor (s. Abb. 22.22). In der Regel ist der Nachweis reaktiver Keimzentrumsreste in den Färbungen für BCL2 (negativ) bzw. Ki67 (hoch) in der Bestätigung eines Marginalzonenlymphoms hilfreich. Da allerdings auch CD10- und BCL2-negative follikuläre Lymphome durchaus keine Seltenheit sind, kann die Differenzialdiagnose in diesen Fällen in der Tat schwer bis unmöglich sein. Kürzlich wurden unter Anwendung einer Array-CGH genetische Aberrationen in follikulären Lymphomen mit „Marginalzonen-artigen“ Eigenschaften beschrieben, die denen von NMZL ähnlich waren und anzeigen, dass hier möglicherweise eine „Grauzone“ vorliegt [126]. Einige Fälle einer CLL/SLL weisen ein ausgeprägt perifollikuläres Infiltrationsmus-

Charakteristik des nodalen Marginalzonenlymphoms – Definition: Indolentes, primär nodales B-ZellLymphom mit Marginalzonenzellenmorphologie und -verteilung. Ausschluss anderer Entitäten, insbesondere auch Ausschluss eines EMZL und eines SMZL erforderlich – Klinik: Häufig systemische Erkrankung mit generalisierten LK-Vergrößerungen. Indolenter bis mäßig progredienter Verlauf – Morphologie: Monozytoide B-Zellen, Marginalzonenzellen, kleine Lymphozyten. Sekretorische Differenzierung möglich. Eingestreute Blasten. Ausbreitung in der perifollikulären Marginalzone oder nodulär mit Kolonisierung reaktiver Follikel – Immunhistochemie: Pan-B-Zell-Marker-positiv, CD43-positiv/negativ, IgD-positiv/negativ, CD5-negativ, CD10-negativ, CD23-negativ. Plasmozytoide Differenzierung mit Leichtkettenrestriktion möglich – Ursprungszelle: Marginalzonen-B-Zelle mit mutierten oder unmutierten IGHV-Genen – Genetik: Immunglobulin-Schwerkettengene klonal rearrangiert. Numerische chromosomale Aberrationen wie in anderen Typen von Marginalzonenlymphomen: +3, +7, +12, +18. Keine rekurrenten Translokationen bekannt – Transformation: Daten nicht klar/schwierig zu erheben

Indolente B-Zell-Lymphome mit seltener Manifestation in (peripheren) Lymphknoten Primär splenische  B-Zell-Lymphome, wie die Haarzellenleukämie und das unklassifizierte, splenische B-ZellLymphom/Leukämie einschließlich des diffusen, splenischen, kleinzelligen  B-Zell-Lymphoms der roten Pulpa und der Haarzellenleukämie-Variante, infiltrieren selten periphere Lymphknoten. Sie werden ausführlich im Milzkapitel dargestellt. Lymphknoteninfiltrate einer Haarzellenleukämie sind insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung nachweisbar; die Infiltration der Tumorzel-

Indolente und kleinzellige B-Zell Lymphome

len, die den typischen Phänotyp von Haarzellen zeigen (CD11c‑, CD25-, CD103-, CD123- und AnnexinA1-positiv) ist interfollikulär und insbesondere parakortikal, mit Aussparungen der Follikel und häufig erhaltenem Sinus, nachweisbar. Extramedulläre Infiltrate eines Plasmozytoms können auch nodal auftreten, sind aber sehr selten. In zervikalen Lymphknoten können Absiedelungen primär extramedullärer Plasmozytome des HNO-Trakts gefunden werden. Generell ist bei nodalen reifzelligen plasmazellulären Lymphomen die Abgrenzung zu plasmazellulär ausdifferenzierten Marginalzonenlymphomen problematisch; eine nodale Beteiligung im Rahmen eines Plasmazellmyeloms muss ausgeschlossen werden. Danksagung. Für die Erstellung von Abbildungen möchte sich der Autor sehr bei Frau E. Ott, Heidelberg, bedanken. Für die Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts sowie wertvolle Hinweise und Kommentare danke ich herzlich Frau Dr. A. Staiger und Frau Dr. H. Horn, Stuttgart, sowie Frau Priv.-Doz. Dr. M. Ott, Ludwigsburg.

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Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

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Inhalt Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)  . . . . . .  602

Burkitt-Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  615

T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  606

High-grade B-Zell-Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  617

EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom  . .  609 Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom  . . . . . . . .  610 ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom  . . . . . . . . .  612 Primäres Ergusslymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  613 Diffuses großzelliges Lymphom mit Assoziation zu einer chronischen Entzündung  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  614

High-grade B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangement (sogenannte „Double-hit“ oder „Triple-hit“ Lymphome)  . . . . . . . .  617 High-grade B-Zell-Lymphom (NOS)  . . . . . . . . . . . . . .  618 Plasmoblastisches Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  619 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 620

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_23

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Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) Definition. Das diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom (DLBCL) zählt zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zell-Reihe und zeigt ein schnelles nodales (70 %) oder extranodales (30 %) Tumorwachstum. Es besteht aus dicht gelagerten mittelgroßen bis großen Blasten und präsentiert ein diffuses Wachstumsmuster. Aufgrund morphologischer, biologischer und klinischer Charakteristika können spezifische Subgruppen definiert werden (s.  Übersicht). Lymphome, die nicht in eine der Subgruppen fallen, werden als nicht weiter spezifizierte diffuse großzellige B-Zell-Lymphome bezeichnet (DLBCL NOS) [10]. Spezifische Subtypen großzelliger und aggressiver Non-Hodgkin-Lymphome der B-Zell-Reihe [62] – DLBCL (nicht weiter spezifiziert, NOS) – Morphologische Varianten: Zentroblastisch, Immunoblastisch, Anaplastisch – Molekularpathologische Subgruppen: Keimzentrums-B-Zell-Typ (GCB) Aktivierter B-Zell-Typ (ABC) – DLBCL-Subtypen und weitere Entitäten – T-Zell/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom – EBV-positives DLBCL – Primäres DLBCL des ZNS – Primäres kutanes DLBCL vom Beintyp – Primäres mediastinales großzelliges Lymphom – Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom – DLBCL mit Assoziation zu einer chronischen Entzündung – Lymphomatoide Granulomatose – ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom – Plasmoblastisches Lymphom – Großzelliges B-Zell-Lymphom auf dem Boden einer HHV-8 assoziierten multizentrischen Castleman-Erkrankung – Primäres Ergusslymphom – Burkitt-Lymphom – High-grade B-Zell-Lymphome – High-grade B-Zell-Lymphome mit MYC und BCL2 und/oder BCL6 Translokation – High-grade B-Zell-Lymphome (NOS)

 

Epidemiologie. Das diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom ist mit ca.  30 % das häufigste Non-HodgkinLymphom der B-Zell-Reihe. Es kommt etwas vermehrt in Asien vor, ansonsten zeigt sich eine vergleichbare Inzidenz zwischen unterschiedlichen ethnischen Gruppen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 64  Jahren, wenngleich Patienten jeder Altersklasse betroffen sein können. Männer sind etwas häufiger erkrankt als Frauen [2]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Die Ätiologie des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms bleibt weitgehend unklar. Erworbene oder angeborene Immundefekte bzw. Immunschwächen (wie z. B. AIDS, Transplantations-Setting oder Methotrexat-Therapie) stellen jedoch einen Risikofaktor dar. Die Lymphome, die sich auf dem Boden eines Immundefekts bzw. einer Immunschwäche entwickeln, sind häufiger Epstein-Barr-Virus(EBV-)positiv, wobei eine EBV-Assoziation außerhalb dieser Risikokollektive in nur 10 % der „gewöhnlichen“ diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome beobachtet werden kann [28]. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle handelt es sich bei den sporadischen diffusen großzelligen Lymphomen um ein de-novo-Lymphom. Diese primären Fälle werden von sekundären Progressionsformen unterschieden; es kann sich jedoch auch auf dem Boden indolenter Lymphome der B-Zell-Reihe (z. B. B-CLL, follikuläres Lymphom, Marginalzonenlymphom oder noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom) im Rahmen einer hochmalignen Transformation entwickeln. Dementsprechend ist die Pathogenese der diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphome komplex und umfasst verschiedene Wege, zu denen eine de-novo-Entwicklung und eine Transformation aus einem indolenten Lymphom gehören. 20–30 % der de novo diffusen großzelligen Lymphome zeigen eine Translokation des BCL2Gens [66]. Da ein Rearrangement von BCL2 (18q21) mit dem Immunglobulin-Schwerkettenlokus  (14q32) ein Charakteristikum von follikulären Lymphomen ist, könnte dies ein Hinweis auf eine Transformation aus einem follikulären Lymphom sein. Dies scheint allerdings nur bei einem kleinen Teil der DLBCL der Fall zu sein; bei der Mehrzahl der Fälle liegt offenbar eine denovo-BCL2-Translokation vor, ohne Hinweise auf ein vorbestehendes follikuläres Lymphom. Die BCL2-Translokation führt zu einer Überexpression von BCL2 und Hemmung der Apoptose. Allerdings sind für eine hochmaligne Transformation weitere genetische Aberrationen, wie z. B. eine Mutation oder Inaktivierung des Tumorsuppressorgens  TP53, die in ca. 22–40 % der Fälle beobachtet werden kann, nötig. Eine Aberration von BCL6, sei es eine Translokation (30 %) oder eine Mutation (73 %), die zu einer BCL6-

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Überexpression führt, ist die häufigste genetische Veränderung, die in diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen nachgewiesen werden kann [43]. Sie führt über einen Differenzierungsstopp und Hemmung der Apoptose zu einer erhöhten Zellproliferation. Ein Rearrangement von MYC kann in 10 % der Fälle und vor allem in DLBCL vom immunoblastischen Subtyp [27] gezeigt werden. Eine Translokation findet gelegentlich mit einem varianten Translokationspartner und nicht mit dem Schwerkettenlokus statt und ist in der Regel mit komplexen genetischen Alterationen assoziiert. In 20 % der Fälle zeigt sich gleichzeitig eine Translokation des BCL2- oder BCL6-Gens oder beider Gene. Diese Fälle weisen eine schlechte Prognose auf und werden entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation als highgrade B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Transolokation klassifiziert. Interessanterweise kann eine Überexpression von MYC auf Protein­ebene denselben Effekt haben [26], so dass eine Kombination von immunhistochemischen Untersuchungen und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (für MYC und BCL2) zukünftig in der Diagnostik sinnvoll ist. Durch Genexpressionsanalysen gelang eine Unterteilung in unterschiedliche prognostische und biologische Subgruppen. Hierbei erfolgt die Einteilung aufgrund des Expressionsprofils der Ursprungszelle entweder als aktivierter B-Zell-Typ (DLBCL vom ABC-Typ) oder als Keimzentrums-B-Zell-Typ (DLBCL vom GCB-Typ) [1] mit nur wenigen Fällen, die nicht in eine der beiden Kategorien fallen. Die diversen Subtypen weisen ein unterschiedliches biologisches Verhalten mit deutlich unterschiedlichen Überlebensraten auf [54, 32, 21]. Es kommt zu einer Aktivierung unterschiedlicher Signalwege, wobei der aktivierte  B-Zell-Typ durch eine chronisch aktivierte  B-Zell-Rezeptor-Signalkaskade, unter anderem durch Mutationen von CARD11 und MYD88, mit Aktivierung von Tyrosinkinasen, NFκB und JAK/STAT gekennzeichnet ist [12]. Der Keimzentrums-B-ZellTyp dagegen zeigt häufiger Translokationen von BCL6 und BCL2. Inzwischen ist die Entwicklung spezifischer Therapien für die einzelnen Subgruppen fortgeschritten (z. B. durch den Einsatz von Ibrutinib für den aktivierten  B-Zell-Typ), so dass eine zuverlässige Unterteilung der beiden Subgruppen im Rahmen der Standarddiagnostik essenziell geworden ist [20]. Histomorphologisch gelingt dies jedoch nicht, und auch immunhistochemisch ist eine zuverlässige Unterteilung bislang nicht möglich, wobei der Hans-Algorithmus (Immunhistochemie für CD10, BCL6, MUM1) am weitesten verbreitet ist [22]. Möglicherweise schaffen limitierte, genexpressionsbasierte Tests, die auch am Paraffingewebe durchgeführt werden können, in Zukunft Abhilfe [58].

kundärstrukturen (z. B. Follikel) ausbilden. Häufig wird bei nodalem Befall der gesamte Lymphknoten, teils auch das angrenzende Fettgewebe infiltriert. Wenn nur eine partielle Infiltration vorliegt, breitet sich das Infiltrat oft interfollikulär oder gelegentlich auch sinusoidal aus. Aufgrund der Zytomorphologie kann man die drei häufigen Varianten zentroblastisch (Abb.  23.1a), immunoblastisch (Abb.  23.1b) oder anaplastisch unter­ scheiden. Die mittelgroßen oder großen Zentroblasten haben in der Regel einen rund-ovalen Zellkern mit einem vesikulären Chromatin mit mehreren membrangebundenen Nukleolen. Das Zytoplasma ist schmal und amphophil bis basophil. Einzelne Fälle sind monomorph zentroblastisch und bestehen ausschließlich aus Zentroblasten. Weitaus häufiger zeigt sich jedoch eine Mischung mit Immunoblasten, die einen rund-ovalen Zellkern mit einem großen zentralständigen Nukleolus und einen basophilen Zytoplasmasaum aufweisen. Lymphome mit weniger als 90 % Immunoblasten werden als zentroblastischpolymorph bezeichnet, bei mehr als 90 % Immunoblasten werden sie der immunoblastischen Variante zugeordnet. Insbesondere in extranodalen Lokalisationen können unter den Zentroblasten auch multilobulierte Zellkerne dominieren. Die anaplastische Variante ist durch ein gelegentlich sinusoidales Infiltrat mit pleomorphen Kernen, die Hodgkin- oder Reed-Sternberg-ähnlich sein können, gekennzeichnet. Manchmal fällt rein morphologisch auch die Abgrenzung gegenüber einem anaplastischen großzelligen Lymphom (der T-Zell-Reihe) oder – bei kohäsivem Wachstum – gegenüber einem Karzinom schwer. Seltene histologische Varianten sind das DLBCL mit Siegelringzellmorphologie, bei dem die Tumorzellen durch eine intrazytoplasmatische Ansammlung von Immunglobulinen oder Membranbestandteilen ein deutlich vakuolisiertes Zytoplasma aufweisen. Diese Variante kann morphologisch schwer von einem Karzinom oder Liposarkom zu unterscheiden sein. Bei der Spindelzellvariante, die manchmal in der Haut zu finden ist, erhalten die Tumorzellen durch einen hohen umgebenden Kollagengehalt Einbuchtungen und längliche Ausziehungen und dadurch eine spindelzellige Erscheinung. Sie sind somit schwer gegenüber Sarkomen abzugrenzen. Andere seltene Varianten sind durch ein myxoides Stroma, eine fibrilläre Matrix mit Rosettenbildung oder eine Vermehrung eosinophiler Granulozyten charakterisiert. Ein sinusoidales Wachstum ist für das sinusoidale CD30-positive und das mikrovillöse diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom mit ultrastrukturell sichtbaren mikrovillösen Zytoplasmaprojektionen typisch. Hierbei kann morphologisch eine Abgrenzung gegenüber einem anaplastischen großzelligen Lymphom schwer fallen.

Histologie. Das diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom besteht aus diffus gewachsenen Blasten, die keine Se-

Immunhistochemie. Diffuse großzellige  B-Zell-Lymphome exprimieren charakteristische  B-Zell-Marker

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Abb. 23.1  a DLBCL vom zentroblastischen Subtyp mit monomorphen, diffus gelagerten Zentroblasten (Giemsa). b  DLBCL vom immunoblastischen Subtyp mit monomorphen, diffus gelagerten Immunoblasten (Giemsa). c  Immunhistochemische Färbung eines DLBCLs vom immunoblastischen Subtyp für CD20, das durchgehend mäßig stark exprimiert wird. d  Immunhistochemische

Färbung eines DLBCLs vom zentroblastischen Subtyp für CD20, das durchgehend kräftig exprimiert wird. e Immunhistochemische Färbung eines DLBCL-Infiltrats für CD5 mit nur einzelnen untermischten CD5-positiven T-Lymphozyten. f  Immunhistochemische Färbung eines DLBCl für Ki67, das eine hohe Proliferationsrate von ca. 80 % zeigt

Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

wie CD19, CD20, CD22 oder CD79a, wobei die Expression einer oder mehrerer Marker fehlen kann (s.  Abb.  23.1c,d). Die Proliferationsaktivität (Ki67) ist gewöhnlich hoch und beträgt mehr als 40 %, in der Regel liegt sie deutlich höher (s. Abb. 23.1f). Insbesondere die anaplastische Variante kann eine meist heterogene Expression des Aktivierungsmarkers CD30 zeigen. Die Expression der Keimzentrumsmarker CD10 und BCL6 ist variabel. Eine CD10-Expression kann in ca. 20–40 % der Fälle beobachtet werden, die Expression von BCL6 ist in den unterschiedlichen Studien variabel und beträgt zwischen 60 und 90 %. Die Expression von IRF4/ MUM1 kann in 35–65 % der Fälle beobachtet werden, wobei auch anders als in normalen  B-Lymphozyten in einzelnen Fällen eine Expression des Keimzentrumsmarkers BCL6 und gleichzeitig eine Expression des Postkeimzentrums- oder Plasmazellmarkers IRF4/ MUM1 auftreten kann. Es ist vielfach versucht worden, immunhistochemisch die molekulare, auf Genexpressionsanalysen basierte Einteilung des DLBCL in einen Keimzentrumsund Postkeimzentrumstyp nachzuvollziehen [53]. Dies gelingt allerdings nur näherungsweise, wobei der HansAlgorithmus, der die immunhistochemische Expression von CD10, BCL6 und MUM1 berücksichtigt [22], am weitesten verbreitet ist. Eine geringe Anzahl (ca. 10 %) von diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen zeigt eine Positivität für CD5, diese können aus einer hochmalignen Transformation einer B-CLL/SLL hervorgegangen sein, häufiger sind sie jedoch de novo entstanden. Es ist wichtig, durch ergänzende immunhistochemische Untersuchungen, wie z. B. Cyclin D1, die seltene blastoide Variante eines Mantelzelllymphoms abzugrenzen. Postkeimzentrums- oder Plasmazellmarker, wie IRF4/MUM1, CD38 oder VS38 können in DLBCL exprimiert werden, eine Expression von CD138 kann jedoch fast nur in Lymphomen mit plasmazellulärer Differenzierung beobachtet werden, so dass eine Abgrenzung gegenüber einem plasmoblastischen Lymphom erfolgen sollte. Klinik.  Klinisch ist eine zunächst lokalisierte Lymphadenopathie mit schnell wachsenden vergrößerten Lymphknoten in der Regel führend. Ungefähr 30 % der DLBCL treten jedoch primär extranodal auf, hierbei ist die Manifestation im Gastrointestinaltrakt und im Waldeyer-Rachenring relativ häufig, aber auch jedes extranodale Organ (auch Knochenmark, Haut und ZNS) kann betroffen sein. Die Hälfte der Patienten befindet sich in einem frühen Stadium der Erkrankung und ca. 16 % zeigen eine Mitbeteiligung des Knochenmarks. Therapie und Prognose. Diffuse großzellige  B-ZellLymphome werden durch eine aggressive Polychemotherapie behandelt. Mit der derzeitigen Standardtherapie

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(Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; R-CHOP) wird eine Heilungsrate von etwa 60 % erreicht. Für die Prognose sind vor allem klinische Parameter relevant, die in einem internationalen prognostischen Index (IPI-Score) zusammengefasst werden. Morphologisch korreliert der immunoblastische Subtyp mit einer ungünstigen Prognose [44]. Daneben gibt es viele Bestrebungen, durch immunhistochemische oder molekulare Marker die Prognose abschätzen zu können. Die Ergebnisse unterschiedlicher Studien sind jedoch häufig widersprüchlich und nach dem Zusatz von Anti-CD20Antikörpern (Rituximab) zu dem Therapieregime teilweise nicht mehr relevant oder prädiktiv. In den meisten großen Studien ist immunhistochemisch eine Positivität für BCL2 sowie eine Überexpression von MYC ein adverser prognostischer Faktor, obwohl in der RituximabÄra die Positivität für BCL2 nicht mehr so stark zwischen den einzelnen Überlebensgruppen diskriminiert. Andere Faktoren wie eine hohe Proliferationsaktivität (Ki67), CD5-Positivität, p53- oder p16-Positivität werden kontrovers diskutiert oder wurden noch nicht in größeren Studien validiert. Auf molekularer Ebene ist die Unterscheidung zwischen dem Keimzentrumstyp (GCB-DLBCL) und dem aktivierten B-Zell-Typ (ABC-DLBCL) prognostisch relevant. So weist die Keimzentrumsgruppe eine erheblich höhere 5-Jahres-Überlebensrate auf, was in unabhängigen Studien belegt werden konnte und auch bei einer Kombinationstherapie mit Rituximab ein vom IPI-Score unabhängiger prädiktiver Marker bleibt. Derzeit werden Assays entwickelt, die auch an formalinfixiertem Material durchgeführt werden können und eine zuverlässige Trennung der beiden Gruppen ermöglichen [58]. Differenzialdiagnose.  Die diffusen großzelligen B-ZellLymphome stellen morphologisch eine heterogene Gruppe dar, so dass je nach vorherrschender Morphologie (Wachstumsmuster und Zytomorphologie) unterschiedliche Entitäten differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden müssen. Gewöhnlich fällt mit Hilfe ergänzender immunhistochemischer Untersuchungen eine Abgrenzung leicht, ein besonderes Augenmerk sollte jedoch auf reaktive oder EBV-assoziierte Lymphoproliferationen gelegt werden, da diese nicht als Lymphom fehlklassifiziert werden sollten. Ein Beispiel hierfür sind mukokutane Ulzerationen oder ausgeprägte Lymphoproliferationen im Rahmen einer infektiösen Mononukleose. Im Gegensatz zu den häufig monomorphen Blastenrasen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms weisen die EBV-assoziierten Lymphoproliferationen ein buntes Bild mit einer Mischung von Immunoblasten, Hodgkinähnlichen Zellen, Plasmoblasten und Plasmazellen auf. Hierbei zeigt sich nicht nur morphologisch ein breites

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Differenzierungsspektrum der aktivierten  B-Zellen, auch immunhistochemisch lässt sich dieses durch eine wechselnd starke Positivität für CD20 oder CD138 bzw. MUM-1/IRF4 nachvollziehen. Fast immer gelangt zudem eine zumindest partiell erhaltene Grundarchitektur des lymphatischen Gewebes zur Darstellung, die beim diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphom meistens komplett zerstört ist. (Über weitere Details der EBV-assoziierten Lymphoproliferationen siehe Kap. 27.) Diffuse Infiltrate von großen Blasten können durch ein fehlendes kohäsives Wachstum, ein eher amphophiles oder basophiles Zytoplasma und häufig konvulierte Kernkonturen morphologisch von nichthämatologischen Neoplasien abgegrenzt werden, wobei immunhistochemische Untersuchungen (Zytokeratine zum Ausschluss eines gering differenzierten Karzinoms, Melan A, MITF-1, HMB45, S100 und SOX10 zum Ausschluss eines Melanoms, oder Oct3, PLAP oder CD117 zum Ausschluss eines Keimzelltumors) zur sicheren differenzialdiagnostischen Abgrenzung essentiell sein können. Unter den hämatologischen Neoplasien sind das periphere T-Zell-Lymphom (NOS), das blastoide Mantelzelllymphom, das anaplastische Plasmozytom, das histiozytäre und dendritische Sarkom sowie das extramedulläre myeloische Sarkom abzugrenzen. Morphologisch fällt eine Unterscheidung zwischen einem diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphom und einem peripheren  T-Zell-Lymphom schwer, wobei das T-Zell-Lymphom eventuell eine Untermischung von eosinophilen Granulozyten aufweist und die Blasten häufig auch etwas polymorpher sind. Das diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom ist immunhistochemisch durch Expression mindestens eines  B-Zell-Markers (CD20, PAX5 oder CD79a) und Negativität für CD3 gekennzeichnet (eine aberrante Positivität für CD5 kann in ca. 10 % der Fälle beobachtet werden), während das T-Zell-Lymphom gewöhnlich für CD3 positiv ist und für CD20 negativ bleibt. Die Tumorzellen des blastoiden Mantelzelllymphoms haben einen eher schmalen Zytoplasmasaum und etwas dichteres Chromatin und sind in der Regel durch eine kräftige nukleäre Positivität von Cyclin D1 von dem diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphom abzugrenzen. Bei dem anaplastischen Plasmozytom finden sich neben zahlreichen undifferenzierten Zellen meistens auch untermischte neoplastische Plasmazellen mit exzentrisch gelagertem Zellkern und breitem basophilen Zytoplasmasaum. Zudem sind die Zellen meist negativ für CD20 und positiv für CD138, so dass eine Abgrenzung zum diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphom erfolgen kann. Das histiozytäre und myeloische Sarkom hat in der Regel Zellen mit einem etwas weiteren eosinophilen Zytoplasma. Ein spezifisches immunhistochemisches Immunprofil wie CD20-Negativität bei gleichzeitiger Positivität von MPO (myeloisches Sarkom) oder CD68-Positivität (histiozytäres Sarkom) macht hier eine differenzialdiagnostische Unterscheidung möglich.

 

Bei einer diffusen Infiltration durch mittelgroße Blasten sind die wichtigsten Differenzialdiagnosen ein blastoides Mantelzelllymphom, ein lymphoblastisches Lymphom und ein Burkitt-Lymphom. Die Abgrenzung gegenüber einem Mantelzelllymphom und einem lymphoblastischen Lymphom gelingt durch immunhistochemische Färbungen für Cyclin  D1, bzw. für TdT oder CD34. Die Differenzialdiagnose zu einem BurkittLymphom kann trotz ergänzender immunhistochemischer Untersuchungen schwerfallen (vgl. Abschnitt zum Burkitt-Lymphom bzw. zur Grauzone zwischen Burkitt-Lymphom und diffusem großzelligen  B-ZellLymphom). Bei der seltenen sinusoidalen Wuchsform des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms sollte vor allem ein anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL) ausgeschlossen werden. Dieses setzt sich aus großen Zellen mit irregulären Kernen zusammen, wobei Zellen mit exzentrisch gelegenem, nierenförmigem Kern als charakteristische „Hallmark-Zellen“ gelten. Immunhistochemisch zeigt das anaplastische großzellige Lymphom im Gegensatz zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom eine durchgehend kräftige Expression von CD30 und häufig eine Expression eines zytotoxischen Markers (Perforin, Granzym oder TIA). ALK-positive ALCL lassen natürlich eine immunhistochemische Expression von ALK erkennen. Metastasen einer nichthämatologischen Neoplasie sind durch immunhistochemische Untersuchungen (Zytokeratine und weitere) in der Regel gut abzugrenzen. Bei seltenen Lokalisationen ergeben sich folgende Differenzialdiagnosen: Bei Manifestation im Mediastinum sollte insbesondere ein klassisches Hodgkin-Lymphom abgegrenzt werden. Die Besonderheiten des mediastinalen großzelligen  B-Zell-Lymphoms sind in Kap.  40 diskutiert. Eine Aussaat im Bereich einer Körperhöhle ist charakteristisch für ein primäres Lymphom der serösen Körperhöhlen („primary effusion lymphoma“). Eine Infiltration des Darms wird häufig bei T-Zell-Lymphomen (anaplastisches großzelliges Lymphom und Enteropathie-assoziiertes Lymphom) oder häufig auch bei Burkitt-Lymphomen beobachtet.

T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom Definition.  Das T-Zell-/histiozytenreiche diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom ist ein Subtyp des diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms und gehört somit zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen der B-ZellReihe. Es ist charakterisiert durch nur einzelne, isoliert gelagerte atypische große B-Blasten mit Dominanz von im Hintergrund gelegenen kleinen T-Lymphozyten und Histiozyten.

Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

Epidemiologie.  Das T-Zell-/histiozytenreiche großzellige B-Zell-Lymphom betrifft Männer etwas häufiger als Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen der 6. und 7. Dekade, obwohl auch Kinder betroffen sein können [62]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese.  Bis heute ist man sich uneinig, ob das T-Zell-/histiozytenreiche großzellige B-Zell-Lymphom wirklich einen eigenen klinisch-pathologischen Subtyp oder lediglich eine morphologische Variante des diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms darstellt. Wie auch beim nicht weiter spezifizierten diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (NOS) bleibt die Ätiologie unklar. Wahrscheinlich induzieren die Tumorzellen des T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms durch Produktion von Interleukin  4 eine ausgeprägte Immunantwort [35], die für das relativ bunte Hintergrundinfiltrat dieses Lymphoms verantwortlich sein dürfte. Interessanterweise gibt es T-Zell-/histiozytenreiche großzellige  B-Zell-Lymphome, die sich auf dem Boden eines nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms entwickeln können. Die Tumorzellen der beiden Entitäten weisen nicht nur ein identisches immunhistochemisches Reaktionsprofil (Positivität für BCL6, CD75, CD20, EMA) [5], sondern auch identische genetische Aberrationen (wie z. B. Zugewinne von 2p16.1 mit Amplifikation von REL, Verlust von 2p11.2 und 9p11.2) in CGH-Analysen auf [23]. Dies legt nahe, dass sich die Lymphome entweder aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle entwickeln oder dass es ein Kontinuum in der Entwicklung bzw. Progression der beiden Entitäten gibt. Histologie.  Das T-Zell-/histiozytenreiche großzellige B-Zell-Lymphom zeigt ein diffuses, allenfalls angedeutet noduläres Wachstum (Abb.  23.2a). Charakteristisch sind große atypische Blasten, die isoliert liegen und gewöhnlich weniger als 10 % der Gesamtzellen ausmachen. Es kommt nicht zur Ausbildung von Blastenrasen, so dass die Tumorzellen häufig morphologisch schwer zu sehen sind. Typischerweise überwiegen die zahlreichen T-Lymphozyten und untermischten Histiozyten im Hintergrund. Kleine B-Lymphozyten fehlen im Hintergrund meist vollständig, so dass sich bei dem diagnostischen CD20-Nachweis ausschließlich die Tumorzellen darstellen. Bei Dominanz von Histiozyten mit nur wenigen begleitenden Lymphozyten, Plasmazellen und eosinophilen Granulozyten handelt es sich um den histiozytenreichen Subtyp. Demgegenüber steht der lymphozytenreiche Typ mit Dominanz von T-Lymphozyten mit nur einzelnen oder keinen Histiozyten. Dies sollte in der histologischen Beschreibung des Lymphoms beachtet werden, da die Subtypen ein unterschiedliches biologisches Verhalten aufweisen können.

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Die Tumorzellen des T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen  B-Zell-Lymphoms sind polymorph mit zytologischen Merkmalen, die von Zentroblasten und Immunoblasten über L&H-typische bis zu Hodgkin-ähnlichen Zellen reichen. Das  T-Zell-/histiozytenreiche großzellige  B-ZellLymphom kann sekundär auf dem Boden eines nodulären Lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms entstehen. Nicht nur genetisch, sondern auch morphologisch weisen die beiden Entitäten Gemeinsamkeiten auf. Auch das noduläre Lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom ist durch nur einzelne, isoliert gelagerte pleomorphe Tumorzellen gekennzeichnet. Allerdings finden sich die Tumorzellen häufig in Follikelstrukturen, die reichlich kleine B-Lymphozyten aufweisen. Zeigt sich eine Lymphozytendepletion dieser kleinen  B-Zellen, entspricht dies einer Progressionsform mit „T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen  B-Zell-Lymphom-artigen“ Arealen („T-cell rich B-like areas“). Erst wenn eine wirklich vollständige Depletion der kleinen B-Zellen mit einem diffusen, gelegentlich aber auch knotigen Wachstum mit Vorherrschen von Histiozyten und Lymphozyten nachzuweisen ist, kann man eine hochmaligne Transformation in ein T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges  B-Zell-Lymphom diagnostizieren. Im Rezidiv eines T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms kommt es häufig zu einer Vermehrung von Tumorzellen unter dem Bild eines „gewöhnlichen“ diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms (NOS). Immunhistochemie.  Als ein Subtyp des diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms exprimiert das  T-Zell-/ histiozytenreiche großzellige  B-Zell-Lymphom übliche  B-Zell-Marker wie CD20, CD79a und PAX5 (s.  Abb.  23.2b). Die Tumorzellen zeigen zudem eine Expression von BCL6 und eventuell eine Positivität für BCL2 und EMA, während sie überwiegend negativ bleiben für CD30, CD15, MUM1/IRF-4 und CD138. Der Hintergrund ist reich an CD3 und CD5 positiven T-Lymphozyten (s. Abb. 23.2c) sowie CD68 positiven Histiozyten. Gewöhnlich lässt sich mit den Markern CD23 oder CD21 kein residuelles follikuläres dendritisches Netzwerk nachweisen. Es bilden sich meistens keine  T-Zell-Rosetten um die Tumorzellen (wie beim nodulären Lymphozyten-prädominanten HodgkinLymphom üblich), und die B-Zellmarker markieren die blastären Tumorzellen ohne Nachweis von residuellen, gruppiert gelegenen kleinen  B-Lymphozyten. Die Tumorzellen des T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms sind fast immer negativ für EBV. Sollte eine EBV-Assoziation erkennbar sein, müsste differenzialdiagnostisch ein inflammatorisch überlagertes T-Zell-reiches, EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom erwogen werden.

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Abb. 23.2  a  T-Zell-/histozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom mit diffuser, allenfalls angedeutet nodulärer Wuchsform. b Immunhistochemische Färbung eines T-Zell-/histozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms für CD20 mit nur einzelnen isoliert gelagerten blastären Tumorzellen. c  Immunhistochemische

Färbung eines T-Zell-/histozytenreichen großzelligen B-ZellLymphoms für CD5 mit reichlichen reaktiven T-Lymphozyten. d Immunhistochemische Färbung eines T-Zell-/histozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms für Ki67, das die einzelnen Tumorzellen markiert

Klinik, Verlauf, Prognose. T-Zell-/histiozytenreiche großzellige  B-Zell-Lymphome manifestieren sich meist in den Lymphknoten, allerdings kann häufig auch eine extranodale Beteiligung des Knochenmarks, der Leber oder Milz beobachtet werden. Fast die Hälfte der Patienten befindet sich bei Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Tumorstadium mit einem intermediären oder hohen internationalen prognostischen Index (IPI-Score). Dementsprechend ist die Prognose relativ ungünstig mit häufigem Versagen der derzeitigen Chemotherapie und einem refraktären Krankheitsverlauf. Die 3-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur 46 %.

Hodgkin-Lymphom (NLPHL). Beide Lymphome sind durch einen geringen Tumorzellgehalt gekennzeichnet, die Tumorzellen weisen ein identisches immunhistochemisches Reaktionsprofil auf. Unterschiedlich sind jedoch Wuchsform und Hintergrundinfiltrat. Das T-Zell-/ histiozytenreiche großzellige B-Zell-Lymphom wächst meistens diffus, das NLPHL ist hingegen überwiegend durch eine noduläre Wuchsform charakterisiert, und häufig kann man durch Färbung für CD21 oder CD23 ein residuelles follikuläres dendritisches Netzwerk nachweisen. Mit CD20 finden sind beim T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphom isolierte Tumorzellen in einem diffusen Infiltrat, während beim nodulären Lymphozyten-prädominanten HodgkinLymphom die Tumorzellen häufig Follikelformationen bilden und im Hintergrund reichlich kleine B-Lympho-

Differenzialdiagnose. Das  T-Zell-/histiozytenreiche großzellige B-Zell-Lymphom zeigt morphologisch Ähnlichkeiten zum nodulären Lymphozyten-prädominanten

Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

zyten gelegen sind. Charakteristischerweise bilden die T-Lymphozyten, die mit CD3 oder PD1 gut markiert werden können, T-Zell-Rosetten um die Tumorzellen NLPHL. Beim T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphom ist dies in der Regel nicht der Fall. B-Zell-depletierte Areale innerhalb eines NLPHL mit noch erkennbarer nodulärer Wuchsform und kleinen B-Lymphozyten im Hintergrund werden als Progressionsform mit „T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphom-artigen Arealen“ („T-cell rich B-cell lymphoma-like areas“) eingestuft. Die Unterscheidung zu einem klassischen HodgkinLymphom fällt gewöhnlich leichter. Dieses zeigt meistens typische Hodgkin- oder Reed-Sternberg-Zellen mit einem vergrößerten Zellkern und prominentem, eosinophilen zentralständigen Nukleolus. Die Tumorzellen zeigen zudem ein anderes immunhistochemisches Reaktionsprofil und sind für CD20 negativ oder nur wechselnd stark positiv. Sie weisen eine abgeschwächte nukleäre Expression von PAX5 auf und reagieren üblicherweise positiv beim Nachweis von CD30, MUM1/IRF4 und in der Mehrzahl auch für CD15. Das T-Zell-/histiozytenreiche großzellige B-Zell-Lymphom dagegen ist beim immunhistoschemischen Nachweis negativ für CD30, MUM-1/IRF-4 und CD15 und zeigt durchgehend eine kräftige Expression von Pan-B-Zellmarkern. Wenn zahlreiche T-Lymphozyten im Hintergrund zu finden sind, sollte differenzialdiagnostisch auch an ein inflammatorisch überlagertes oder EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom gedacht werden. Letztere zeigen eine EBV-Reaktivität der Tumorzellen, die beim T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-ZellLymphom eine Rarität ist, außerdem sind zumindest abschnittsweise kleinere Tumorzellaggregate oder Blastenrasen und nicht nur isoliert gelagerte Tumorzellen nachzuweisen. Eine differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber einem peripheren T-Zell-Lymphom (NOS) kann besonders schwer fallen, insbesondere wenn dieses zusätzlich durch eine EBV-positive lymphoproliferative Erkrankung kompliziert wird, was nicht selten der Fall ist. Entscheidend sind hierbei morphologische und natürlich immunphänotypische Merkmale der T-ZellPopulation. So findet man beim T-Zell-/histiozytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphom reaktive, eher kleinere und teils aktivierte  T-Lymphozyten, während das periphere  T-Zell-Lymphom häufig eine atypische Zytologie mit monomorphen oder polymorphen neoplastischen T-Zellen mit mittelgroßen bis größeren irregulären Kernen mit häufig vesikulärem Kernchromatin aufweist. Mit immunhistochemischen Färbungen sind beim peripheren T-Zell-Lymphom auch meist ein aberranter Immunphänotyp mit einem Antigenverlust von CD5 oder CD7 sowie ein deutliches Überwiegen

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von CD4-positiven gegenüber CD8-positiven T-Zellen, das über das physiologische Maß hinausgeht, nachzuweisen.

EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom Definition.  Das EBV-positive diffuse großzellige B-ZellLymphom ist eine EBV-positive klonale B-Zell-Lymphoproliferation, die überwiegend ältere Patienten ohne vorausgegangenes Lymphom oder eine bekannte Immunschwäche betrifft. Nach der alten WHO-Klassifikation [62] wurde das Grenzalter auf über 50 Jahre festgelegt. Kürzlich wurde jedoch gezeigt, dass EBV-assoziierte DLBCL auch bei jüngeren Patienten ohne eine zugrunde liegende Immunschwäche auftreten können [42], so dass im Update der gegenwärtigen WHO-Klassifikation dieses Lymphom nur noch als „EBV-positives DLBCL“ bezeichnet wird. Andere sehr gut definierte Entitäten, die EBV-assoziiert sind, wie z. B. das plasmoblastische Lymphom und das primäre Ergusslymphom, werden von der Gruppe ausgeschlossen. Epidemiologie. Das EBV-positive diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom wurde zuerst in der asiatischen Bevölkerung beschrieben. Hier liegt die Rate bei 8–10 % der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome, in westlichen Ländern liegt die Rate deutlich niedriger [46]. Die Inzidenz nimmt mit dem Lebensalter der Patienten zu, wobei das mittlere Erkrankungsalter bei 71 Jahren liegt. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen (1,4:1). Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Dieses Lymphom ist definitionsabhängig mit EBV-assoziiert. Somit spielt eine persistierende latente EBV-Infektion in der Pathogenese des Lymphoms eine essenzielle Rolle. Häufig kann das Protein LMP1 und/oder LMP2 nachgewiesen werden, entsprechend einem EBV-LatenzTyp 2 oder 3. Insbesondere LMP-1 ist als Onkoprotein bekannt und führt über Aktivierung des NFκB-, JAK/ STAT- und AKT-Signalwegs zu einer Beschleunigung des Zellzyklus mit erhöhter Proliferationsaktivität und durch Expression von BCL2 zur Hemmung der Apoptose. Ein wichtiger Faktor, der zur Entwicklung des Lymphoms beiträgt, ist die Seneszenz des Immunsystems mit zunehmendem Alter [45]. Hierbei kommt es nicht nur zu einer Reduktion der humoralen Abwehr, sondern auch zu einer funktionalen Dysregulation des  T-ZellSystems. Wie in neueren Studien gezeigt werden konnte, können jedoch auch junge Erwachsene ohne allgemeine Immunschwäche an dem Lymphom erkranken [9, 24, 42], so dass eine Schwächung des Immunsystems die Entwicklung des Lymphoms zwar begünstigt, jedoch

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nicht essenziell dafür zu sein scheint. Dennoch bestehen zwischen der Phänomenologie des EBV-positiven diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms und den EBVassoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen nach Organtransplantation und bei Immunsuppression viele Parallelen. Molekularpathologisch kann bei dem EBV-positiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom eine klonale Umlagerung des Schwerkettenlokus nachgewiesen werden. Auch das Epstein-Barr-Virus ist klonal, so dass eine Abgrenzung gegenüber infektiös-entzündlichen Erkrankungen gelingt. Histologie.  Das EBV-positive diffuse großzellige B-ZellLymphom führt zu einer Zerstörung der Grundstruktur des lymphatischen Gewebes. Ursprünglich wurden zwei verschiedene morphologische Typen, der polymorphe und der großzellige Subtyp unterschieden. Da diese Unterscheidung jedoch nicht von klinischer Relevanz ist, wird üblicherweise auf die Unterteilung auch verzichtet. Beim großzelligen Subtyp zeigt sich ein diffuses Infiltrat von monomorphen Blasten mit deutlich vergrößerten Zellkernen mit aufgelockertem Chromatin. Beim polymorphen Subtyp zeigt das diffuse Infiltrat ein breites Differenzierungsspektrum und besteht aus Zentroblasten, Immunoblasten, Plasmoblasten und pleomorphen Hodgkin-artigen Zellen. Es finden sich zudem zahlreiche untermischte reaktive Zellen (Plasmazellen, Histiozyten,  T-Zellen und eosinophile Granulozyten). Bei beiden Typen findet man häufig ausgedehnte landkartenartige Nekrosen. Immunhistochemie.  Das EBV-positive diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom ist gewöhnlich positiv für CD20 und CD79a. Nur wenn es eine ausgeprägte plasmoblastische, immunoblastische oder Hodgkin-ähnliche Differenzierung aufweist, kann die CD20-Expression abgeschwächt sein oder fehlen. Das Lymphom zeigt dann zumeist eine zytoplasmatische Positivität für Immunglobuline mit Leichtkettenrestriktion, eine Reaktivität für MUM1/IRF4 und bleibt mehrheitlich negativ für die Keimzentrumsmarker BCL6 und CD10. CD30 kann ebenfalls exprimiert werden, wobei jedoch der Nachweis von CD15 negativ bleibt. Klinik, Verlauf und Prognose.  Das EBV-positive diffuse großzellige B-Zell-Lymphom manifestiert sich häufig extranodal mit Infiltration der Haut, der Lunge, der Tonsille oder des Gastrointestinaltrakts mit oder ohne gleichzeitigen Befall der Lymphknoten. Nur 30 % der Fälle zeigen eine rein nodale Ausbreitung. Das Lymphom nimmt in der Regel einen aggressiven klinischen Verlauf mit einer mittleren Überlebenszeit von 2  Jahren. Ein hohes Erkrankungsalter (über 70  Jahre), das Vorhandensein von  B-Symptomen und

 

die Expression von EBNA-2 sind ungünstige prognostische Faktoren [46]. Differenzialdiagnose. Eine differenzialdiagnostische Abgrenzung des EBV-positiven diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms gegenüber einer infektiösen Mononukleose ist wichtig und gelingt häufig schon morphologisch. So findet sich bei der infektiösen Mononukleose fast immer eine zumindest partiell erhaltene Grundarchitektur, während beim Lymphom die Grundarchitektur meist vollkommen zerstört ist. Sollten morphologische Zweifel bestehen, können immunhistochemische Analysen der leichten Ketten der Immunglobuline und molekularpathologische Analysen zum Nachweis einer klonalen Umlagerung des Schwerkettenlokus beim EBV-positiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom hilfreich sein. Bei der polymorphen Variante muss differenzialdiagnostisch an ein klassisches Hodgkin-Lymphom gedacht werden. Die Hodgkin-artigen Zellen des EBV-positiven diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphoms sind jedoch meistens durchgehend positiv für CD20 und bleiben für CD15 negativ. Auch die klinische Präsentation kann in der Abgrenzung hilfreich sein, so zeigt das HodgkinLymphom meist einen nodalen und mediastinalen Befall, während sich das EBV-positive diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom bevorzugt extranodal manifestiert.

Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom Definition.  Das intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphom ist ein seltener Subtyp des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, das sich ausschließlich innerhalb von Gefäßen ausbreitet. Hierbei sind zumeist Kapillaren und nur selten größere Arterien oder Venen betroffen. Nur einzelne Tumorzellen zirkulieren im peripheren Blut. Epidemiologie.  Das intravaskuläre großzellige B-ZellLymphom kommt überwiegend im Erwachsenenalter vor, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 67  Jahren. Männer sind etwas häufiger betroffen [62]. Insbesondere im asiatischen Raum zeigt sich oft eine begleitende Hämophagozytose [17]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese.  Die Pathogenese und Ätiologie des intravaskulären großzelligen B-ZellLymphoms ist weitestgehend unklar. Die ausschließlich intravaskuläre Lokalisation kann eventuell auf eine fehlende Expression von β1-Integrin und ICAM-1 zurückzuführen sein. Diese Adhäsionsfaktoren sind wichtig für die transvaskuläre Migration von Lymphozyten und

Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

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werden meistens nur schwach oder gar nicht von den Lymphomzellen exprimiert [49]. Molekularpathologisch lässt sich eine klonale Umlagerung des Schwerkettenlokus nachweisen, wobei sich das Lymphom von einer peripheren (Nichtkeimzentrums‑)B-Zelle ableitet. Bei begleitender Hämophagozytose im asiatischen Raum zeigen sich häufig Aberrationen in den Chromosomen 8p22, 19p13, 14q32 und auf Chromosom 18 [68]. Histologie. Das intravaskuläre großzellige B-ZellLymphom besteht aus großen Blasten mit prominenten Nukleolen, wobei auch pleomorphe anaplastische Tumorzellen auftreten können. Die Zellen liegen fast ausschließlich innerhalb kleinerer Gefäße (Kapillaren, Abb.  23.3a). In der Leber, der Milz und im Knochenmark kann eine sinusoidale Ausbreitung beobachtet werden. Es finden sich nur einzelne Zellen extravaskulär und im peripheren Blut. Manchmal lassen sich begleitende Fibrinthromben nachweisen. Wenn es zum Gefäßverschluss kommt, können auch Hämorrhagien und Infarkte mit ausgedehnten Nekrosen auftreten. Meistens sind die Tumorzellen morphologisch leicht zu identifizieren. Bei diskreten Infiltraten mit ausgeprägten Fibrinthromben kann jedoch eine immunhistochemische Färbung zur Sicherung der Diagnose nötig sein. Immunhistochemie.  Das intravaskuläre großzellige  B-Zell-Lymphom zeigt eine Expression von üblichen B-Zell-Markern (Abb.  23.3b). Knapp 40 % der Fälle sind positiv für CD5, jedoch negativ für CD23 und Cyclin  D1. In der Regel lässt sich eine Expression von MUM1/IRF4 nachweisen, nur ein Teil zeigt eine Expression von CD10. Der Nachweis von Adhäsionsfaktoren β1-Integrin und ICAM-1 bleibt negativ, was zu einem transvaskulären Migrationsdefekt der Lymphozyten führt. Durch Nachweis eines B-Zell-Phänotyps muss eine Abgrenzung zu einem intravaskulären T- oder NKZell-Lymphom erfolgen. Klinik, Verlauf und Prognose. Das intravaskuläre großzellige  B-Zell-Lymphom ist oft disseminiert und kann jedes Organ betreffen. Besonders häufig lässt sich jedoch eine Manifestation in der Haut, im ZNS, im Knochenmark, in der Niere und in der Lunge nachweisen. Die Lymphknoten sind selten befallen. Die Klinik wird im Wesentlichen durch den jeweiligen Organbefall bestimmt; so zeigen die Patienten häufig unspezifische Hautläsionen oder fallen durch eine neurologische Symptomatik auf. In Asien ist eine Variante mit Multiorganversagen und Hämophagozytose beschrieben, die mit einer Thrombozytopenie und disseminierten intravasalen Gerinnung einhergeht. Eine Sonderform ist die kutane Variante, in der das Lymphom auf die Haut beschränkt bleibt und andere Organe nicht betroffen sind.

Abb. 23.3  a  Rein intravaskulär gelagerte Tumorzellen eines intravaskulären großzelligen Lymphoms. b  Immunhistochemische Färbung eines intravaskulären großzelligen Lymphoms für CD20, das die Tumorzellen markiert. c  Immunhistochemische Färbung eines intravaskulären großzelligen Lymphoms für Ki67 mit hoher Proliferationsaktivität des Lymphoms

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Durch den diskreten intravaskulären Befall kann es schwierig sein, verlässliche Staging-Untersuchungen durchzuführen. Diese sind bei fehlenden Tumormassen oft falsch-negativ, wobei durch PET-Untersuchungen und multiple Hautbiopsien die Rate der falsch-negativen Befunde gesenkt werden kann. Das intravaskuläre großzellige  B-Zell-Lymphom ist ein aggressives Lymphom, das häufig erst sehr spät diagnostiziert wird. Dementsprechend ist die Prognose bei Behandlung mit der üblichen Standardchemotherapie schlecht. Bei einzelnen Patienten konnte jedoch eine komplette Remission oder ein Langzeitüberleben mit aggressiver Polychemotherapie erzielt werden. Die kutane Variante hat eine bessere Prognose, während die asiatische Variante mit begleitender Hämophagozytose eine extrem schlechte Prognose mit einem mittleren Überleben von nur 7 Monaten zeigt. Differenzialdiagnose. Eine intravaskuläre Ansammlung von Tumorzellen kann auch bei der leukämischen Ausschwemmung einer akuten Leukämie beobachtet werden. Die Blasten der lymphoblastischen Leukämie sind mittelgroß und haben gewöhnlich ein feines aufgelockertes Chromatin, während die Blasten des intravaskulären großzelligen  B-Zell-Lymphoms groß sind und meist prominente Nukleolen aufweisen. Immunhistochemisch zeigen die Blasten der lymphoblastischen Leukämie eine Expression von TdT, was beim intravaskulären großzelligen B-Zell-Lymphom nicht der Fall ist. Die Blasten der akuten myeloischen Leukämie haben ebenfalls ein feines Chromatin, gelegentlich sind zytoplasmatische Granula nachzuweisen. Sie sind immunhistochemisch wechselnd positiv für MPO, CD34 und/ oder CD68. Diese Marker sind beim intravaskulären großzelligen B-Zell-Lymphom meist negativ. Bei einem Gefäßeinbruch eines Karzinoms (V1Situation) können Tumorzellen gelegentlich innerhalb kleiner Gefäße liegen. Der Zytoplasmasaum der Karzinomzellen ist aber meist breit und eher eosinophil. Eine Differenzierung fällt durch immunhistochemische Marker leicht, da Karzinome für Zytokeratine positiv und für CD20 negativ sind. In stark entzündetem Gewebe kann es zu einer Ansammlung von physiologischen Lymphozyten intravaskulär kommen. Morphologisch handelt es sich jedoch um reaktive Lymphozyten mit chromatindichtem Zellkern und nicht um eine Ansammlung von Blasten wie bei dem intravaskulären großzelligen B-Zell-Lymphom, wodurch eine Unterscheidung ermöglicht wird.

ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom Definition.  Das ALK-positive großzellige B-Zell-Lymphom ist ein sehr seltener, aggressiver Subtyp, der durch

 

ein Infiltrat von monomorphen Blasten mit immunoblastischer oder plasmoblastischer Zytomorphologie und Expression von ALK gekennzeichnet ist. Epidemiologie. Das ALK-positive großzellige  B-ZellLymphom ist sehr selten. Es kann in jeder Altersgruppe vorkommen, wobei das mittlere Erkrankungsalter bei 36  Jahren liegt. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (3:1) [62]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das Lymphom wurde erstmals 1997 von Delsol [14] beschrieben und stellt eine Rarität dar [51]. Die Ätiologie ist bis jetzt nicht geklärt. Eine Assoziation mit einer Immunsuppression oder Immunschwäche ist nicht bekannt. Durch eine Translokation des ALK-Gens kommt es zu der charakteristischen Überexpression des ALK-Proteins. Meistens lässt sich eine Translokation mit CLTC (Clathrin) in Form einer Translokation  t(2;17)(p23;q23) nachweisen [15]. Nur vereinzelt zeigt sich eine t(2;5)(p23;q35)Translokation mit NPM, die für das ALK-positive, großzellige anaplastische Lymphom der T-Zell-Reihe typisch ist, oder eine Translokation mit einem anderen Partner. Die Überexpression von ALK führt zu einer Aktivierung verschiedener Signalwege, wobei dem STAT3-Signalweg eine besondere Rolle in der onkogenen Aktivierung zukommt. Interessanterweise zeigen die ALK-positiven großzelligen B-Zell-Lymphome immunphänotypisch einen kompletten plasmoblastischen Immunphänotyp mit Expression von MUM1/IRF4 und XBP1. Eine Umlagerung von MYC, wie sie in 50 % der plasmoblastischen Lymphome beobachtet werden kann, kann nicht nachgewiesen werden. Es zeigt sich jedoch eine durchgehend hohe Expression von MYC in den ALK-positiven großzelligen B-Zell-Lymphomen, was eventuell auf die Aktivierung von STAT3 durch die Überexpression von ALK zurückzuführen ist [64]. Histologie.  Das ALK-positive großzellige B-Zell-Lymphom zeigt ein häufig sinusoidales Wachstum. Meistens besteht es aus großen Blasten mit prominentem Nukleolus, entsprechend Immunoblasten, wobei auch eine plasmoblastische Differenzierung beobachtet werden kann. Vereinzelt können auch untermischte atypische mehrkernige Riesenzellen zur Darstellung gelangen. Immunhistochemie.  Das ALK-positive großzellige B-Zell-Lymphom zeigt in der Regel eine zytoplasmatische Positivität für das ALK-Protein. Dies ist gut mit einer CLTC-ALK-Translokation vereinbar. Bei alternativen Translokationspartnern kann auch eine zytoplasmatische und nukleäre oder eine rein nukleäre ALK-Positivität beobachtet werden. In der Regel sind die Plasmazellmarker CD138, VS38 und MUM1/IRF4 positiv, während CD20 und CD3 negativ bleiben. Es zeigt sich zudem häufig eine Expression von Immunglobulin-Schwerketten (meistens

Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

IgA) mit Nachweis einer Leichtkettenrestriktion. CD30 wird nicht exprimiert oder ist allenfalls fokal schwach positiv, dasselbe gilt für Perforin. Klinik, Verlauf und Prognose.  Das ALK-positive großzellige  B-Zell-Lymphom manifestiert sich meist nodal, obwohl selten auch extranodale Primärlokalisationen, vor allem im Nasopharynx, im Magen, im Knochen oder im Weichgewebe beobachtet werden können. Die Patienten befinden sich häufig in fortgeschrittenem Stadium, so dass das mittlere Überleben bei nur 11  Monaten liegt. Bei Kindern wurde vereinzelt ein Langzeitüberleben von mehr als 154 Monaten beobachtet. Da das Lymphom keine Expression von CD20 zeigt, ist der Einsatz von Anti-CD20-Antikörpern im Rahmen einer Kombinationschemotherapie wenig sinnvoll. Differenzialdiagnose. Das sinusoidale Wachstum erinnert an eine Ausbreitung von Metastasen im Lymphknoten. Morphologisch sprechen ein fehlendes kohäsives Wachstum, ein eher amphophiles oder basophiles Zytoplasma und häufig gekerbte Kernkonturen für das Vorliegen eines ALK-positiven großzelligen  B-ZellLymphoms. Eine definitive Abgrenzung gegenüber einem Karzinom fällt immunhistochemisch leicht. So kann das Lymphom zwar eine Expression von EMA aufweisen, bleibt jedoch negativ für spezifische Zytokeratine und ist positiv für MUM1/IRF4. Unter den hämatologischen Neoplasien sollte es gegenüber einem ALK-positiven oder negativen anaplastischen großzelligen Lymphom der T-Zell-Reihe abgegrenzt werden. Dies kann morphologisch schwierig sein, wenngleich das anaplastische großzellige Lymphom der T-Zell-Reihe polymorpher ist und in der Regel zumindest einzelne Hallmark-Zellen mit exzentrisch gelagertem gekerbtem Zellkern zur Darstellung gelangen. Immunhistochemisch ist das anaplastische großzellige Lymphom durchgehend kräftig positiv für CD30 und eventuell positiv für CD2 oder CD5. Das ALK-positive großzellige  B-Zell-Lymphom ist dagegen nur fokal schwach positiv oder negativ für CD30 und zeigt eine plasmoblastische Differenzierung bei Positivität für CD138 und VS38. Das immunoblastische diffuse großzellige  B-ZellLymphom ist nur unter Zuhilfenahme von immunhistochemischen Untersuchungen abzugrenzen. Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom zeigt zumindest eine Positivität eines B-Zell-Markers (CD20, PAX5 oder CD79a), die bei dem ALK-positiven großzelligen  B-Zell-Lymphom negativ verlaufen. Außerdem ist die charakteristische ALK-Expression des ALK-positiven großzelligen B-ZellLymphoms im immunoblastischen diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphom nicht nachzuweisen. Gerade bei einer Dominanz von Plasmoblasten hilft die Expression von ALK ebenfalls in der Abgrenzung zum plasmoblastischen Lymphom, das häufig mit EBV assoziiert ist.

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Primäres Ergusslymphom Definition. Das primäre Ergusslymphom (primäres Lymphom seröser Körperhöhlen) gehört zu den diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen und ist durch eine Manifestation im Bereich der serösen Körperhöhlen gekennzeichnet, gewöhnlich ohne Auftreten von soliden Tumormassen. Liegt der seltene Fall vor, bei dem sich auch solide Tumore entwickeln, klassifiziert man das Lymphom als extrakavitäres primäres Ergusslymphom [62]. Es ist fast immer EBV-positiv, durchgehend mit einer Infektion durch das humane Herpesvirus 8 (HHV8) assoziiert und tritt meist bei Immunschwäche oder Immundefizienz anderer Ursache auf. Epidemiologie. Das Lymphom tritt meist bei jungen oder mittelalten Erwachsenen mit einer Immunschwäche (z. B. AIDS oder bei immunsuppressiver Therapie nach Organtransplantation) [39] auf. Es zeigt sich häufig eine Koinfektion von EBV und HHV-8. Eine Erkrankung älterer Patienten ohne Immunschwäche wird in Gebieten mit hoher HHV-8-Infektionsprävalenz berichtet, wobei hier meistens keine EBV-Koinfektion nachgewiesen werden kann. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das primäre Ergusslymphom zeigt bei molekularer Genexpressionsanalyse Parallelen mit Plasmazellen und mit EBV-transformierten B-Zellen [31]. Das Lymphom entwickelt sich meist im Rahmen einer Immunschwäche oder Immundefizienz in mittelalten oder jungen Erwachsenen. Es kann jedoch auch in immunkompetenten Erwachsenen auftreten, die in Gebieten mit einer hohen HHV-8-Infektionsprävalenz leben. Es zeigt immer eine Assoziation mit HHV-8 und häufig eine Koinfektion mit EBV. Die Infektion mit HHV-8 führt zu einer gesteigerten Proliferationsaktivität und Hemmung der Apoptose, ist jedoch allein für die Lymphomentwicklung nicht ausreichend. Das Lymphom weist einen komplexen Karyotyp auf. Interessanterweise zeigt es zudem eine Induktion der ApoB-mRNA-verarbeitenden katalytischen Untereinheit (APOBEC, insbesondere von APOBEC3), die bei der angeborenen menschlichen Immunabwehr exogener Viren eine Rolle spielt [65]. Seltene Fälle mit extrakavitären soliden Tumormassen zeigen ein nahezu identisches Genexpressionsprofil [8], so dass es sinnvoll ist, diese Lymphome als extrakavitäre primäre Ergusslymphome im Sinne einer „soliden“ Variante 2 zu klassifizieren. Histologie. Das primäre Ergusslymphom besteht aus polymorphen Blasten, die ein Differenzierungsspektrum von Immunoblasten bis zu Plasmoblasten aufweisen. Untermischt können auch anaplastische Zellen oder ReedSternberg-ähnliche Zellen zur Darstellung gelangen.

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Immunhistochemie. Das Lymphom zeigt immunhistochemisch eine plasmoblastische Differenzierung mit Positivität für Vs38c und CD138 und bleibt negativ für die B-Zell-Marker CD20, PAX5 und CD79a. Es zeigt sich meistens keine Expression für T- oder NK-Zell-Marker, obwohl vereinzelt eine aberrante Expression von CD3, CD2, CD5 oder CD7 auftreten kann. Einzelne Aktivierungsmarker, wie z. B. CD30, sind häufig positiv. Diagnostisch sehr hilfreich ist der Nachweis einer nukleären Expression des latenten nukleären Antigens von HHV8. Häufig kann zudem eine Positivität für EBV (EBER) gezeigt werden. Die solide Variante zeigt ein identisches immunhistochemisches Reaktionsprofil, allerdings kann hierbei vereinzelt auch eine Positivität für B-Zell-Marker oder Immunglobuline nachgewiesen werden. Klinik, Verlauf und Prognose. Das primäre Ergusslymphom ist ein aggressives Lymphom, das sehr schlecht auf Chemotherapie oder Immunmodulation anspricht [19]. Die mittlere Überlebenszeit beträgt nur 6 Monate. Differenzialdiagnose.  Durch die charakteristische klinische Präsentation ist die Diagnose des primären Ergusslymphoms in der Regel einfach zu stellen und auch von dem diffusen großzelligen Lymphom mit Assoziation zu einer chronischen Entzündung abzugrenzen. Morphologisch kann die Differenzialdiagnose zu einem plasmoblastischen Lymphom schwer fallen. Durch ergänzende Immunhistochemie ist es durch Positivität von HHV-8 von einem plasmoblastischen Lymphom jedoch abzugrenzen.

Diffuses großzelliges Lymphom mit Assoziation zu einer chronischen Entzündung Definition.  Eine Assoziation mit einer langwierig schwelenden chronisch-eitrigen Entzündung charakterisiert dieses diffuse großzellige Lymphom. Es zeigt meistens eine Beteiligung der Körperhöhlen und ist EBV-assoziiert [62]. Ein klassisches Beispiel ist das Pyothorax-assoziierte Lymphom im Bereich der Pleura. Epidemiologie.  Das Lymphom entsteht auf dem Boden einer chronischen Entzündung, meist nach einem Intervall von mehr als 10 Jahren. Bei dem Pyothorax-assoziierten Lymphom dauert es im Durchschnitt 37 Jahre [40]. Es besteht eine deutliche männliche Dominanz (ca. 12:1). Obwohl die meisten Fälle in Japan beschrieben wurden, tritt das Lymphom auch in westlichen Ländern auf [36]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Das diffuse großzellige Lymphom kann nicht nur in Assoziation mit einem Pyothorax, sondern auch im Rahmen anderer

 

Entzündungen (z. B. chronische Osteomyelitis, chronische Hautulzera) beobachtet werden. Obwohl es immer mit einer EBV-Infektion assoziiert ist, bleibt die Rolle der EBV-Infektion pathogenetisch noch unklar. Die EBV-transformierten B-Zellen können jedoch eventuell durch die chronische Entzündung der Immunabwehr entgehen und durch eine parakrine Autostimulation (IL-6) ungehemmt proliferieren. Genetisch weist das Lymphom einen komplexen Karyotyp auf. TP53-Mutationen sind in über 70 % der Fälle zu finden [25]. In Genexpressionsanalysen wird deutlich, dass die chronische Entzündung in der Pathogenese des Lymphoms eine entscheidende Rolle spielt. Es zeigt sich eine Überexpression von IFI27, das durch Interferon-alpha stimuliert werden kann. Gleichzeitig zeigt sich eine Herabregulation von HLA-Klasse-1-Molekülen, die für eine effektive zytotoxische  T-Zell-Reaktion essentiell sind. So kann das Lymphom der zytotoxischen Immunabwehr des Organismus entkommen. Histologie.  Morphologisch zeigt das Lymphominfiltrat ein diffuses Wachstum, wobei entweder Zentroblasten oder Immunoblasten dominieren. Eventuell können ein angiozentrisches Muster und ausgedehnte Nekrosen beobachtet werden. Immunhistologie. Das Lymphom exprimiert klassische B-Zell-Marker wie CD20 und CD79a. Lediglich bei ausgeprägter plasmoblastischer Differenzierung kann es zu einem Verlust von CD20 und CD79a kommen und stattdessen kann eine Reaktivität für MUM1/IRF-4 und CD138 beobachtet werden. Manchmal kann es schwierig werden, eine Linienzugehörigkeit zu definieren, da vereinzelt zusätzlich eine Expression von T-Zell-Markern wie CD2, CD3, CD4 oder CD7 nachgewiesen werden kann. Es zeigt sich häufig eine Reaktivität für CD30. Bei EBV-Assoziation kann auch eine Expression von LMP1/ EBNA2 entsprechend einem Latenztyp  3 nachgewiesen werden. Klinik, Verlauf und Prognose. Das diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom mit Assoziation zu einer chronischen Entzündung manifestiert sich oft in der Pleurahöhle, im Knochen und im periartikulären Weichgewebe. Bei einem Pyothorax-assoziierten Lymphom zeigen die Patienten Brust- oder Rückenschmerzen, Fieber und eventuell respiratorische Symptome. Anders als beim primären Ergusslymphom, das sich in der serösen Flüssigkeit ausbreitet, lassen sich beim Pyothorax-assoziierten Lymphom zusätzlich meist große solide Tumormassen nachweisen. Trotz des infiltrativen Wachstums und der Ausbildung von Tumormassen werden die meisten Patienten in einem frühen lokalisierten Tumorstadium diagnostiziert. Das diffuse großzellige  B-Zell-Lymphom mit Assoziation zu einer chronischen Entzündung ist ein ag-

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gressives Non-Hodgkin-Lymphom mit einer mittleren 5-Jahres-Überlebensrate von 20–35 %. Falls eine komplette Remission erreicht werden kann, steigt die 5-Jahres-Überlebensrate auf 50 %. Im lokalisierten Stadium kann eine komplette chirurgische Tumorresektion als alternative Therapie gelegentlich erfolgreich sein. Ein fortgeschrittenes Tumorstadium, hoher Laktatdehydrogenase-Serumspiegel und niedriger Karnovsky-Index sind ungünstige Prognosefaktoren [45]. Differenzialdiagnose.  Die Assoziation mit einer chronischen Entzündung ist entscheidend in der Abgrenzung zu anderen DLBCL, denn morphologisch unterscheidet es sich nicht wesentlich von einem diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphom (NOS) mit Dominanz von Immunoblasten oder Zentroblasten und einer diffusen Wuchsform. Zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber einem primären Ergusslymphom hilft die klinische Präsentation mit Ausbildung von soliden Tumormassen und die Negativität für HHV-8, das bei den primären Ergusslymphomen immer positiv ist.

Burkitt-Lymphom Definition.  Das Burkitt-Lymphom zählt zu den hochaggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen der  B-Zellreihe  (B-NHL) und präsentiert sich häufig in extranodalen Lokalisationen, gelegentlich auch unter dem Bild einer akuten Leukämie. Die mittelgroßen B-Blasten zeigen eine extrem hohe Proliferationsaktivität, auf genetischer Ebene finden sich fast immer Translokationen des MYC-Onkogens [62]. Epidemiologie. Das Burkitt-Lymphom, erstmals von Dennis Burkitt im Jahr 1958 beschrieben [5], präsentiert sich in den folgenden drei klinischen Varianten: – Endemisches Burkitt-Lymphom: Diese Variante findet sich insbesondere in Äquatorialafrika und PapuaNeuguinea und ist somit mit der typischen Verteilung der endemischen Malaria assoziiert. Betroffen sind vor allem Kinder zwischen  4 und 10  Jahren, es besteht eine männliche Dominanz (2:1). Das Lymphom tritt sehr häufig im Kieferbereich auf, die Tumorzellen sind fast immer mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) infiziert [16]. – Sporadisches Burkitt-Lymphom: Diese Form kommt in allen übrigen Teilen der Welt vor und betrifft vor allem Kinder und jüngere Erwachsene. Von allen pädiatrischen Lymphomen machen Burkitt-Lymphome etwa 30–50 % aus, nur in einem Drittel der Fälle besteht eine EBV-Assoziation. Im Erwachsenenalter ist das Burkitt-Lymphom selten, das mittlere Erkrankungsalter liegt um die 30  Jahre. Auch

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diese Variante tritt häufiger im männlichen Geschlecht auf (2–3:1) [62]. – Immundefizienzassoziiertes Burkitt-Lymphom: Diese Variante wird insbesondere in Assoziation mit der HIV-Erkrankung beobachtet und macht etwa ein Drittel aller HIV-assoziierten Lymphome aus. Ein Teil dieser Lymphome ist EBV-assoziiert [50]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese. Trotz der epidemiologischen Assoziation des endemischen BurkittLymphoms mit dem geografischen Vorkommen der Malaria ist die genaue Rolle der Malariaerkrankung, ebenso wie auch die Rolle einer EBV-Infektion im Hinblick auf die Pathogenese des Burkitt-Lymphoms weitgehend unklar. Möglicherweise führen beide Infektionen zu einer chronischen Antigenstimulation mit einer persistierenden Modulation der T-Zell-Immunantwort, die das Auftreten zytogenetischer und molekularer Veränderungen in den B-Zellen, insbesondere das Auftreten einer Translokation des MYC-Onkogens, begünstigen. In fast allen Burkitt-Lymphomen lässt sich ein Rearrangement des chromosomalen MYC-Lokus (8q24) mit dem Immunglobulin-Schwerkettenlokus (14q32) im Rahmen einer Translokation  t(8;14) nachweisen, gelegentlich finden sich variante Translokationen mit den Leichtkettenloki auf den Chromosomen 2 oder 22 [10, 62]. Diese Translokationen führen zu einer deregulierten Expression des MYC-Onkogens und spielen sicherlich eine wichtige Rolle in der Pathogenese des Burkitt-Lymphoms, wenngleich MYC-Translokationen gelegentlich auch in anderen Lymphomen, z. B. diffusen großzelligen B-ZellLymphomen beobachtet werden. Genexpressionsstudien und insbesondere Hochdurchsatzsequenzieranalysen von Burkitt-Lymphomen in den letzten Jahren haben dazu beigetragen, die molekulare Pathogenese besser zu verstehen. Bis zu 70 % aller sporadischen BurkittLymphome weisen aktivierende Mutationen des Transkriptionsfaktors TCF-3 bzw. seines Inhibitors ID3 auf, die – gemeinsam mit gehäuften Mutationen im CyclinD3-Gen – Auswirkungen auf die  B-Zell-Rezeptor-Signalkaskade sowie auf den PI3K/AKT-Signaltransduktionsweg haben und somit das onkogene Potenzial der MYC-Translokation verstärken [29, 52, 56]. Histologie. Die Tumorzellen des Burkitt-Lymphoms bestehen aus mittelgroßen, relativ monotonen  B-Blasten mit einem oft kohäsiv imponierenden und diffusen Wachstumsmuster (Abb.  23.4a). Die Zellkerne sind rundlich, weisen ein teils kräftiges, teils verteiltes Kernchromatin auf und zeigen häufig mehrere, parazentral gelegene, basophile Nukleolen. Das Zytoplasma ist in der Regel kräftig basophil. Als Hinweis auf die sehr hohe proliferative Aktivität der Tumorzellen finden sich sehr viele Mitosefiguren (>10/HPF). Die häufig zahlreich in das Infiltrat eingebetteten Makrophagen, die apoptotische Tumorzellen und Zell‑/Kerntrümmer phagozytie-

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ren, führen zu einem „Sternhimmelbild“ (s. Abb. 23.4b). Selten zeigen die Tumorzellen eine plasmozytoide Differenzierung, gelegentlich findet sich eine granulomatöse Begleitreaktion. Nicht selten zeigen die Tumorzellen eine etwas pleomorphere Gestalt, die die Abgrenzung zu anderen Lymphomentitäten (z. B. diffuse großzellige B-Zell-Lymphome) erschwert [62]. Immunhistochemie. Burkitt-Lymphome exprimieren auf immunhistochemischer Ebene charakteristische B-Zell-Marker wie CD19, CD20, CD79a und CD22. Als Ausdruck einer Keimzentrumsdifferenzierung dieses Lymphoms findet man eine kräftige Positivität für CD10 und BCL6, die Negativität für TdT grenzt das Burkitt-Lymphom von einem lymphoblastischen Lymphom ab. BCL2 ist in der Regel negativ, einzelne Bona-fideBurkitt-Lymphome weisen aber eine schwache bzw. partielle Reaktivität für diesen Marker auf. CD5, CD23 und Cyclin  D1 bleiben negativ. Die Proliferationsaktivität (Ki67) beträgt nahezu 100 % (Abb. 23.4c). Endemische Burkitt-Lymphome sind generell EBV-positiv (z. B. in der EBER-in-situ-Hybridisierung), in den sporadischen und HIV-assoziierten Varianten findet sich eine EBVAssoziation in etwa 20–30 % der Fälle [62]. Klinik, Verlauf und Prognose.  Burkitt-Lymphome manifestieren sich klinisch häufig durch extranodale, große und schnellwachsende Tumoren. Während die pädiatrischen Patienten der endemischen Variante häufig durch große Tumoren im Bereich der Ober- und/oder Unterkiefer auffallen, sind diese in der sporadischen Variante, also in unseren Breiten, sehr selten. Sporadische BurkittLymphome manifestieren sich häufig im Abdomen (z. B. durch Tumormassen im Ileozökalbereich), können aber auch in den Ovarien, Nieren und anderen extranodalen Manifestationen auftreten. Burkitt-Lymphome werden durch eine aggressive Polychemotherapie behandelt, aufgrund der erhöhten Gefahr eines ZNS-Befalls wird fast immer eine ZNSProphylaxe gegeben. Die in den letzten Jahrzehnten immer weiter verbesserten Therapieschemata haben, insbesondere bei pädiatrischen Patienten, zu Heilungsraten bis zu 90 % geführt. Differenzialdiagnose.  Die differenzialdiagnostische Abgrenzung des Burkitt-Lymphoms von mittelgroßzelligen, nichthämatopoietischen Tumoren („small blue round cell tumors“, Sarkome) gelingt zunächst durch eine Positivität des Infiltrats für CD45 (PanLeu). Innerhalb der hämatopoietischen Tumoren kann gelegentlich eine Abgrenzung von einem myeloischen Sarkom erforderlich sein, z. B. durch den Einsatz der immunhistochemischen Marker für CD34, MPO, CD15 und CD68. Sollte durch entsprechende Marker (CD20) die Eingruppierung in die B-Zell-Reihe bereits erfolgt sein, muss durch Negativität für TdT in jedem Fall eine lymphatische Vorläuferzell-

Abb. 23.4  a  Klassisches Burkitt-Lymphom mit einem „Sternhimmelbild“ (Histiozyten, die Zell- und Kerntrümmer phagozytieren; Giemsa). b  Zytologische Merkmale eines Burkitt-Lymphoms mit mittelgroßen, rundlichen Zellkernen mit mehreren, parazentral gelegenen Nukleolen und relativ schmalem Zytoplasmasaum (Giemsa). c Immunhistochemische Färbung eines Burkitt-Lymphoms für Ki67 mit Positivität praktisch aller Tumorzellen, entsprechend einer Proliferationsrate von nahezu 100 %

Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

neoplasie  (B-lymphoblastisches Lymphom, B-ALL) ausgeschlossen werden. Blastoide Mantelzelllymphome können gelegentlich Burkitt-Lymphomen morphologisch ähneln, lassen sich aber durch entsprechende Marker (Positivität für CD5 und Cyclin D1, meistens Negativität für CD10) zumeist sicher abgrenzen. Die Abgrenzung des Burkitt-Lymphoms vom diffusen großzelligen B-ZellLymphom bzw. von einem high-grade B-Zell-Lymphom (NOS) (s. u.) kann schwierig sein. Diese Problematik ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen.

High-grade B-Zell-Lymphome Zu der Gruppe der high-grade B-Zell-Lymphome gehören die high-grade B-Zell-Lymphome (NOS), sowie die high-grade B-Zell-Lymphome mit Translokation des MYC-Onkogens und BCL2-Lokus und/oder des BCL6Lokus (sogenannte „Double-hit“ oder „Triple-hit“ Lymphome). In der WHO-Klassifikation wurden sie früher in der heterogenen Gruppe der „unklassifizierbaren B-NHL mit intermediären Eigenschaften zwischen Burkitt-Lymphomen und DLBCL“ aufgeführt. Eine schärfere und klarer definierte Abgrenzung soll dazu beitragen, diese Gruppe der „intermediären“ Lymphome molekularbiologisch und klinisch besser zu definieren.

High-grade B-Zell-Lymphome mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangement (sogenannte „Double-hit“ oder „Triple-hit“ Lymphome) Definition. Diese aggressiven Lymphome weisen ein gleichzeitiges Rearrangement von MYC und BCL2 und/ oder (seltener) BCL6 auf. Hierbei muss eine Translokation mit MYC vorliegen, ein Lymphom mit gleichzeitiger Translokation von BCL2 und BCL6 wird nicht als „Double-hit“ Lymphom klassifiziert. Ebenso sind Lymphome mit MYC Translokation kombiniert mit anderen Gentranslokationen (z. B. CCDN1) und nicht BCL2 oder BCL6 von dieser Kategorie ausgeschlossen. Follikuläre Lymphome mit hochmaligner Transformation, oder seltene Fälle eines B-lymphoblastischen Lymphoms/Leukämie mit MYC- und BCL2-Translokation, werden nicht in diese Kategorie aufgenommen und sollten als ein transformiertes follikuläres Lymphom mit MYC- und BCL2-Translokation oder als ein B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit MYC- und BCL2-Translokation klassifiziert werden. Die Klassifikation bezieht sich ausschließlich auf Lymphome mit den entsprechenden nachgewiesenen Translokationen. Die immunhistochemische Überexpression von MYC und BCL2 („Double“expressor) kann nicht als Surrogat-Marker verwendet

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werden, da auch Lymphome ohne entsprechende Translokationen (häufig vom aktivierten B-Zelltyp) eine Überexpression der obengenannten Proteine aufweisen können [61]. Epidemiologie.  Diese Lymphome treten überwiegend im Erwachsenenalter auf und Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Genetik, Ätiologie und Pathogenese.  Es handelt sich um eine Gruppe von Lymphomen mit intermediären Eigenschaften zwischen Burkitt-Lymphomen und diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen [11, 29], die auch in der Analyse von globalen Genexpressionsprofilen zum Ausdruck kommen. Auch das Mutationsspektrum lässt überlappende Eigenschaften von BL und DLBCL erkennen [33]. Wie das BL weisen die Lymphome definitionsgemäß eine MYC-Translokation auf. Im Gegensatz zum BL finden sich jedoch weniger Translokationen mit der Immunglobulin(IG)-Schwerkette, stattdessen häufiger auch mit den IG-Leichtketten oder anderen Translokationspartnern (BCL6, BCL11A, PAX5 und ICA-ROS49) [47, 55]. Wahrscheinlich ist die MYC-Translokation ein sekundäres genetisches Ereignis. Anders als beim BL tritt die MYC-Translokation jedoch in der Regel vor dem Hintergrund eines komplexen chromosomalen Karyotyps auf [3]. Histologie.  Diese Lymphome zeigen in der Regel eine diffuse Infiltration von Lymphknoten oder von extranodalem Weichgewebe, gelegentlich findet sich auch eine leukämische Komponente. Die Gruppe dieser Lymphome umfasst ein breites morphologisches Spektrum; ungefähr die Hälfte der Fälle zeigt die klassische Morphologie eines DLBCLs, weitere 50 % der Fälle weisen eine BL-artige Morphologie mit mittelgroßen, transformierten Lymphozyten mit hohem mitotischen Index und „Sternhimmelbild“ auf, einige wenige Fälle sind blastoid mit mittelgroßen Zellen mit fein dispersem Chromatin und schmalem Zytoplasmasaum. Vor diesem Hintergrund wird klar, dass eine korrekte Klassifikation dieser Lymphome nur durch Translokationsanalyse (z. B. FISH) aller DLBCLs möglich ist. Da durch verschiedene Präselektions-Algorithmen (z. B. Analyse nach immunhistochemischen Parametern (Proliferationsindex, BCL2-und MYC- Expression), Genexpressionsprofil (GCB-Typ)) ca.  11–25 % der „Double“- oder „Triple-hit“ Lymphome nicht detektiert würden [57], empfiehlt sich eine konsequente Durchführung von Translokations-Analysen. Immunhistochemie.  Die aggressiven B-NHL mit „Double-hit“ oder „Triple-hit“ zeigen immunhistochemisch einen kompletten B-Zell-Phänotyp mit Expression für CD19, CD20, CD79a und CD22. Viele Fälle exprimieren CD10 und BCL6, was die Abgrenzung von

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Abb. 23.5  a  Zytologische Merkmale eines high-grade B-NHL mit intermediären Eigenschaften zwischen Burkitt-Lymphomen und DLBCL („Grauzonenlymphom“) mit Burkitt-ähnlichen Eigenschaften („Sternhimmelbild“, mittelgroße Zytologie, hoher Mitoseindex)

bei allerdings deutlich vermehrter Kernpleomorphie (Giemsa). b Kräftige immunhistochemische Positivität des Infiltrates für BCL2, die – neben der zu pleomorphen Zytologie – ein klassisches BurkittLymphom ausschließt

Burkitt-Lymphomen erschwert. Allerdings ist BCL2 häufig mäßiggradig bis stark koexprimiert (Abb. 23.5b) – dieser Befund ist mit einem Burkitt-Lymphom nach derzeitiger Auffassung nicht vereinbar. CD5 und CD23 bleiben zumeist negativ, Cyclin D1 und TdT wird nicht exprimiert [62]. Der Proliferationsindex ist variabel, Fälle mit BL-artiger Morphologie weisen häufig eine Proliferation von 80–95 % auf, Fälle mit DLBCL-Morphologie können jedoch auch einen relativ niedrigen Proliferationsindex zeigen.

in ein DLBCL mit MYC- und BCL2-Translokation lauten. Bei BL-Morphologie kann eine immunhistochemische Expression von BCL2 Hinweise darauf geben, dass ein „Double-hit“ Lymphom vorliegt. Weist das Lymphom eine blastoide Morphologie auf, ist eine Abgrenzung zu einem B-lymphoblastischen Lymphom/Leukämie oder einem blastoiden Mantelzelllymphom wichtig. Das B-lymphoblastische Lymphom/Leukämie ist anders als das „Double-hit“ Lymphom durch eine Expression von TdT und das blastoide Mantelzelllymphom durch eine Cyclin D1 Expression charakterisiert.

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Klinik, Verlauf und Prognose.  Die Lymphome zeigen häufig einen sehr aggressiven klinischen Verlauf, es besteht in der Regel eine ausgeprägte Lymphadenopathie, gelegentlich auch eine leukämische Komponente. Das Knochenmark und das ZNS sind häufig befallen. Die therapeutischen Optionen sind begrenzt, die für DLBCL übliche Immunchemotherapie, aber auch intensivierte Ansätze, wie beim Burkitt-Lymphom, erzielen nur wenige längerfristige Remissionen [30, 60]. Allerdings deuten aktuelle Daten auch darauf hin, dass Lymphome mit einer DLBCL-Morphologie möglicherweise eine etwas bessere Prognose aufweisen. Differenzialdiagnose. Eine differentialdiagnostische Abgrenzung dieser aggressiven Lymphome ist nur durch ergänzende Translokationsanalysen möglich. Morphologisch können sie wie ein DLBCL, wie ein BL oder blastoid imponieren. Bei einer klassischen DLBCL-Morphologie ist die Abgrenzung zu einem transfomierten DLBCL z. B. auf dem Boden eines follikulären Lymphoms wichtig. Finden sich Anteile eines follikulären Lymphoms oder ist ein follikuläres Lymphom bekannt, sollte die Diagnose, follikuläres Lymphom mit hochmaligner Transformation

High-grade B-Zell-Lymphom (NOS) Definition. Die High-grade B-Zell-Lymphome (NOS) sind Lymphome mit intermediären morphologischen, immunphänotypischen und genetischen Eigenschaften zwischen DLBCL und BL und erfüllen nicht die Kriterien eines High-grade B-Zell-Lymphoms mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangement. Sie wurden früher als „Grauzonenlymphom mit intermediären Eigenschaften zwischen BL und DLBCL“ aufgeführt und umfassen eine heterogene Gruppe von Lymphomen und stellen keine eigenständige, klar definierte Lymphomentität dar. Die Diagnose sollte deshalb nur selten und nur in Fällen, die weder einem BL noch einem DLBCL, zuzuordnen sind, gestellt werden. DLBCLs mit isolierter MYC-Translokation sollten weiterhin als DLBCL und nicht als Highgrade B-Zell-Lymphom (NOS) klassifiziert werden. Epidemiologie.  Die Lymphome treten überwiegend im Erwachsenenalter auf.

Großzellige und aggressive B-Zell Lymphome

Kapitel 23

Abhängigkeit von einer MYC-Translokation kann MYC stark positiv sein. Cyclin D1 wird nicht exprimiert. Klinik, Verlauf und Prognose.  Aggressive B-Zell-Lymphome (NOS) zeigen in der Regel einen aggressiven klinischen Verlauf, jedoch wahrscheinlich eine etwas bessere Prognose als „Double-hit“ Lymphome [34, 48]. Größere klinische Daten liegen nicht vor, da diese Lymphome sehr selten sind und retrospektive Studien diese Lymphome zusammen mit anderen Entitäten (wie z. B. „Double-hit“ Lymphomen) analysiert haben.

Abb. 23.6  Zytologische Merkmale eines plasmoblastischen Lymphoms mit erkennbaren Immunoblasten, Plasmoblasten und plasmozytoid differenzierten Zellen. Ein „Sternhimmelbild“ ist häufig (Giemsa)

Genetik, Ätiologie und Pathogenese.  Es handelt sich um eine genetisch sehr heterogene Gruppe von Lymphomen, so dass auch aus dieser Perspektive nicht von einer klaren Lymphomentität gesprochen werden kann. In Studien wurden die Lymphome häufig zusammen mit „Double-hit“ Lymphomen untersucht, so dass es nur wenige systematische molekulare und zytogenetische Daten gibt. Ungefähr 20–35 % der Lymphome weisen eine MYC-Translokation und zusätzlich eventuell eine Polysomie oder Amplifikation von BCL2 auf. Es wurden jedoch auch Fälle mit einer BCL2-Translokation und einer MYC Polysomie oder Amplifikation beschrieben [33, 48]. Histologie.  Morphologisch ähneln die Lymphome eher einem BL als einem DLBCL. Sie bestehen aus mittelgroßen, transformierten Lymphozyten mit einem hohen mitotischen Index. Weitere Ähnlichkeiten zum BL bestehen in dem häufig zu beobachtenden „Sternhimmelbild“ (s. o.) und in nur wenigen, dem Infiltrat untermischten T-Lymphozyten. Häufig sind die Tumorzellen aber deutlich pleomorpher als die Zellen des BLs (Abb. 23.5a). Selten weisen die Lymphome eine blastoide Morphologie auf, sind aber immunhistochemisch von einem B-lymphoblastischen Lymphom/Leukämie (TdT-) oder einem blastoiden Mantelzelllymphom (Cyclin D1-) abzugrenzen. Immunhistochemie.  Die aggressiven B-Zell-Lymphome (NOS) sind reife B-Zell-Lymphome mit Expression von CD19, CD20, CD22 und PAX5 bei Negativität von TdT. Die meisten Fälle exprimieren BCL6 und variabel CD10, allerdings ist BCL2 häufig mäßiggradig koexprimiert (Abb. 23.5b), was in der Abgrenzung zum BL helfen kann. Die Proliferationsaktivität variiert. In

Differenzialdiagnose. Durch Translokationsanalysen müssen die aggressiven B-Zell-Lymphome (NOS) von den High-grade B-Zell-Lymphomen mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangement („Double-hit“ oder „Triple-hit“ Lymphome) abgegrenzt werden. Naturgemäß fällt die Abgrenzung von einem Bona-fide-BL oder DLBCL schwer und ist häufig auch etwas subjektiv. Lymphome mit klarer DLBCL-Morphologie (zentroblastisch/immunoblastisch) sollen auch als DLBCL eingruppiert werden, unabhängig davon, ob ihr Immunphänotyp Burkitt-typisch ist oder nicht (z. B. Fälle mit Positivität für CD10 und Negativität für BCL2 und hoher Proliferationsaktivität). Auf der anderen Seite erfordert die Diagnose eines Burkitt-Lymphoms die typischen und relativ eng gefassten morphologischen Kriterien. In die Gruppe der aggressiven B-Zell-Lymphome sollen somit die Lymphome platziert werden, die die morphologischen Kriterien von Burkitt-Lymphomen erfüllen, aber z. B. einen nicht kompatiblen Immunphänotyp aufweisen (in der Regel Positivität für BCL2), oder aber Burkitt-ähnliche Lymphome, die die morphologischen Kriterien für ein DLBCL oder ein BL nicht erfüllen. Bei blastoider Morphologie hilft die ergänzende Immunhistochemie (TdT-) zur Abgrenzung gegenüber einem B-lymphoblastischen Lymphom/Leukämie oder (Cyclin D1-) gegenüber einem blastoiden Mantelzelllymphom.

Plasmoblastisches Lymphom Definition. Plasmoblastische Lymphome zählen ebenfalls zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zell-Reihe und bestehen aus einer diffusen Proliferation von Immunoblasten und Plasmoblasten. Immunphänotypisch weist dieser Subtyp der diffusen großzelligen B-NHL aber eher Eigenschaften von Plasmazellen auf. Epidemiologie. Plasmoblastische Lymphhome sind selten und wurden ursprünglich in der Mundschleimhaut im Zusammenhang mit HIV-Infektionen beschrieben [13]. Sie können aber auch im Kontext einer anderweitigen Immundefizienz auftreten (iatrogene Immunsuppression, Posttransplantations-Setting), ge-

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legentlich finden sich plasmoblastische Lymphome aber auch bei immunkompetenten Patienten. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 50 Jahren [62]. Genetik, Ätiologie und Pathogenese.  Die Pathogenese des plasmoblastischen Lymphoms ist wenig verstanden. Als Ursprungszelle wird ein Plasmoblast angenommen, der einer aktivierten B-Zelle entspricht, die das Keimzentrum verlassen hat (somit liegen somatisch hypermutierte und klassengewechselte Immunglobulin-Schwerkettengene vor) und sich in der Entwicklung zu einer Plasmazelle befindet. Die Mehrzahl der plasmoblastischen Lymphome, insbesondere im Kontext einer HIV-Erkrankung, ist mit einer Infektion der Tumorzellen durch EBV assoziiert. Auf genetischer Ebene weisen etwa zwei Drittel aller plasmoblastischen Lymphome eine Translokation der MYC-Onkogens auf [4, 63]. Dieser Befund unterstreicht die biologische „Nähe“ zum immunoblastischen Subtyp des DLBCL, in dem sich ebenfalls häufig MYC-Translokationen nachweisen lassen [27]. Histologie. Plasmoblastische Lymphome zeigen ein morphologisches Spektrum, das von klassischen Immunoblasten über Plasmoblasten bis zu eher plasmozytoid differenzierten Tumorzellen reicht. Lymphknoten und insbesondere auch extranodale Lokalisationen sind diffus infiltriert, gelegentlich bildet sich – wie bei BurkittLymphomen – ein „Sternhimmelbild“ aus. Die mitotische Aktivität ist sehr hoch (Abb. 23.6). Immunhistochemie. Trotz der Ähnlichkeit der morphologischen Merkmale plasmoblastischer Lymphome zu diffusen großzelligen  B-NHL (immunoblastischer Subtyp), exprimieren plasmoblastische Lymphome einen Plasmazell-ähnlichen oder -typischen Immunphänotyp. CD45, CD19, CD20 und PAX5 bleiben in den Tumorzellen meistens komplett negativ oder werden nur äußerst schwach exprimiert, während Plasmazell-assoziierte Marker (CD138, CD38, IRF4/MUM1, BLIMP-1) in der Regel gut zur Darstellung kommen. Der Leichtkettennachweis der Immunglobuline zeigt in der Regel ein monotypisches Resultat. CD79a ist ebenfalls in mehr als der Hälfte der Fälle positiv. Wie bereits erwähnt, sind plasmoblastische Lymphome häufig EBVpositiv (EBER-in-situ-Hybridisierung). HIV-assoziierte plasmoblastische Lymphome sind häufiger EBV-positiv (ca. 75 %) als plasmoblastische Lymphome bei immunkompetenten Patienten (ca. 50 %) [7]. Klinik, Verlauf und Prognose. HIV-assoziierte plasmoblastische Lymphome präsentieren sich fast immer extranodal und in etwa der Hälfte der Fälle im Bereich der Mundschleimhaut bzw. des Kiefers. Zweithäufigste Lokalisation ist der Gastrointestinaltrakt. Die Mundschleimhaut ist auch im HIV-negativen Setting häufig

 

betroffen (ca. 40 %), während post transplantationem interessanterweise bevorzugt Lymphknoten und Haut infiltriert sind. Plasmoblastische Lymphome sind bei Diagnosestellung häufig weit fortgeschritten (Stadium III/ IV). Die klinische Prognose ist schlecht, die mittlere Überlebenszeit beträgt, trotz aggressiver Chemotherapie, nur ca. 8 Monate [38]. Differenzialdiagnose. Plasmoblastische Lymphome müssen von anderen Subtypen des DLBCL und insbesondere auch von der plasmoblastischen Variante des multiplen Myeloms abgegrenzt werden. EBV-positive DLBCL des älteren Patienten („EBV-positive DLBCL of the elderly“) sind in der Regel zumindest partiell CD20positiv, das primäre Effusionslymphom zeigt neben einer EBV-Positivität eine HHV-8-Assoziation. Eine Abgrenzung zum multiplen Myelom kann manchmal schwierig oder sogar anhand einer einzelnen Biopsie unmöglich sein, da der Immunphänotyp identisch sein kann. Myelom-typische Symptome des Patienten (Paraproteinämie, Hyperkalzämie, multiple Knochenläsionen) oder typische Entnahmelokalisationen der Biopsie (Knochen) legen die Diagnose eines multiplen Myeloms nahe, während eine EBV-Positivität (EBER-in-situ-Hybridisierung), eine Negativität der Tumorzellen für CD56 (häufiger beim multiplen Myelom) und natürlich eine bekannte Immundefizienz (z. B. HIV-Erkrankung) eher zu einem plasmoblastischen Lymphom passen.

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59. 60.

Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, Kohler CW, Kreuz M, Szczepanowski M, Burkhardt B, Trautmann H, Gesk S, Andrusiewicz M, Berger H, Fey M, Harder L, Hasenclever D, Hummel M, Loeffler M, Mahn F, Martin-Guerrero I, Pellissery S, Pott C, Pfreundschuh M, Reiter A, Richter J, Rosolowski M, Schwaenen C, Stein H, Trümper L, Wessendorf S, Spang R, Küppers R, Klapper W, Siebert R, Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas Network Project of the Deutsche Krebshilfe, German High-Grade Lymphoma Study Group, BerlinFrankfurt-Münster-NHL trial group (2011) Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood 118:139–147 Schmitz R, Young RM, Ceribelli M, Jhavar S, Xiao W, Zhang M, Wright G, Shaffer AL, Hodson DJ, Buras E, Liu X, Powell J, Yang Y, Xu W, Zhao H, Kohlhammer H, Rosenwald A, Kluin P, Müller-Hermelink HK, Ott G, Gascoyne RD, Connors JM, Rimsza LM, Campo E, Jaffe ES, Delabie J, Smeland EB, Ogwang MD, Reynolds SJ, Fisher RI, Braziel RM, Tubbs RR, Cook JR, Weisenburger DD, Chan WC, Pittaluga S, Wilson W, Waldmann TA, Rowe M, Mbulaiteye SM, Rickinson AB, Staudt LM (2012) Burkitt lymphoma pathogenesis and therapeutic targets from structural and functional genomics. Nature 490(7418):116–120 Scott DW, King RL, Staiger AM, Ben-Neriah S, Jiang A, Horn H, Mottok A, Farinha P, Slack GW, Ennishi D, Schmitz N, Pfreundschuh M, Nowakowski GS, Kahl BS, Connors JM, Gascoyne RD, Ott G, Macon WR, Rosenwald A (2018) High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements with diffuse large B-cell lymphoma morphology. Blood volume:12–820605 Scott DW, Wright GW, Williams PM, Lih C-J, Walsh W, Jaffe ES, Rosenwald A, Campo E, Chan WC, Connors JM, Smeland EB, Mottok A, Braziel RM, Ott G, Delabie J, Tubbs RR, Cook JR, Weisenburger DD, Greiner TG, Glinsmann-Gibson BJ, Fu K, Staudt LM, Gascoyne RD, Rimsza LM (2014) Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Blood 123:1214–1217 Slack GW, Gascoyne RD (2011) MYC and aggressive Bcell lymphomas. Adv Anat Pathol 18:219–228 Snuderl M, Kolman OK, Chen YB, Hsu JJ, Ackerman AM, Dal Cin P, Ferry JA, Harris NL, Hasserjian RP, Zukerberg LR, Abramson JS, Hochberg EP, Lee H, Lee AI, Toomey CE, Sohani AR (2010) B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 34:327–340

 

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Hodgkin-Lymphome

S. Hartmann, M.-L. Hansmann

Inhalt Geschichte des Hodgkin-Lymphoms  . . . . . . . . . . . . . . . . .  626 Epidemiologie und Klinik  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  626

Molekularpathologie des Hodgkin-Lymphoms (klassisches Hodgkin-Lymphom und nodulär Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom)  . . . . 639

Diagnostik  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626

Kombinationslymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  641

Immunhistochemie  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  628

Differenzialdiagnose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  643

Mikromilieu  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  628

T-Zell-/histiozytenreiches B-Zell-Lymphom (THRLBCL)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  643

Prognose  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  632 Klassifikation  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  632 Nodulär sklerosierender Subtyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633 Mischtyp  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  633 Lymphozytenreiches klassisches Hodgkin-Lymphom   635 Lymphozytenarmes klassisches Hodgkin-Lymphom  . .  636 Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL)  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  637

T-Zell-Lymphome  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  643 Anaplastisch-großzelliges Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . 643 Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)  . .  644 Follikuläres T-Zell-Lymphom  . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  645 Progressiv transformierte Keimzentren  . . . . . . . . . . . .  645 Literatur  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019 H. K. Müller-Hermelink, H. H. Kreipe (Hrsg.), Pathologie – Knochenmark, Lymphatisches System, Milz, Thymus, https://doi.org/10.1007/978-3-540-85184-4_24

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S. Hartmann, M.-L. Hansmann

Geschichte des Hodgkin-Lymphoms Das Hodgkin-Lymphom (HL) wurde nach seinem Erstbeschreiber Thomas Hodgkin (1832) benannt [32]. Entscheidend für die Diagnosestellung ist die histologische Untersuchung, bei der erstmals durch Dorothy Reed Mendenhall und Carl Sternberg die für die Erkrankung typischen Riesenzellen beschrieben wurden [68, 89]. Die Natur dieser Riesenzellen und damit der Ursprung der Hodgkin-Erkrankung wurden über Jahre kontrovers diskutiert. Aufgrund der Größe der Zellen und der häufig beobachteten Mehrkernigkeit wurde spekuliert, dass sie sich von histiozytären Zellen ableiten könnten. Erst in den letzten Jahren gelang es, die Natur der Hodgkin- und Reed-Sternberg-(HRS-)Zellen aufzuklären und sie als Keimzentrums-B-Zellen [49] mit sog. „verkrüppelnden Mutationen“ zu definieren [42]. Möglich wurde dies durch Etablierung und Anwendung einer Technologie, die es gestattete, einzelne HRS-Zellen aus Gewebeschnitten zu entfernen (Abb.  24.1a,b) und mit geeigneten Primern klonale Immunglobulin-Genumlagerungen nachzuweisen [50]. In der aus einzelnen HRS-Zellen amplifizierten DNA war mittels Sequenzierung eine somatische Hypermutation der Immunglobulingene nachweisbar. Das HL wurde ursprünglich durch Jackson und Parker [35, 36] sowie später durch Lukes und Butler [53] aufgrund histologischer Gegebenheiten, wie seinem variablen Tumorzellgehalt und der unterschiedlichen Komposition des lymphohistiozytären Hintergrundes, in verschiedene Gruppen eingeteilt. So konnte der nodulär sklerosierende Typ als häufigster Typ aufgrund seiner Bindegewebsbänder von den anderen HL-Formen abge-

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27 28

grenzt werden. Obwohl heutzutage monoklonale Antikörper zur Diagnostik des HL eingesetzt werden, ist für die Subtypisierung immer noch, wie in den ursprünglichen Klassifikationen, das Verhältnis von Tumorzellgehalt zu Begleitinfiltrat wesentlich. Beim klassischen Typ überwiegen T-Zellen (CD3-positiv), während beim nodulär lymphozytenprädominanten Typ meist polyklonale  B-Lymphozyten (CD20-positiv) vorherrschen. Basis für die heutige HL-Einteilung stellt die WHOKlassifikation aus dem Jahr  2008 sowie die 2016 revidierte Fassung der WHO-Klassifikation dar [90, 91].

Epidemiologie und Klinik Das Hodgkin-Lymphom ist eines der häufigsten malignen Lymphome in der westlichen Welt mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 3:100.000 [91]. Meist tritt es primär in Lymphknoten auf, wobei vor allem die zervikalen, axillären und seltener die inguinalen Lymphknoten betroffen sind. Häufig ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung nur eine Lymphknotenstation befallen. Ein weiterer wichtiger Manifestationsort ist das Mediastinum. Diese Patienten werden oft durch eine obere Einflussstauung bei großer mediastinaler Raumforderung symptomatisch. Organe wie Knochenmark, Leber oder Milz sind meist nur in fortgeschrittenen Stadien oder Rezidivsituationen beteiligt. Die von einem Hodgkin-Lymphom betroffene Altersgruppe variiert je nach Subtyp (s. u.). Es zeigt sich insgesamt eine bimodale Altersverteilung. Zum einen sind Adoleszente oder junge Erwachsene mit einem hohen sozioökonomischen Status betroffen. Sie zeigen meist einen (EBV-negativen) nodulär-sklerosierenden Subtyp. Zum anderen handelt es sich um ältere Patienten (>55 Jahre), die meist ein (oft EBV-assoziiertes) HL vom Mischtyp entwickeln. Etwa 40 % der Patienten zeigen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine sog. B-Symptomatik [48]. Gelegentlich kommt es bei Alkoholaufnahme zu Schmerzen in den befallenen Lymphknoten [12]. In seltenen Fällen wurde auch eine Hyperkalzämie im Rahmen eines HL beobachtet [73].

Diagnostik

25 26

 

Abb. 24.1  a,b CD30-positive HRS-Zellen in einem Gefrierschnitt. a Markierung der HRS-Zellen auf dem Monitor für die Lasermikrodissektion. b Nach der Lasermikrodissektion verbleiben an Stelle der HRS-Zellen Löcher im Schnitt. Die isolierten HRS-Zellen können weiter analysiert werden

Während bei den Non-HL in aller Regel die Tumorzellen in der Überzahl sind, machen sie beim HL nur einen geringen Anteil im Infiltrat aus (Abb.  24.2). Als Hodgkin-Zelle (HZ) wird die einkernige, als HRSZelle die mehrkernige Tumorzellvariante bezeichnet. Beide Tumorzelltypen gehen aus demselben Klon hervor, wie molekular gezeigt werden konnte. HRS-Zellen

Hodgkin-Lymphome

Kapitel 24

Abb. 24.2  Schematische Darstellung des quantitativen Verhältnisses von Tumorzellen (rot) zu reaktiven Zellen (grün) in Hodgkinund Non-Hodgkin-Lymphomen Abb. 24.3  Hodgkin-Zelle, einkernige Zelle mit großem zentralen Nukleolus in der Mitte des Bildes (Pfeil)

sind typisch, jedoch nicht beweisend für das HL. Zur Diagnosestellung ist auch ein typisches Begleitinfiltrat nötig. HZ haben eine charakteristische Zytologie. So sind die Zellkerne der einkernigen HZ häufig rundlich bis ovalär und eingebuchtet, mit einem an der Kernmembran verdichteten Heterochromatin und typischerweise einem großen rundlichen Nukleolus (Abb. 24.3). Ihr Zytoplasma ist gut entwickelt und basophil und sie besitzen einen Durchmesser von 10–30 µm. Die mehrkernigen Formen, die HRS-Zellen, sind häufig deutlich größer und erreichen Durchmesser von bis zu 100 µm. Sie besitzen wenigstens zwei (Abb.  24.4) und oft auch mehr Zellkerne, die über Kernbrücken miteinander verbunden sein können. Oft enthalten diese Kerne einzelne bis multiple rundliche basophile Nukleolen und werden als „Eulenaugenkerne“ bezeichnet (s.  Abb.  24.4). Das Zytoplasma der Tumorzellen ist ebenfalls mittelbreit bis breit und zeigt ein Spektrum von geringer bis deutlicher Basophilie. Im Zytoplasma sind nicht selten kleine Va-

kuolen enthalten (Abb.  24.5). Gelegentlich sind Lymphozyten im Zytoplasma eingebettet („Emperipolese“). Während HRS-Zellen gut definiert sind, gibt es zahlreiche Zwischenformen, die häufig zahlreich im HL-infiltrierten Lymphknoten vorkommen, jedoch nur einen Teil der HZ-typischen Merkmale aufweisen. Dies ist nicht verwunderlich, da sich HZ häufig teilen, wie in Videountersuchungen („Time Lapse“) an HL-Zellkulturen gezeigt werden konnte [70]. Hierbei können sich kleinere Zellformen abschnüren. Charakteristischerweise entstehen Riesenzellen meist durch Refusion von zwei, aus einer Tumorzelle hervorgegangene HZ (Abb.  24.6 und 24.7). Bevor die Tumorzellen refusionieren, können über Stunden schmale Brücken zwischen den unvollständig geteilten Zellen bestehen. Es können jedoch auch aus vollständig geteilten Zellen Riesenzellen durch

Abb. 24.4  Zweikernige HRS-Zelle mit großen Nukleolen, sog. Eulenaugen (Pfeil)

Abb. 24.5  Hodgkin-Zelle mit zahlreichen Vakuolen im Zytoplasma (Bildmitte)

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628

S. Hartmann, M.-L. Hansmann

  Abb. 24.6  a–c Aufnahmen einer Hodg­ kin-Zelllinie in Kultur. a  Die ge­ kennzeichnete HRS-Zelle (Stern) beginnt sich zu teilen.  b,c Die beiden markierten Tochterzellen führen eine Refusion durch. (Mod. nach [70])

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Abb. 24.7  Die Refusion der HRS-Zellen nach Zellteilung. Ein häufiger Mechanismus bei der Entstehung von mehrkernigen HRS-Zellen. (Nach [70])

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Refusion entstehen. Es ist zu vermuten, dass sich auch im Gewebe HRS-Zellen auf diese Weise entwickeln. HRS-Zellen sind häufig nicht rund, sondern zeigen mitunter lange Zellfortsätze (Abb.  24.8), die mit anderen Tumorzellen sowie auch reaktiven umgebenden Zellen kommunizieren. Die genaue Bedeutung der Fortsätze ist bisher unklar.

Immunhistochemie Aus diagnostischen Gründen werden heutzutage routinemäßig monoklonale Antikörper zur Erkennung und Definition von HRS-Zellen eingesetzt. Der bekannteste Antikörper ist CD30 [88], der als Aktivierungsmarker gilt und alle HRS-Zellen sowie auch deren Varianten positiv darstellt (Abb.  24.9). Die Immunreaktion ist typischerweise auf der Zelloberfläche, nicht selten jedoch auch im Zytoplasma, speziell in Zellorganellen wie dem Golgi-System, und intrazytoplasmatischen Vesikeln lokalisiert. Der Nachweis von CD30 auf den Tumorzellen ist typisch für diese Erkrankung. Er gilt jedoch nicht als beweisend, da CD30 auch auf anderen Zellarten wie B- und T-Zellen bei Non-Hodgkin-Lymphomen exprimiert werden kann. Auch reaktive Zellen wie Plasmazellen und ihre Vorstadien sowie Blasten bei Virusinfektionen, insbesondere der infektiösen Mononukleose, können CD30-positiv sein. Nur die Kombination typischer HRS-Zellen mit dem Nachweis von CD30 auf den Tumorzellen und dem charakteristischen

reaktiven Begleitinfiltrat ist wegweisend für die Diagnose eines HL. Als ein zweiter wichtiger Marker für HRS-Zellen ist CD15 anzusehen (s.  Abb.  24.8). Dies ist für Hodgkinund HRS-Zellen ein spezifischerer Marker als CD30 und wird ebenfalls auf der Zellmembran sowie auch intrazytoplasmatisch bei HRS-Zellen exprimiert. CD15 ist jedoch nur in etwa der Hälfte der klassischen HL-Fälle in den HRS-Zellen positiv. HRS-Zellen sind meist negativ für B-Zell-Marker wie CD20, CD79a und CD19 (Tab.  24.1, Abb.  24.10). Es konnte mit molekularen Techniken gezeigt werden, dass diese Marker einschließlich ihrer Transkriptionsfaktoren in den HRS-Zellen herunterreguliert sind. T-ZellMarker (CD3, CD4, CD8) werden bis auf wenige Ausnahmen in HRS-Zellen nicht exprimiert. Als diagnostisch wichtig anzusehen ist eine typische schwach-positive intranukleäre Reaktion der HRS-Zellen für PAX5. Dies ist erstaunlich, da auch PAX5 einen B-Zell-Transkriptionsfaktor darstellt (Abb. 24.11). Eine negative Reaktion für PAX5 ist für das klassische HL ungewöhnlich und sollte an Differenzialdiagnosen wie das anaplastische großzellige Lymphom denken lassen (s. u.). Bemerkenswerterweise sind HRS-Zellen in der Lage, zahlreiche andere Marker, so zum Beispiel für dendritische Zellen oder Makrophagen, zu exprimieren. Diese Eigenschaften werden mit einer sog. Reprogrammierung von HRS-Zellen erklärt.

Mikromilieu Das Wachstum der HRS-Zellen ist stark von ihrem Umfeld („Mikromilieu“) abhängig. Zelllinien lassen sich daher in der Regel nicht aus Patientengewebe züchten, es sei denn, es liegt ein Endstadium der Erkrankung vor, in dem die HRS-Zellen auch unabhängig von ihrer zellulären Umgebung wachsen können. In solchen Fällen gelang es, z. B. aus Pleuraflüssigkeit HL-Zelllinien zu etablieren. In den Zelllinien wachsen die HRS-Zellen unabhängig von T-Helfer-Zellen und anderen Zellen des Begleitinfiltrats. Allerdings unterscheiden sich die HL-Zelllinien auch in ihrer Genexpression von HRS-Zellen aus primären HL-Geweben (Abb. 24.12). Typische anerkannte

Hodgkin-Lymphome

Kapitel 24

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Abb. 24.8  HRS-Zelle mit langen Zellfortsätzen, stark positiv für CD15

Abb. 24.9  Hodgkin-Zellen mit stark positiver Reaktion für CD30

HL-Zelllinien sind zum Beispiel  L-428,  L-540,  L-1236, HD-LM2, KM-H2 und U-HO1 [41, 55, 75]. Klassischerweise werden HRS-Zellen im Gewebe von T-Zellen umgeben. Aufgrund der häufig kranzförmigen Anordnung der T-Lymphozyten um die HRS-Zellen spricht man von T-Zell-Rosetten (Abb.  24.13). Hierbei handelt es sich um T-Helfer-Zellen (CD4-positiv, teilweise auch PD1-positiv), die direkten Kontakt mit den HRS-Zellen haben, mit diesen interagieren und stimuliert werden. Die Stimulation der T-Zellen erkennt man an ihrer Größenzunahme im Vergleich zu kleinen, unstimulierten T-Lymphozyten. Das HL wurde früher auch als Lymphogranulomatose bezeichnet, da das Tumorinfiltrat einen entzündlichen Aspekt vermittelt. Dieser kommt durch zahlreiche Makrophagen (Abb.  24.14), nicht selten jedoch auch durch einzelne und in Gruppen gelagerte Epitheloidzellen (Abb. 24.15) zustande. Epitheloidzellen erkennt man an ihren ovalären, manchmal schmalen lang gezogenen Zellkernen und ihrem eosinophilen Zytoplasma. Liegen Epitheloidzellen dicht zusammen, lassen sich ihre Zellgrenzen oft nicht richtig erkennen. Die Epitheloidzellen können in Einzelfällen auch Granulome bilden, die sehr ähnlich denen der Tuberkulose oder Sarkoidose aussehen können. Häufig kommen auch einzelne, zum Teil in Gruppen bis in größeren Ansammlungen gelagerte, eosinophile Granulozyten vor, die den entzündlichen Charakter des HL-Infiltrats verdeutlichen. Vereinzelt können auch Mastzellen gefunden werden. B-Lymphozyten sind je nach HL-Typ in unterschiedlicher Zahl nachweisbar. Gelegentlich kommen auch reife Plasmazellen vor. Das HL kann ausgeprägte Gefäßproliferate zeigen. Nicht selten treten insbesondere in Nachbarschaft der HRS-Zellen Nekrosen auf. Häufig können auch einzelne HRS-Zellen präapoptotische oder apoptotische Zellformen zeigen (Abb. 24.16).

Tab. 24.1  Immunphänotyp von HRS-Zellen in klassischem HodgkinLymphom und LP-Zellen im NLPHL Immunmarker

HRS-Zellen

LP-Zellen

CD30

+

−

CD15

+/−

−

PAX5

Schwach +

+

MUM1

+

+

LMP1

−/+

−

CD20

−/(+)

+/(−)

CD79a

−

+

CD19

−

−/(+)

CD3

−

−

CD23

−/+

−

CD4

−/(+)

−

CD68

−

−

Granzyme B

−/+

−

TIA1

−/+

−

Diese sind durch Schrumpfung der Zellen sowie der Zellkerne mit Verlust der typischen Chromatinstruktur und schließlich Kernauflösungen charakterisiert. Zellfreie DNA-Produkte wahrscheinlich apoptotisch zerfallener HRS-Zellen ließen sich erstaunlicherweise auch im peripheren Blut von HL-Patienten nachweisen [94]. Die einzelnen HL-Subtypen weisen Unterschiede im morphologischen Erscheinungsbild der Tumorzellen

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Abb. 24.10  In der Mitte des Bildes eine HRS-Zelle, negativ für CD20 (Pfeil). In der Umgebung zahlreiche CD20-positive B-Zellen

Abb. 24.11  HRS-Zellen im unteren Drittel des Bildes mit typischer schwacher intranukleärer Positivität für PAX5. Im Vergleich dazu kräftig PAX5-positive kleine reaktive B-Zellen

Abb. 24.12  Genexpressionsanalysen (nichtsupervidiertes hierarchisches Cluster) reaktiver B-Zellen (Zentroblasten: „CB“, blau, und Zentrozyten: „CC“, gelb), mikrodissezierter HRS-Zellen primärer

klassischer Hodgkin-Fälle („cHL“, schwarz) sowie Hodgkin-Lymphom-Zelllinien („cHLline“, orange)

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Hodgkin-Lymphome

Kapitel 24

Abb. 24.13  Hodgkin-Zelle mit umgebenden T-Zellen (CD3-positiv): sog. T-Zell-Rosette

Abb. 24.15  Herde von Epitheloidzellen mit eosinophilem Zytoplasma. Ausschnitt aus einem Hodgkin-infiltrierten Lymphknoten

Abb. 24.14  Zahlreiche große Hodgkin-Zellen mit breitem, hellem, teils retrahiertem Zytoplasma. So genannte Lakunenzellen, die von vielen Makrophagen (CD68-positiv) umgeben werden

Abb. 24.16  Hodgkin-Lymphom infiltrierter Lymphknoten mit Hodgkin-Zellen mit großen Nukleolen sowie apoptotischen Hodgkin-Zellen

sowie in der Ausprägung des entzündlichen Begleitinfiltrats auf (s. u.). Das reaktive Begleitinfiltrat ist Ausdruck einer Interaktion zwischen HRS-Zellen und den umgebenden polyklonalen Zellformen (Abb.  24.17) über ein komplexes Netzwerk von Zytokinen und Chemokinen. Diese werden sowohl von den HRS-Zellen als auch von T-Helfer-Zellen (Th1, Th2, Treg), zytotoxischen T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, Plasmazellen, eosinophilen Granulozyten, neutrophilen Granulozyten, B-Zellen, Mastzellen, Fibroblasten und anderen gebildet (s.  Abb.  24.17). Zytokine und Chemokine sind niedermolekulare Proteine, die die Aktivität der Umgebungszellen modulieren und parakrin oder autokrin wirken. Von besonderer Bedeutung sind die von den

HRS-Zellen selbst sezernierten Chemokine (CCL5, CCL17), die Th2- und Treg-Zellen anlocken [54]. Die Makrophagen scheinen im HL überwiegend eine Tumorprogression zu induzieren und weniger die HRSZellen zu bekämpfen. Speziell der Faktor MIF stimuliert wahrscheinlich die Proliferation der HRS-Zellen über den CD74-Rezeptor [54]. Chemokinauswirkungen, para- und autokrine Rezeptorstimulationen sowie deren Deregulation in den verschiedenen Zellarten spiegeln sich im histologischen Bild des HL wider. Variationen im Chemokinprofil resultieren in unterschiedlichen HL-Typen, wie noduläre Sklerose, Mischtyp und andere. Das Chemokinprofil der HRS-Zellen innerhalb eines Subtyps ist von Patient zu Patient ähnlich.

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  Abb. 24.17  Interaktion einer HRS-Zelle mit ihrem Mikromilieu. (Mod. nach [84])

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Die intensive Entzündungsreaktion um die Tumorzellen wird durch die HRS-Zellen und auch durch EBV beeinflusst. So liegt bei einem Teil der Patienten eine EBV-Infektion der HRS-Zellen vor. Der Sinn der Manipulation des entzündlichen Infiltrats durch die Tumorzellen scheint darin zu liegen, dass die HRS-Zellen durch gezielte Interaktion mit der Umgebung den Angriffen des Immunsystems entgehen und damit ihr Überleben gewährleisten. Weiterhin schwächen die HRS Zellen ihre Immunogenität durch Herunterregulation des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC Klasse I und Klasse II) [52, 69, 87]. Hierbei spielt in einem Teil der Fälle auch die EBV-Infektion der Tumorzellen eine Rolle.

Prognose Trotz intensiver Suche unter Einsatz von molekularen Techniken, wie z. B. der globalen Genexpression, gelang es bislang nicht, Biomarker zu identifizieren, die in der täglichen Diagnostik zur Abschätzung der Prognose des HL eingesetzt werden können. Aufgrund der therapeutischen Fortschritte der letzten Jahre in Optimierung von Bestrahlung und Chemotherapie können heutzutage ca. 80–90 % der HL-Patienten geheilt werden [48]. Eine weitere Verbesserung der Prognose sowie auch eine Reduktion der Nebenwirkungen der Therapie verspricht die Anwendung monoklonaler Antikörper,

z. B. gegen CD30, die selektiv die Tumorzellen zerstören können [17]. In jüngster Zeit werden auch Antikörper eingesetzt, die gegen den PD1-Rezeptor gerichtet sind und damit die Interaktion der PD1-positiven T-Zellen mit den HRS-Zellen stören [6]. Menge und Verteilung der Tumorzellen sowie auch der Zellarten des entzündlichen Infiltrats können, wie verschiedene Studien gezeigt haben, prognostische Bedeutung besitzen. So gibt es Korrelationen der Prognose von HL-Patienten mit bestimmten T-Zell-Subsets und dem Auftreten der für die B-Zell-Region spezifischen antigenpräsentierenden Zellen, den follikulären dendritischen Retikulumzellen (FDCs) [4]. Die Daten der Literatur weisen darauf hin, dass das vermehrte Auftreten von eosinophilen Granulozyten [95] und Makrophagen [86] eine ungünstige prognostische Auswirkung zeigt. Hierbei handelt es sich jedoch um statistische Daten, die im Einzelfall kritisch zu betrachten sind. Klinische Parameter wie der Internationale Prognostische Score (IPS) und Serumalbumin sind prognostische Indikatoren beim klassischen und beim nodulären lymphozytenreichen HL [25].

Klassifikation Das HL wird am histologischen Schnitt in vier klassische Subtypen sowie das noduläre lymphozytenprädominante HL unterteilt (WHO 2008, 2016) [90, 91].

Hodgkin-Lymphome

Kapitel 24

Abb. 24.18  Noduläre Sklerose mit breiten Bindegewebsbändern in der Übersicht

Abb. 24.19  Noduläre Sklerose. Ein Knoten mit HRS-Zellen wird vollständig von sklerosierenden Bändern umschlossen

Die verschiedenen Subtypen zeigen Unterschiede sowohl in der Morphologie, der Zusammensetzung des Begleitinfiltrates als auch in ihrer klinischen Präsentation.

HRS-Zellen zu finden, die z. T. ein synzytiales Wachstumsmuster aufweisen können (früher Typ Bennett  II, Abb. 24.20). Durch die häufig starke Sklerose kommt es nach Formalinfixierung und Paraffineinbettung zu Retraktionsartefakten um die HRS-Zellen, die diesen dann den Namen Lakunenzellen gaben (Abb.  24.21). Gelegentlich, besonders wenn die Sklerose diffus und stark ausgeprägt ist, können die HRS-Zellen relativ klein und schwierig zu identifizieren sein. Dann hilft bei der Diagnosefindung die Hyperchromasie der Zellkerne in der CD30-Immunfärbung. In einzelnen Fällen können auch flächige Gewebsnekrosen auftreten, die von bandförmig gelagerten HRS-Zellen gesäumt werden (Abb. 24.22).

Nodulär sklerosierender Subtyp Klinik.  Der nodulär sklerosierende Subtyp ist mit 80 % aller klassischen HL der häufigste Subtyp. Betroffen sind insbesondere Adoleszente und junge Erwachsene. Häufig ist die Haupttumormasse im Mediastinum lokalisiert. Der Mediastinaltumor kann im Extremfall zu einer klinischen Symptomatik mit oberer Einflussstauung führen. Morphologie. Histologisch ist das nodulär sklerosierende HL, wie der Name bereits erläutert, durch einen knotigen Lymphknotenumbau mit zum Teil ausgeprägten Sklerosebändern um die Knoten charakterisiert (Abb.  24.18). Zur Diagnosestellung sollte zumindest ein knotiges Kompartiment, das HRS-Zellen enthält, vollständig von sklerotischen Fasern umschlossen sein (Abb. 24.19). Meist ist der Lymphknotenumbau jedoch fortgeschritten und zeigt makroskopisch wie mikroskopisch zahlreiche sklerosierte Knoten. Innerhalb der Knoten finden sich bunte Infiltrate mit HRS-Zellen sowie einem gemischten Begleitinfiltrat aus spindeligen Epitheloidzellen, T-Lymphozyten, eosinophilen und neutrophilen Granulozyten in variabler Anzahl. Gelegentlich sieht man noch Keimzentrumsreste oder naive B-Zell-Follikel. Die Keimzentrumsreste werden nicht selten von HRS-Zellen kranzförmig umgeben. In einem Teil der Fälle von nodulären Sklerosen kommen nur wenige HRS-Zellen vor. In anderen Fällen sind zahlreiche

Mischtyp Klinik. Das HL vom Mischtyp tritt überwiegend bei jungen Kindern und älteren Erwachsenen auf und zeigt häufig eine EBV-Assoziation. Es geht meist mit ausgeprägten Lymphknotenschwellungen und in einigen Fällen mit Allgemeinsymptomen wie Nachtschweiß und Fieber einher. Morphologie.  Die Lymphknotenarchitektur ist oft diffus umgebaut (Abb.  24.23). Nur gelegentlich kommen kleine reaktive Keimzentrumsreste vor. Die HL-Infiltrate sind im Gegensatz zum klassischen lymphozytenreichen Subtyp (s. u.) in den Interfollikularbereichen zu finden und führen zu einer erheblichen Expansion dieser Region. Die residuellen B-Zellen bilden in diesen Fällen häufig nur noch schmale Säume im Randbereich der Infiltrate (Abb. 24.24), ein histologisches Merkmal, das in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zur bunten Pulpareaktion hilfreich sein kann. Das HL-Infiltrat ist

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Abb. 24.20  Noduläre Sklerose mit synzytial gelagerten HRS-Zellen (CD30-Immunfärbung)

Abb. 24.21  Typische Lakunenzellen in der nodulären Sklerose

Abb. 24.22  Girlandenförmige Lagerung der HRS-Zellen um eine Nekrose (CD30-Immunfärbung)

Abb. 24.23  Mischtyp mit interfollikulärem Wachstumsmuster

gemischt und setzt sich aus CD4-positiven T-Lymphozyten, eosinophilen und neutrophilen Granulozyten sowie in einigen Fällen zahlreichen, häufig in kleinen Gruppen gelegenen Epitheloidzellen zusammen. Diese besitzen meist einen breiten und stark eosinophilen Zytoplasmasaum (Abb.  24.25). Die CD4-positiven T-Lymphozyten bilden häufig vollständige oder partielle Rosetten um die HRS-Zellen, ein Phänomen, das mitunter eine wertvolle differenzialdiagnostische Hilfe in der Abgrenzung zu reaktiven Veränderungen sein kann. Im Falle einer EBV-Infektion der HRS-Zellen handelt es sich um einen Latenztyp II [46], so dass auch das latente Membranprotein 1 (LMP1) exprimiert wird. Ein Nachweis von LMP1 ist ebenfalls diagnostisch hilfreich (Abb. 24.26). Dies ist insbesondere der Fall bei HIV-Patienten, die meistens einen Mischtyp sowie eine EBV-Infektion der

HRS-Zellen haben [7]. Das reaktive Begleitinfiltrat beim HIV-assoziierten klassischen HL zeigt eine etwas andere zelluläre Komposition als bei HIV-negativen Individuen [26]. In diesen Fällen ist ein erhöhter Makrophagengehalt mit einem meist spindelzelligen, teils sarkomatoiden Erscheinungsbild zu beobachten (Abb.  24.27). Daher muss darauf geachtet werden, dass diese Fälle nicht mit infektiösen Läsionen wie einer Tuberkulose oder atypischen Mykobakteriose verwechselt werden, die bei HIV-Patienten ebenfalls zum Spektrum der Differenzialdiagnosen gehören.

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Hodgkin-Lymphome

Kapitel 24

Abb. 24.24  Expansive Ausbreitung von HRS-Zellen und Begleitinfiltrat lässt nur schmale Säume residueller B-Zellen zurück (CD20Immunfärbung)

Abb. 24.26  LMP1-positive HRS-Zellen im HIV-assoziierten HL

Abb. 24.25  Mischtyp mit bunt zusammengesetztem Infiltrat mit reichlich Epitheloidzellen und nur einzelnen HRS-Zellen

Abb. 24.27  Mischtyp bei HIV-Infektion mit typischem spindelzelligem Makrophageninfiltrat

Lymphozytenreiches klassisches Hodgkin-Lymphom Klinik.  Das lymphozytenreiche klassische HL tritt meist bei Erwachsenen auf und ist häufig im WaldeyerRachenring anzutreffen, kann aber auch in Tonsille oder Nasopharynx beobachtet werden. Extranodale Manifestationen sind selten. Morphologie.  Dieser Subtyp zeigt ein knotiges Wachstum und das reaktive Begleitinfiltrat besteht überwiegend aus reaktiven B-Lymphozyten. Diese liegen meist in kleinen knotigen, teils konfluierenden Arealen, die an naive B-Zell-Follikel erinnern und vereinzelt auch

Keimzentrumsreste beinhalten (Abb. 24.28). Beim lymphozytenreichen Subtyp stellen insbesondere kleinzellige Non-Hodgkin-Lymphome eine wichtige Differenzialdiagnose dar. Der Nachweis typischer HRS-Zellen ist in diesen Fällen diagnostisch wegweisend (Abb. 24.29). Die HRS-Zellen können gelegentlich relativ klein sein, so dass sie in der konventionellen Morphologie schwierig zu identifizieren sind. Der Nachweis einer CD30-Positivität (Abb. 24.30) sowie einer meist zusätzlich bestehenden CD15- und LMP1-Expression ist daher hilfreich. Weiterhin werden in fast allen Fällen T-Zell-Rosetten gefunden, die aus follikulären T-Helfer-Zellen bestehen und positiv für PD1 sind [62]. Die T-Zell-Rosetten um die CD20-negativen HRS-Zellen sind meist auch schon als negative Aussparungen in der CD20-Immunfärbung

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Abb. 24.28  Klassischer lymphozytenreicher Subtyp mit großen knotigen, teils konfluierenden B-Zell-Arealen (CD20-Immunfärbung)

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Lymphozytenarmes klassisches Hodgkin-Lymphom

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Klinik.  Das lymphozytenarme klassische HL hat in den letzten Jahren stark an Häufigkeit abgenommen. Dies liegt vor allem an einer verbesserten Diagnostik, mit der es gelingt, die differenzialdiagnostisch wichtigen ALK-negativen anaplastischen großzelligen T-Zell Lymphome (ALK-ALCL; s. u.) oder EBV-assoziierten diffusen großzelligen  B-Zell-Lymphome (EBV+ DLBCL) auszuschließen. Auch der lymphozytenarme Subtyp kommt bei HIV-Patienten relativ häufig vor.

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Abb. 24.30  CD30 hilft bei der Erkennung der oft relativ kleinen HRS-Zellen im klassischen lymphozytenreichen Subtyp

Abb. 24.29  Klassischer lymphozytenreicher Subtyp mit einem Begleitinfiltrat aus überwiegend kleinen B-Lymphozyten und nur einzelnen, vorwiegend kleinen HRS-Zellen

abzugrenzen (Abb. 24.31). Im Gegensatz zum nodulären Lymphozyten-prädominanten HL finden sich im Begleitinfiltrat häufig auch eosinophile Granulozyten. Obwohl der Immunphänotyp des lymphozytenreichen Subtyps weitgehend dem der anderen klassischen HL-Subtypen entspricht, nimmt er eine gewisse Sonderstellung ein, da bei diesem Subtyp die HRS-Zellen am häufigsten von allen klassischen HL-Subtypen eine partielle CD20-Koexpression zeigen [5].

Morphologie. Zwei histologische Formen sind möglich: Ein retikulärer Typ oder eine diffuse Fibrose, bei der die HRS-Zellen zwischen kollagenen Fasern liegen (Abb.  24.32) und von nur wenigen Lymphozyten und Histiozyten begleitet werden [82]. Häufig bilden die HRS-Zellen Rasen mit umgebenden Nekrosezonen. Da bei einem Teil der tumorzellreichen klassischen HL auch eine knotige Sklerose besteht, werden diese Fälle meist der tumorzellreichen nodulären Sklerose zugeordnet. Definitiv diskriminierende Kriterien sind in solchen Grenzfällen zwischen einem lymphozytenarmen Subtyp und einer tumorzellreichen nodulären Sklerose jedoch nicht etabliert. Anders ist dies bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung des lymphozytenarmen HL gegenüber dem ALK-ALCL. Obwohl ein Charakteristikum des klassischen HL der verlorene oder zumindest stark herunterregulierte  B-Zell-Phänotyp ist [81], exprimieren die HRS-Zellen in den meisten Fällen schwach PAX5 (Abb.  24.33; [2]), ein Transkriptionsfaktor, der im

Hodgkin-Lymphome

Abb. 24.31  Die HRS-Zellen mit umgebender T-Zell-Rosette imponieren als negative Aussparung innerhalb der B-Zell-Knoten im klassischen lymphozytenreichen Subtyp (CD20-Immunfärbung)

Kapitel 24

Abb. 24.32  Lymphozytenarmer Subtyp mit einer diffusen Fibrose

B-Zell-Rezeptor-Signalweg weit oben steht. ALK-ALCL sind hingegen PAX5-negativ.

Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL) Das noduläre Lymphozyten-prädominante HL (NLPHL) ist das einzige „nichtklassische“ HL und lässt sich durch spezielle Charakteristika klar von den anderen Subtypen abgrenzen. Klinik.  Das NLPHL befällt in 75 % männliche Patienten [5], während bei den klassischen Typen das Geschlechterverhältnis weitgehend ausgeglichen ist. Außerdem haben die NLPHL-Patienten häufiger Rezidive [5] und eine Transformation in ein DLBCL [3, 8, 23]. In fortgeschrittenen Stadien sind meist Leber und Milz befallen. Bei HIV-Patienten kommt das NLPHL nicht vor. Morphologie.  Histologisch kann beim NLPHL zwischen einem Wachstum in großen Knoten und diffusen Arealen unterschieden werden ([22]; Abb.  24.34,  24.35,  24.36 und  24.37). Ähnlich wie beim klassischen lymphozytenreichen Typ dominieren in den knotigen Arealen reaktive B-Zellen. In den diffusen Typen hingegen kommen im Begleitinfiltrat überwiegend T-Lymphozyten und Histiozyten vor. Eine systematische Klassifikation der Infiltrationsmuster des NLPHL erfolgte 2003 von Fan et al. [18]. Die diffusen Varianten zeigen häufiger ein fortgeschrittenes Stadium zum Diagnosezeitpunkt sowie eine erhöhte Rezidivrate [18, 25].

Abb. 24.33  Die HRS-Zellen im lymphozytenarmen Subtyp sind PAX5-positiv, im Gegensatz zum anaplastischen großzelligen Lymphom

Die Tumorzellen des NLPHL sind die sog. „lymphocyte predominant“ (LP-)Zellen, die wie die HRS-Zellen im klassischen HL meist große, hyperlobulierte Kernen zeigen, die gelegentlich an Popcorn erinnern (Abb. 24.38). Die LP-Zellen machen meist weniger als 1 % des Gesamtinfiltrats aus. Sie zeigen überwiegend einen erhaltenen B-Zell-Phänotyp (Abb. 24.39), nicht selten jedoch in einem Teil der Tumorzellen eine abgeschwächte CD20- und CD19-Expression [92]. Als  diagnostischer Marker ist besonders OCT2 hilfreich, um die LP-Zellen immunhistochemisch hervorzuheben (Abb. 24.40). Dies gilt besonders für die Fälle, in denen CD20 nur teilweise oder nicht in den LP-Zellen exprimiert wird. Weitere

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Abb. 24.34  Noduläres Lymphozyten-prädominantes Hodgkin Lymphom (NLPHL) mit typischem knotigen Wachstumsmuster (Muster A nach Fan et al. [18], CD20-Immunfärbung)

Abb. 24.36  Diffuse NLPHL-Variante (Typ E nach Fan et  al. [18]) mit einem T-Zell-/histiozytenreichen Begleitinfiltrat (CD20-Immunfärbung)

Abb. 24.35  Im NLPHL mit typischem knotigen Wachstumsmuster (Muster A) sind die LP-Zellen vorwiegend innerhalb der knotigen B-Zell-Areale gelagert (CD20-Immunfärbung)

Abb. 24.37  LP-Zellen im NLPHL Typ E (CD20-Immunfärbung)

Immunfärbungen, die in den LP-Zellen meist positiv sind, schließen CD79a, PAX5, BOB.1, PU.1, CD75, BCL6, J-Kette und EMA ein. IgD ist bei Erwachsenen nur selten in den LP-Zellen positiv [66]. Die meisten Fälle mit IgD-positiven LP-Zellen treten bei Kindern auf [34]. Die Großzahl IgD-positiver NLPHL-Fälle zeigt eine extranoduläre Lagerung der LP-Zellen in der Marginalzone (Muster C nach Fan et al. [18]). Ein Teil der NLPHL-Fälle zeigt eine Immunglobulin-Leichtkettenrestriktion für Kappa in den LP-Zellen [76]. MUM1 ist in den LP-Zellen meist schwach positiv. Hingegen finden sich häufig MUM1-positive  T-ZellRosetten um die LP-Zellen [24]. Ähnlich wie beim klassischen lymphozytenreichen Subtyp treten auch

beim NLPHL Rosetten aus follikulären T-Helfer-Zellen um die LP-Zellen auf. Diese rosettierenden  T-Zellen können außer MUM1 und PD1 in einem Teil der Fälle auch CXCL13 und ICOS exprimieren. Manche Fälle zeigen auch Ansammlungen klarzellig imponierender follikulärer  T-Helfer-Zellen ([64]; Abb.  24.41), die an die Differenzialdiagnose eines follikulären T-Zell-Lymphoms (s. u.) denken lassen. In einem Teil der NLPHL sieht man im selben Lymphknoten simultan bestehende progressiv transformierte Keimzentren (s. u.), während gleichzeitiges Auftreten einer progressiven Keimzentrumstransformation im selben Lymphknoten bei den anderen Subtypen sehr selten ist. Allerdings findet man progressiv transformierte

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Hodgkin-Lymphome

Kapitel 24

Abb. 24.38  Zwei LP-Zellen mit Popcorn-artigen Kernen (Pfeile)

Abb. 24.40  Die OCT2-Färbung hilft, die LP-Zellen zu erkennen

Abb. 24.39  Kräftig CD20-positive LP-Zellen

Abb. 24.41  Klarzellige T-Zell-Areale (Pfeile) im NLPHL mit typischem knotigen Wachstumsmuster

Keimzentren gelegentlich als reaktive Veränderung im Intervall nach klassischem HL.

tionen des B-Zell-Rezeptors führen unter normalen Bedingungen zur Apoptose der B-Zelle. HRS-Zellen haben jedoch Mechanismen entwickelt, um der Apoptose zu entkommen [43]. So sind HRS-Zellen nicht mehr von einem aktiven B-Zell-Rezeptor-Signalweg abhängig. Gene des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs werden daher häufig nicht exprimiert oder die Expression ist sehr stark reduziert [81]. Es galt nun, die Mechanismen herauszufinden, durch die HRS-Zellen im klassischen HL der Apoptose entrinnen können. NFκB stellte sich als ein wichtiger Signalweg im klassischen HL heraus, der in den HRS-Zellen konstitutiv aktiv ist. Hierzu tragen Deletionen und Mutationen in NFκB-Inhibitoren wie TNFAIP3 (A20) [78], IκBα [13, 40, 99] und CYLD [77] bei. Eine andere Möglichkeit der Aktivierung von NFκB ist die Stimulation durch verschiedene Rezeptoren wie CD30, CD40, RANK und BCMA durch das reaktive

Molekularpathologie des HodgkinLymphoms (klassisches HodgkinLymphom und nodulär Lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom) 1994 konnte erstmalig gezeigt werden, dass HRS-Zellen ein klonales  B-Zell-Rezeptor-Rearrangement zeigen und somit von B-Zellen abstammen [49]. Da die HRSZellen im klassischen HL meist destruierende Mutationen des B-Zell-Rezeptors aufwiesen [42], konnte hieraus geschlossen werden, dass sie sich von präapoptotischen Keimzentrums-B-Zellen ableiten. Destruierende Muta-

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Abb. 24.42  Schematische Darstellung aktiver Signalwege im cHL (mod. nach [79]). Ligandenvermittelte Aktivierung der Rezeptoren TACI, BMCA, CD30, CD40 oder RANK löst eine nukleäre Aktivierung von p52-RelB-Heterodimeren aus (alternativer NFκB-Signalweg). Durch CD30, CD40, RANK oder das latente Membranprotein 1 (LMP1) wird eine Verlagerung von p65/REL-Heterodimeren in den Kern ausgelöst (kanonischer NFκB-Signalweg). CD30, CD40, RANK sowie RTKs induzieren weiterhin den PI3/Akt- und MAPK/

Erk-Signalweg. Zytokinrezeptoren aktivieren den JAK-STAT-Signalweg, der durch SOCS1 gehemmt wird. BCMA „B cell maturation antigen“, IKK „inhibitor kappa B kinase“, MAPK „mitogen-activated protein kinase“, MEK „MAPK/extracellular signal–related kinase (ERK) Kinase“, NEMO „nuclear factor-kappa B essential modulator“, NIK „nuclear factor-kappa B-inducing kinase“, PI3K „phosphatidyl inositol 3-kinase“, RTK Rezeptortyrosinkinase, TACI „transmembrane activator and CAML interactor“, TF „transcription factor“

Begleitinfiltrat [79]. Weiterhin wurden besonders im nodulär sklerosierenden Subtyp genomische Amplifikationen des REL-Lokus [38] sowie anderer genomischer Abschnitte nachgewiesen, die für Mitglieder des NFκBSignalwegs kodieren [27]. Ein weiterer deregulierter Signalweg in HRS-Zellen ist der JAK-STAT-Signalweg. Zur Deregulation dieses Signalwegs tragen zum einen genomische Amplifikationen des JAK2-Lokus [28, 37], zum anderen destruierende Mutationen des SOCS1-Gens bei [96]. SOCS1 ist ein Inhibitor des JAK-STAT-Signalwegs. Wenn SOCS1 ausgeschaltet ist, sind STAT3, STAT5 und STAT6 in den HRS-Zellen phosphoryliert und damit aktiv. Ein weiterer Überlebensfaktor für die HRS-Zellen stellt die Überexpression der Transkriptionsfaktoren c-JUN und JUNB dar [58]. Diese bilden zusammen den AP-1-Komplex. Weitere aktive Signalwege sind der PI3K/AKT[15] und MAPK/ERK-Weg [61, 102]. Zusätzlich trägt die Expression von mehreren Rezeptor-Tyrosinkinasen wie PDGFRA, DDR2, EPHP1, TRKA, TRKB und RON zum Überleben der HRS-Zellen bei ([72]; Abb.  24.42). CSF1R ist eine weitere Rezeptor-Tyrosinkinase, die in HRS-Zellen exprimiert und mit dem Überleben korreliert ist [51, 85]. FOXO1 ist ein Transkriptionsfaktor

und Tumorsuppressorgen, das im klassischen HL ausgeschaltet ist [101]. Außerdem ist in den HRS-Zellen die mutmaßliche Ubiquitin-E3-Ligase PDLIM2 ausgeschaltet [100]. CD58 ist in den HL-Zelllinien häufig mutiert und herunterreguliert. Allerdings ließen sich bisher in primären HRS-Zellen keine CD58-Mutationen nachweisen [80]. Ein weiterer onkogener Faktor in HRS-Zellen ist der Transkriptionsfaktor IRF5, der eine Aktivierung des AP-1-Komplexes sowie von NFκB bedingt [45]. Überraschenderweise exprimieren HRS-Zellen, obwohl sie sich von B-Zellen herleiten, eine Reihe von T-ZellTranskriptionsfaktoren wie GATA3 oder NOTCH1, die ebenfalls zu einer NFκB-Aktivität beitragen [39, 83]. Im Gegensatz zu vielen Non-Hodgkin-Lymphomen konnte im klassischen HL kein rekurrenter Translokationspartner zu den Immunglobulin-Genloki identifiziert werden [57]. Dies kann man sich damit erklären, dass die Immunglobulin-Gene im klassischen HL für gewöhnlich nicht transkribiert werden und ein mögliches Fusionsgen somit keine funktionelle Bedeutung hätte. Auch im NLPHL konnte nachgewiesen werden, dass die LP-Zellen klonale B-Zell-Rezeptor-Rearrangements aufweisen [9, 49]. Im Gegensatz zu den HRS-Zellen des

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Hodgkin-Lymphome

klassischen HL zeigen die LP-Zellen eine persistierende somatische Hypermutation. Die B-Zell-Rezeptoren der LP-Zellen sind meist funktionell [9], wie es auch bei anderen B-Zell-Lymphomen beobachtet wird, die sich von Keimzentrums-B-Zellen herleiten. Da im NLPHL die Immunglobuline meist transkribiert werden, ist es für das Wachstum der LP-Zellen von Vorteil, wenn Translokationen von Onkogenen in die Immunglobulinloki entstehen. In den LP-Zellen konnte als Translokationspartner der Immunglobulinlokus BCL6 identifiziert werden [71, 98]. Die LP-Zellen zeigen jedoch auch ohne BCL6-Translokation eine kräftige konstitutive BCL6-Expression. Ähnlich wie in den HRSZellen des klassischen HL findet sich in den LP-Zellen eine NFκB-Aktivierung [11] sowie eine Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs. Dies ist in etwa der Hälfte aller Fälle durch Mutationen des negativen Regulators SOCS1 bedingt [60]. Weiterhin zeigen die LP-Zellen in einem Teil der Fälle auch genomische Zugewinne des REL-Lokus auf Chromosom 2p16 [31], ein Phänomen, das auch bei anderen Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen nachgewiesen werden konnte. Weitere häufig in LP-Zellen mutierte Gene stellen JUNB, DUSP2 und SGK1 dar [29]. Durch Behandlung mit einem spezifischen SGK1-Inhibitor konnte in der NLPHL-Zelllinie DEV eine hohe Rate apoptotischer Zellen erzeugt werden.

Kombinationslymphome Maligne Lymphome werden am histologischen Schnitt aufgrund ihrer morphologischen und immunhistochemischen Eigenschaften nach definierten Kriterien in Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sowie weiter in verschiedene Typen und Subtypen eingeteilt (WHO 2008). In seltenen Fällen hat ein Patient nicht nur ein Lymphom, sondern zwei unterschiedliche Lymphomtypen entwickelt. In diesen Fällen spricht man bei gleichzeitigem Auftreten der Lymphome in einem oder verschiedenen Organen sowie auch bei konsekutivem Auftreten unterschiedlicher Lymphome im selben Patienten von Kombinationslymphomen. Die Häufigkeit wird mit 1–4 % aller Lymphome angegeben [93]. Möglicherweise liegt der Prozentsatz an Kombinationslymphomen deutlich höher. Der Grund hierfür kann in der heutzutage vermehrten Untersuchung durch Stanzbiopsien liegen. In diesen vergleichsweise kleinen Biopsien sind Kombinationslymphome schwer oder gar nicht zu diagnostizieren. Wird ein vollständiger Lymphknoten entnommen, ist es aufgrund der höheren Gewebsmenge wesentlich wahrscheinlicher, dass auch Kombinationslymphome erkannt werden. Ein weiterer Grund, weshalb der Prozentsatz von Kombinationslymphomen wahrscheinlich zu niedrig eingeschätzt wird, ist die

Kapitel 24

Abb. 24.43  Kombinationslymphom aus einem klonal verwandten niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphom (follikuläres Lymphom, links) und einem klassischen Hodgkin Lymphom (kleiner Knoten rechts und Insert)

Tatsache, dass bei Befall mehrerer Lymphknotenstationen in der Regel nur ein Lymphknoten zur Diagnostik entnommen wird. Histologische Untersuchungen von mehreren Lymphknotenstationen im selben Patienten liegen nur in vergleichsweise wenigen Fällen vor. Auch wegen dieser Tatsache ist es gut möglich, dass Kombinationslymphome häufiger auftreten, als bislang bekannt ist. Das gelegentliche Therapieversagen ist möglicherweise ebenfalls auf nicht erkannte Kombinationslymphome zurückzuführen. Kombinationslymphome können aus einem HL und einem NHL (Abb. 24.43) oder zwei unterschiedlichen NHL bestehen. Die letztere Kombination ist abzugrenzen von Transformationen eines niedrig- in ein hochmalignes NHL (s. Übersicht). In letzterem Fall, wie auch bei sog. Grauzonenlymphomen (NHL mit Merkmalen eines HL, z. B. DLBCL mit HRS-Zellen), ist kein Kombinationslymphom zu diagnostizieren. Möglichkeiten des Vorkommens verschiedener Lymphomtypen in ein und demselben Patienten – Kombinationslymphome: zwei Lymphomtypen gleichzeitig oder sukzessive in einem Patienten – Grauzonenlymphome: z. B. Grauzonenlymphom zwischen primär mediastinalem B-ZellLymphom und Hodgkin-Lymphom: Merkmale beider Lymphomtypen in ein und derselben Tumorzelle – Transformation eines Lymphoms: Niedrig-malignes NHL (z. B. CLL) akzeleriert in ein hochmalignes (aggressives) NHL (z. B. DLBCL in der Richter-Transformation)

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  Abb. 24.44  Schema der Entwicklung von Kombinationslymphomen. Hierbei kann unterschieden werden in 1.  unabhängig voneinander entstandene Kombinationslymphome und 2.  in klonal verwandte, aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle entstandene Kombinationslymphome

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Im Folgenden wird ausschließlich auf Kombinationen zwischen einem HL und einen NHL eingegangen. In diesen Fällen besitzen die beiden Lymphome sowohl das typische morphologische als auch immunhistochemische Bild der jeweiligen Entität. So zeigt das HL die klassischen HRS-Zellen, in der Regel mit dem typischen Markerprofil CD30-positiv, CD15-positiv, CD20-negativ und umgebend ein reaktives, T-Zell-dominiertes Infiltrat. Die NHL-Komponente entspricht häufig einer B-CLL, einem follikulären Lymphom oder einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Im Fall einer B-CLL sind die kleinen neoplastischen Tumorzellen positiv für CD20, CD19, CD5, LEF1 und CD23 bei Negativität für CD10. Das follikuläre Lymphom besteht aus zentrozytenartigen Zellen und einem unterschiedlichen Gehalt an Zentroblasten und exprimiert neben CD20 und CD19 in der Regel CD10 und BCL2. In Kombinationslymphomen, bei denen der NHL-Anteil eine typische Translokation aufweist (IGH-BCL2, IGH-CCND1), ist diese Translokation meist auch in den HRS-Zellen des HLAnteils nachweisbar [47]. In Kombinationslymphomen mit einem Anteil eines DLBCL findet man Rasen von Blasten, die häufig Zentroblasten oder auch Immunoblasten ähneln und B-Zell-Marker wie CD20 und CD19, CD79a und PAX5 exprimieren. Gelegentlich findet man auch eine Immunglobulin-Kappa- oder -LambdaLeichtkettenrestriktion in der immunhistochemischen Färbung. Die Klonalität der NHL-Komponente lässt sich meist nach Extraktion der DNA eines ganzen Gewebeschnittes (Paraffinschnitt oder Gefrierschnitt) mit Hilfe einer Fragmentlängenanalyse nachweisen. Ein Klonalitätsnachweis für Immunglobulin-Genumlagerungen ist an der DNA eines ganzen Gewebeschnittes

eines HL-Infiltrats meist aufgrund des geringen Gehalts an HRS-Zellen nicht möglich. Will man einen klonalen Zusammenhang z. B. in Form einer gemeinsamen Vorläuferzelle von HL und NHL aufzeigen, muss man bei der HL-Komponente des Kombinationslymphoms eine Mikrodissektion der Tumorzellen mit nachfolgender Genamplifikation durchführen. Mit Hilfe derartiger Analysen kann man zwischen verschiedenen Entstehungsformen von Kombinationslymphomen unterscheiden. Man unterteilt in voneinander unabhängig entstandene Kombinationslymphome und solche, die eine gemeinsame Vorläuferzelle besitzen (Abb.  24.44). Durch molekulare Untersuchungen kann man zeigen, dass sich HL und NHLs in einem Patienten aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle entwickeln und somit keine Transformationen von einem Lymphom in ein anderes darstellen. In den klonal verwandten Kombinationslymphomen sind in den meisten Fällen beide Lymphomanteile EBV-negativ. In der relativ häufigen Konstellation einer CLL und einem HL sind die HRSZellen oft EBV-infiziert und nicht mit der CLL klonal verwandt [44, 56]. Hier handelt es sich um einen EBVgetriggerten, unabhängigen HRS-Klon, der auf dem Boden der durch die CLL ausgelösten Immunsuppression einen Proliferationsvorteil erhält. Obwohl in den klonal verwandten Kombinationslymphomen beide Lymphomkomponenten in der Regel gemeinsame pathogenetische Mechanismen aufweisen, gibt es Unterschiede in den transformierenden Ereignissen, die zu einer unterschiedlichen Morphologie und Ausreifung der Lymphomzellen führen. Transformierende Ereignisse in Kombinationslymphomen sind bis auf wenige Mechanismen bislang nicht bekannt. Molekulare Analysen

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Kapitel 24

beider Lymphomkomponenten, z. B. mit der Methode der Ganzgenomsequenzierung werden hier in Zukunft weiterhelfen.

Differenzialdiagnose In den meisten Fällen lässt sich ein HL klar definieren und sowohl von reaktiven, entzündlichen und infektiösen Prozessen als auch von anderen Lymphomtypen abgrenzen. Manchmal können histologische Ähnlichkeiten die Unterscheidung des HL von anderen NHL erschweren. Beispielhaft soll daher auf die folgenden differenzialdiagnostisch relevanten Lymphome eingegangen werden.

T-Zell-/histiozytenreiches B-Zell-Lymphom (THRLBCL) Da das Begleitinfiltrat des THRLBCL, wie der Name sagt, reich an Histiozyten ist und die Tumorzellen wie beim HL 90 % der kolorektalen Adenokarzinome exprimiert. Allerdings findet sich auch eine substantielle Zahl an Ösophagus‑, Magen- und Ovarialkarzinomen, die CDX2-positiv sind (20–30 %). Gelegentlich wurde eine CDX2-Expression in Barrett-Karzinomen, Gallenblasenkarzinomen, Pankreaskarzinomen, Karzinomen der Papilla vateri u. a. m. nachgewiesen. Dem steht ein Verlust der Expression von CDX2 in kolorektalen Karzinomen gegenüber, der mit 14–37 % angegeben wird und häufig bei fortgeschrittenen, schlechter differenzierten und Mikrosatelliten-instabilen Karzinomen beobachtet wird [29]. CDX2 wird auch in gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GepNET) exprimiert [29]. CDX2 weist somit eine gewisse gastrointestinale Liniendifferenzierung nach, ist jedoch in seiner Spezifität und Sensitivität limitiert und sollte niemals als alleiniger Marker eingesetzt werden. GATA3: GATA-Faktoren sind eine konservierte Familie von Transkriptionsfaktoren, die in vielen verschiedenen Geweben und Zellen an der Entwicklung, Differenzierung und Genexpression beteiligt sind. Bei den Wirbeltieren sind sechs GATA-Faktoren (GATA 1–6)

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29 2 3

C. Röcken

Tab. 29.3  Charakteristische Immunprofile von Transkriptionsfaktoren in verschiedenen Karzinomen. (Mod. nach [11]) Lokalisation

CDX2 [%]

GATA3 [%]

Kopf-Hals (plattenepithelial)

4

Speicheldrüse

5

Speicheldrüse (adenoid-zystisch)

6

 

PAX8 [%]